FI110686B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksisubstituoitujen 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksisubstituoitujen 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110686B
FI110686B FI990418A FI990418A FI110686B FI 110686 B FI110686 B FI 110686B FI 990418 A FI990418 A FI 990418A FI 990418 A FI990418 A FI 990418A FI 110686 B FI110686 B FI 110686B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
med
compound
som
color
Prior art date
Application number
FI990418A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI990418L (fi
FI990418A0 (fi
Inventor
Iii John Adams Lowe
Terry Jay Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI990418L publication Critical patent/FI990418L/fi
Publication of FI990418A0 publication Critical patent/FI990418A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110686B publication Critical patent/FI110686B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 110686
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksi-substituoitujen 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksessa määritelty menetelmä uusien fluorialkoksisubstituoitujen 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinij ohdannaisten valmistamiseksi. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehdus- ja kes-10 kushermostojärjestelmän sairauksien, kuten myös lukuisten muiden sairauksien ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat aineen P reseptori-antagonisteja.
Aine P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka 15 kuuluu peptidien tatsykiniiniperheeseen, joista jälkim mäinen nimi johtuu niiden nopeasta kiihottavasta vaikutuksesta sileään lihaskudokseen. Spesifisemmin, aine P on nisäkkäässä muodostuva farmakologisesti vaikuttava neuro-peptidi (joka on alunperin eristetty suolesta) ja sillä on 20 luonteenomainen aminohapposekvenssi, jota on kuvannut D. F.
# . Veber et ai. US-patentissa nro 4 680 283. Aineen P ja mui- . den takykiniinien laaja osanotto monien sairauksien patofy- ·;;; siologiassa on selvästi osoitettu alalla. Esimerkiksi, ai- '···' neen P on osoitettu liittyvän kivun tai migreenin etenemi- .· · 25 seen (katso B. E. B. Sandberg et al·., Journal of Medicinal ·' Chemistry, 25, 1009 (1982)), kuten myös keskushermosto jär jestelmän häiriöihin, kuten ahdistukseen ja skitsofreniaan, hengityselin- ja tulehdussairauksiin, kuten astmaan ja nivelreumaan, vastaavasti, reumaattisiin sairauksiin, kuten .·. ; 30 sidekudoksen tulehdukseen ja maha-suolistohäiriöihin ja ma- ·.· ha-suolistoalueen sairauksiin, kuten paksusuolen haavaumaan h. ja Crohn:in tautiin jne. (katso D. Regoli julkaisussa "Trends in Cluster Headache", julkaisija F. Sicuteri et e·1: ai., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, sivut 85 - : X 35 95 (1987)) .
2 110686
Viime aikoina on tehty joitakin yrityksiä aineen P ja muiden takykiniinipeptidien antagonisoimiseksi edellä lueteltujen monien sairauksien ja häiriöiden tehokkaamman hoidon aikaansaamiseksi. Tähän mennessä kuvatut muutamat 5 tällaiset antagonistit ovat yleensä luonteeltaan peptidin kaltaisia ja ovat täten liian labiileja metaboliselta näkökannalta katsottuna toimiakseen käytännöllisinä terapeuttisina aineina sairauden hoidossa. Muilla tämän keksinnön ei-peptidisillä antagonisteillä ei ole tätä puutetta, koska ne 10 ovat huomattavasti stabiilempia metaboliselta näkökannalta katsottuna kuin edellä viitatut aineet.
Kinuklidiinijohdannaisiin ja vastaaviin yhdisteisiin, joilla on aktiivisuutta aineen P reseptorianta-gonisteina, on viitattu julkaisuissa PCT-patenttihakemus 15 PCT/US 89/05 338, rekisteröity 20. marraskuuta 1989. Saman laisiin yhdisteisiin on viitattu PCT-patenttihakemuksissa PCT/US 91/02 853 ja PCT/US 91/03 369, rekisteröity 25. huhtikuuta 1991 ja 15 toukokuuta 1991, vastaavasti.
Piperidiinijohdannaisiin ja vastaaviin heterosyk-. 20 listä typpeä sisältäviin yhdisteisiin, jotka ovat hyödylli- t siä aineen P antagonisteina, on viitattu julkaisussa , EP 0436 334 B (US-patenttihakemus sarjanumero 619 361, re- ·;;; kisteröity 28. marraskuuta 1990).
Keksinnön yhteenveto ’ 25 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti- *.·· sesti käyttökelpoisten fluori-alkoksisubstituoitujen 3-
bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinij ohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I
...: 30 χ3 “·* \ vi N R*
: !· 35 I
:::.· r18 3 11063(.- jossa X1 on vety, Ci-io-alkoksi, joka on mahdollisesti sub-stituoitu 1-3 fluoriatomilla, tai Ci-io-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 fluoriatomilla; 5 X2 ja X3 ovat itsenäisesti halogeeni, vety, nitro,
Ci-io-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 fluoriatomilla, Ci-io-alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 fluoriatomilla, hydroksi, amino, Ci-6-alkyyli-
amino, di-Ci-6-alkyyliamino tai O
10 -NHC-Ci-6-alkyyli; R6 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on itsenäisesti halogeeni tai Ci-io-alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 fluoriatomilla, ja 15 R18 on vety tai - (CH2)mR10 (R11) , jossa m on kokonais luku 0 - 8 ja mikä tahansa (CH2)m:n hiiliatomeista voidaan substituoida Rn:lla ja R10 ja R11 merkitsevät itsenäisesti Ci-6-alkoksia, edellyttäen, että silloin kun yksikään ryhmistä X1, '*'· 20 X2 ja X3 ei ole Ci-10-alkoksi, joka on substituoitu 1-3 fluoriatomilla, silloin ryhmä R6 on fenyyliryhmä, joka on ,.)·* substituoitu Ci-10-alkoksilla, joka on substituoitu 1-3 : ' fluoriatomilla; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen .*.* 25 valmistamiseksi.
» · Tämän keksinnön kohteena on myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-ja emässuolojen valmistus. Happoja, joita käytetään farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmista-*; ‘ 30 miseksi tämän keksinnön edellä mainituista emäsyhdisteistä, '·. ovat ne, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoaddi- ··· tiosuoloja, ts. suoloja, jotka sisältävät farmakologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fos-h: 35 faatti-, happofosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, sitraat- 4 110636 ti-, happositraatti-, tartraatti-, bitartraatti-, sukki-naatti-, maleaatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, sakkaraat-ti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti-, p-tolueenisulfonaatti- ja pamoaatti-5 [ts. 1,11-metyleenibis-(2-hydroksi-3-naftoaatti)] suoloja.
Tässä käytettynä termi "halogeeni", jollei toisin mainita, on kloori, fluori, bromi ja jodi.
Termi "alkyyli", tässä käytettynä, jollei toisin mainita, on tyydyttynyt yksiarvoinen hiilivetyryhmä, joka 10 on haarautunut, haarautumaton tai syklinen tai näiden yhdistelmä .
Termi "yksi tai useampi substituentti", tässä käytettynä, on yksi substituentti - mahdollisten substi-tuenttien maksimilukumäärä, joka perustuu vapaiden sidos-15 kohtien lukumäärään.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: (25.35) -3- (5-tert-butyyli-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-trifluorimetoksifenyyli)piperidiini; (2 S,3S)-3-(2-isopropoksi-5-trifluorimetoksi-bents-20 yyli) amino-2-fenyylipiperidiini; • I i (25.35) -3-(2-etoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli)- • · · · · amino-2-fenyylipiperidiini; • · *: (2S,3S)-3-(2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli)- ' amino-2-fenyylipiperidiini; • * · V · 25 (2S,3S)-3-(5-tert-butyyli-2-trifluorimetoksi-bents- '· yyli)amino-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -3-[5-kloori-2-(2,2,2-trifluorietoksi)bents-yyli]amino-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -3-(5-tert-butyyli-2-trifluorimetoksibents-30 yyli)amino-2-fenyylipiperidiini; (2S, 3S) -3- (2-isopropoksi-5-trifluorimetoksibentsyy-". . li) amino-2-fenyylipiperidiini; (25.35) -3-(2-difluorimetoksi-5-trifluorimetoksi- *:·· bentsyyli) amino-2-fenyylipiperidiini; . V 35 (2S,3S)-2-fenyyli-3-[2-(2,2,2-trifluorietoksibents- yyli)aminopiperidiini; ja 5 110636 (2 S,3S)-2-fenyyli-3-(2-trifluorimetoksibents-yyli)aminopiperidiini.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 3-(2-syklopropyylioksi-5-trifluorimetoksibents-5 yyli)amino-2-fenyylipiperidiini; 3-(2-syklopropyylimetoksi-5-trifluorimetoksi-bentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini; 3-(5-syklopropyylimetoksi-2-difluorimetoksibents-yyli)amino-2-fenyylipiperidiini ; 10 3-(2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-trifluorimetoksi- fenyyli)piperidiini; 3-(2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli)amino-2-(3-trifluorimetoksifenyyli)piperidiini; 2- fenyyli-3-(5-n-propyyli-2-trifluorimetoksibents-15 yyli)aminopiperidiini ; 3- (5-isopropyyli-2-trifluorimetoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini; 3-(5-etyyli-2-trifluorimetoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini; . 20 3-(5-sek-butyyli-2-trifluorimetoksibentsyyli)amino- ’ ’ 2-fenyylipiperidiini; . 3-(5-difluorimetoksi-2-metoksibentsyyli)amino-2- i « · ·;;; fenyylipiperidiini; ja 2-fenyyli-3- (3-trif luorimetoksibentsyyli) amino- • ♦ · V · 25 piperidiini.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa, jolla hoidetaan tai ennaltaehkäistään sairauksia, valittuna ryhmästä tulehdussairaudet (esim. niveltulehdus, psoriasis, astma ja .·, - 30 suolitulehdussairaudet), ahdistus, masennus tai raskasmie- r » lisyyshäiriöt, paksusuolentulehdus, psykoosit, kipu, maha- ’! , laukun ja ruokatorven refluksisairaudet, allergiat, kuten ihottuma ja nuha, ilmateiden krooninen tukkeutumissairaus, yliherkkyyssairaudet, kuten myrkkymuraatti, verisuonia su- ; V 35 pistävät sairaudet, kuten angina, migreeni ja Reynaudin tauti, sidekudos- ja kollageenisairaudet, kuten ihonkovet- »Ml 6 110686 tumatauti ja eosinofiilinen maksatauti, sympaattisen hermoston refleksihäiriö, kuten hartia/käsi-oireyhtymä, riip-puvuushäiriöt, kuten alkoholismi, stressiin liittyvät somaattiset häiriöt, ääreishermosairaus, hermosärky, hermos-5 tosairaudet, kuten Alzheimerin tauti, Aids:iin liittyvä dementia, sokeritautiin liittyvä hermotulehdus ja multippeliskleroosi, häiriöt, jotka liittyvät vastustuskyvyn kasvuun tai alenemiseen, kuten systemaattinen punahukka ja reumaattiset sairaudet, kuten sidekudostulehdus nisäkkäässä, mu-10 kaan lukien ihminen, joka koostumus sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määränä, joka on tehokas tällaisen sairauden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
15 Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös farmaseuttisessa koostumuksessa aineen P vaikutusten antagonisoimiseksi nisäkkäässä, mukaan lukien ihminen, joka koostumus sisältää ainetta P antagonisoivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttises- ,·. 20 ti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää >it* kantoainetta.
. Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat ”” käyttökelpoisia myös farmaseuttisessa koostumuksessa sai- ’· rauden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi nisäkkäässä,
I I
V 25 mukaan lukien ihminen, joka sairaus johtuu ylimäärästä ai- • t V netta P, joka koostumus sisältää ainetta P antagonisoivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
. \ 30 Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat t t ,·>· käyttökelpoisia myös farmaseuttisessa koostumuksessa sai- i ’ . rauden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi, joka sairaus on valittu ryhmästä tulehdussairaudet (esim. niveltulehdus, psoriasis, astma ja suolitulehdussairaudet), ahdistus, ma- > t : ,· 35 sennus tai raskasmielisyyshäiriöt, paksusuolentulehdus, 't‘( psykoosit, kipu, mahalaukun ja ruokatorven refluksisairau- 7 110686 det, allergiat, kuten ihottuma ja nuha, ilmateiden krooninen tukkeutumissairaus, yliherkkyyssairaudet, kuten myrkky-muraatti, verisuonia supistavat sairaudet, kuten angina, migreeni ja Reynaudin tauti, sidekudos- ja kollageenisai-5 raudet, kuten ihonkovettumatauti ja eosinofiilinen maksa-tauti, sympaattisen hermoston refleksihäiriö, kuten har-tia/käsi-oireyhtymä, riippuvuushäiriöt, kuten alkoholismi, stressiin liittyvät somaattiset häiriöt, ääreishermosaira-us, hermosärky, hermostosairaudet, kuten Alzheimerin tauti, 10 Aids:iin liittyvä dementia, sokeritautiin liittyvä hermotu-lehdus ja multippeliskleroosi, häiriöt, jotka liittyvät vastustuskyvyn kasvuun tai alenemiseen, kuten systemaattinen punahukka ja reumaattiset sairaudet, kuten sidekudostu-lehdus nisäkkäässä, mukaan lukien ihminen, joka koostumus 15 sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määränä, joka on tehokas aineen P vaikutuksen antagonisoinnissa sen reseptorikohdassa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat 20 käyttökelpoisia myös farmaseuttisessa koostumuksessa sai- rauden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi nisäkkäässä, mukaan lukien ihminen, joka hoito tai ennaltaehkäisy toteu-tetaan tai tehdään helpommaksi vähentämällä aineen P väli-tettämää neurotransmissiota, joka koostumus sisältää kaavan *·’ ’ 25 I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttiset! hyväksyttävää ‘ suolaa määränä, joka on tehokas aineen P vaikutuksen anta- gonisoimiseksi sen reseptorikohdassa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat | 30 käyttökelpoisia myös farmaseuttisessa koostumuksessa sai- .**· rauden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi nisäkkäässä, • * mukaan lukien ihminen, joka hoito tai ennaltaehkäisy toteu tetaan tai tehdään helpommaksi vähentämällä aineen P välit-tämää neurotransmissiota, ja joka koostumus sisältää kaavan : .· 35 I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä- ..... vää suolaa määränä, joka on tehokas tällaisen sairauden 8 11068ο hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä on kiraliakeskukset ja ne esiintyvät täten eri enantiomeerisissä muodoissa. Tä-5 män keksinnön kohteena on kaikkien kaavan I mukaisten optisten isomeerien ja stereoisomeerien ja niiden seosten valmistus.
Edeltävä kaava I käsittää yhdisteet, jotka ovat identtisiä kuvattujen kanssa, lukuun ottamatta sitä, että 10 yksi tai useampi vety- tai hiiliatomi on korvattu sen radioaktiivisilla isotoopeilla. Tällaiset radioaktiivisella aineella merkityt yhdisteet ovat hyödyllisiä tutkimus- ja diagnostisina apuvälineinä farmakokineettisissä metabolis-mitutkimuksissa ja sitoutumiskokeissa. Spesifiset sovellu-15 tukset tutkimuksessa käsittävät radioligandisitoutumis-kokeet, autoradiografiatutkimukset ja in vivo sitoutumis-tutkimukset, kun taas spesifiset sovellutukset taudinmäärityksessä käsittävät aineen P reseptoritutkimukset ihmisaivoissa in vivo sitoutuneena merkityksellisiin kudoksiin tu-20 lehduksen ollessa kyseessä, esim. tyypiltään immuuneihin .... soluihin tai soluihin, jotka liittyvät suoraan suolen tu- lehdussairauksiin ja vastaaviin. Kaavan I mukaisten yhdisti! teiden radioaktiivisella aineella merkittyjä muotoja ovat niiden tritium- ja C14-isotoopit.) ’ 25 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus ’·' ' Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden far maseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) yhdiste, jolla on kaava XIV
K.,: 30 * y 3 jl —j—x2 (χιν> : X 35
H
9 110686 jossa X1, X2, X3 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on vety, tai b) amiiniyhdiste, jolla on kaava XI 5 ^ (XI)
Xr6 ! 10 p18
jossa R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan pelkistimen läsnäollessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XII
15 X’ <xn> 20 • « ·
jossa X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai ... c) amiiniyhdiste, jolla on kaava XI, jossa R ja R
*'.!! merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis- teen kanssa, jolla on kaava XII, jossa X1, X2 ja X3 merkit-‘ 25 sevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jolla on
kaava A
X3 0·' 30 M fPd-x2
| R
; ;· 35 R18 X’ 10 1 10686 jossa X1, X2, X3, R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu kaavan A mukainen yhdiste pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava I, tai d) yhdiste, jolla on kaava A, jossa X1, X2, X3, R6 ja 5 R merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava I, tai
e) yhdisteestä, jolla on kaava X
r^i 10 s'—°CH3
7-^SiS
R18 15
jossa R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä ja toinen katkoviivoista on mahdollinen sidos, poistetaan hydrolyyt-tisesti metoksibentsyyliryhmä, jolloin saadaan amiini-yhdiste, jolla on kaava XI
20 - 1 * · I « » V : 25 V ί (XI) R18 ' 30 jossa R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatu , ··· kaavan XI mukainen amiiniyhdiste saatetaan pelkistimen läs-
Ί . näollessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XII
; V 35 110686 > v%' 11 jossa X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja 10 haluttaessa yhdiste, jolla on kaava I, jossa X1, X2, X3 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I ja R18 on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 R11 R10-(CH2)n,-L1 jossa m, R10 ja R11 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I ja L1 on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, mesylaatti .V. 20 tai tosylaatti, ’ \ minkä jälkeen haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
*;;; Kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan altistaa metok- sibentsyyliryhmän hydrolyyttiselle poistamiselle käyttäen V * 25 vahvaa epäorgaanista happoa, kuten vetykloridi-, vetybromi- V : di- tai vetyjodidihappoa lämpötilassa väliltä n. huoneen lämpötila - n. hapon palautusjäähdytyslämpötila. Edullisesti reaktio toteutetaan vetybromidihapossa palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Tämä reaktio, joka antaa vastaavat kaavan .·. : 30 XI mukaiset yhdisteet, toteutetaan tavallisesti n. kahden λ.’ tunnin aikana.
Kaavan X mukaisista yhdisteistä voidaan poistaa me-toksibentsyyliryhmä käsittelemällä niitä vedyllä metallia sisältävän katalyytin, kuten platinan tai palladiumin läsnä . V 35 ollessa. Yleensä tämä reaktio toteutetaan reaktioinertissä liuottimessa, kuten etikkahapossa tai alemmassa alkoholissa 12 1 1068ο lämpötilassa n. 0 °C - n. 50 °C. (Näitä yhdisteitä voidaan vaihtoehtoisesti käsitellä myös liukenevalla metallilla, kuten litiumilla tai natriumilla ammoniakissa lämpötilassa väliltä n. -30 °C - n. -78 °C, tai formiaattisuolalla pal-5 ladiumin läsnä ollessa tai sykloheksaanilla palladiumin läsnä ollessa). Edullisesti tällaisia yhdisteitä käsitellään vedyllä palladium/hiilen läsnä ollessa seoksessa, jossa on metanoli/etanolia vedessä tai metanoli/etanolia sisältävää vetykloridihappoa lämpötilassa n. 25 °C.
10 Saadut kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi reaktiolla tarkoituksenmukaisen kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti pelkistimen, kuten nat-riumsyaaniboorihydridin, natriumtriasetoksiboorihydridin, 15 natriumboorihydridin, vedyn ja metallikatalyytin, sinkin ja vetykloridihapon, boraanidimetyylisulfidin tai muurahaishapon läsnä ollessa, lämpötilassa väliltä n. -60 °C - n. 50 °C. Sopivia reaktioinerttejä liuottimia tälle reaktiolle ovat alemmat alkoholit (esim. metanoli, etanoli ja isopro-.·.· 20 panoli) , etikkahappo ja tetrahydrofuraani (THF) . Edullises- ti liuotin on etikkahappo, lämpötila on n. 25 °C ja pelkis-, tin on natriumtriasetoksiboorihydridi.
Vaihtoehtoisesti kaavan XI mukaisen yhdisteen reak-tio kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa voidaan toteuttaa • I · ·.· * 25 kuivausaineen läsnä ollessa tai käyttäen laitteistoa, joka ·,'· : on suunniteltu muodostuneen veden atseotrooppiselle poista miselle, antamaan imiini, jolla on kaava A, joka sitten saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa, kuten edellä on kuvattu, edullisesti natriumtriasetoksiboorihydridin kanssa ,·, · 30 n. huoneenlämpötilassa. Imiinin valmistus toteutetaan ta- i t ... vallisesti reaktioinertissä liuottimessa, kuten bentseenis- T. sä, ksyleenissä tai tolueenissa, edullisesti tolueenissa n.
25 °C:ssa - n. 110 °C:ssa, edullisesti n. liuottimen palau-. ‘ tusjäähdytyslämpötilassa. Sopivia kuivausaineita/liuotin- 35 järjestelmiä ovat titaanitetrakloridi/dikloorimetaani, ti- i3 1 10686 taani-isopropoksidi/dikloorimetaani ja molekyyliseulat/THF. Titaanitetrakloridi/dikloorimetaani on edullinen.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi reaktiolla tar-5 koituksenmukaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava X3
V
jossa L on poistuva ryhmä (esim. kloori, bromi, jodi, tosy-laatti tai mesylaatti). Tämä reaktio toteutetaan tavalli-15 sesti reaktioinertissä liuottimessa, kuten dikloorime-taanissa tai THFrssä, edullisesti dikloori-metaanissa lämpötilassa n. 0 °C - n. 60 °C, edullisesti n. 25 °C:ssa.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi saattamalla ne 20 reagoimaan tarkoituksenmukaisen yhdisteen kanssa, jolla on * > · kaava I „
:Y. V
jossa L on kuten edellä on määritetty tai imidatsoli ja sitten pelkistämällä saatu amidi. Tämä reaktio toteutetaan ,·. · 30 tavallisesti inertissä liuottimessa, kuten THFrssä tai di- t i kloorimetaanissa lämpötilassa n. -20 °C - n. 60 °C, edulli-'!. sesti dikloorimetaanissa n. 0 °C:ssa. Saadun amiinin pel kistys toteutetaan käsittelemällä pelkistimellä, kuten bo-*;· raanidimetyylisulfidikompleksilla, litiumalumiinihydridil- : ’·* 35 lä tai di-isobutyylialumiinihydridillä inertissä liuotti messa, kuten etyylieetterissä tai THFrssä. Reaktiolämpötila 14 1 1063ο voi olla alueella n. 0 °C - n. liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötila. Edullisesti pelkistys toteutetaan käyttäen boraanidimetyylisulfidikompleksia THFrssä n. 60 °C:ssa.
Kaavan X mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa ku-5 ten seuraavissa patenttijulkaisuissa on kuvattu: EP 0436 334 B (US-patenttihakemus sarjanumero 619 361, rekisteröity 28. marraskuuta 1990); WO 92/17449 (US-patenttihakemus sarjanumero 675 244, rekisteröity 26. maaliskuuta 1991); US-patentti 5 364 943; ja PCT- 10 patenttihakemus sarjanumero PCT/US 92/00 065, joka julkaistiin Yhdysvalloissa ja rekisteröitiin 4. tammikuuta 1992.
Kaavan XIV mukaisen yhdisteen pelkistys antaa kaavan I mukaisen yhdisteen. Sopivia pelkistimiä ovat boraanidimetyylisulf idi THF:ssä, litiumalumiinihydridi, boraani 15 THF:ssä ja natriumboorihydridititaani(IV)kloridi. Parhaimmat tulokset saadaan käyttäen boraanidimetyylisulfidia THFrssä. Reaktio voidaan toteuttaa lämpötiloissa väliltä n. huoneenlämpötila - n. 150 °C ja toteutetaan edullisesti liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa.
20 Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R18 on —: vety, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jos- sa R18 on ryhmä, jolla on kaava - (CH2)m R10 (R11), saattamalla *.’!! ne reagoimaan tarkoituksenmukaisen kaavan (R11) R10-(CH2) m-L' mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L' on halogeeni, mesylaat-; ' 25 ti tai tosylaatti. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti *·* ‘ emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kalium-t-butoksidin läsnä ollessa polaarisessa liuottimessa, kuten metyleeni-kloridissa tai dikloorietaanissa ja lämpötilassa väliltä n. huoneenlämpötila - n. 150 °C. Edullisesti reaktio toteute-30 taan metyleenikloridin palautusjäähdytyslämpötilassa tri- • · etyyliamiinin läsnä ollessa.
• ; Edellä esitetyssä reaktiossa paine ei ole tärkeä, jollei toisin mainita. Paineet n. 0,5 ilmakehästä n. 5 il-• · makehään ovat yleensä hyväksyttäviä ja ympäristön paine, j 35 ts. n. 1 ilmakehä, on edullinen käytännön syistä.
,, 110686
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä aineen P antagonisteina, ts. niillä on kyky antagonisoida aineen P vaikutusta sen reseptorikohdassa nisäkkäissä ja täten ne 5 pystyvät toimimaan terapeuttisina aineina edellä mainittujen sairauksien ja häiriöiden hoitamisessa niistä kärsivässä nisäkkäässä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat luonteeltaan emäksisiä, pystyvät muodostamaan monia eri suoloja lu-10 kuisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka tällaisten suolojen on oltava farmaseuttisesti hyväksyttäviä annettaessa eläimille, on usein toivottavaa eristää kaavan I mukainen yhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti ei-hyväksyttävänä suolana ja sitten yksinker-15 taisesti muuttaa jälkimmäinen takaisin vapaaksi emäsyhdis-teeksi käsittelemällä emäksisellä reagenssilla ja tämän jälkeen muuttamalla jälkimmäinen vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Tämän keksinnön mukaisesti saatavien emäsyhdisteiden happoadditiosuolat 20 valmistetaan helposti käsittelemällä emäsyhdistettä pääosin ....: ekvivalentilla määrällä valittua epäorgaanista tai or- gaanista happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai so-pivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai !*! etanolissa. Liuottimen huolellisen haihduttamisen jälkeen 25 haluttu kiinteä suola saadaan helposti.
*·* ' Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat myös luonteeltaan happamia, pystyvät muodostamaan emässuoloja erilaisten farmakologisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkalimetalli-30 tai maa-alkalimetallisuolat ja erityisesti natrium- ja ka-.*’* liumsuolat. Kaikki nämä suolat valmistetaan tavallisten me- • ; netelmien avulla. Kemialliset emäkset, joita tässä käyte tään reagensseina farmaseuttisesti hyväksyttävien emäs-* · suolojen valmistamiseksi, ovat niitä, jotka muodostavat ei- | ;J 35 myrkyllisiä emässuoloja kaavan I mukaisten happamien yhdis- .... teiden kanssa. Tällaisia ei-myrkyllisiä emässuoloja ovat ie 11068;.: ne, jotka on johdettu tällaisista farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natriumista, kaliumista, kalsiumista ja magnesiumista jne. Nämä suolat voidaan helposti valmistaa käsittelemällä vastaavia happoyhdisteitä vesipi-5 toisella liuoksella, joka sisältää haluttuja farmakologisesti hyväksyttäviä kationeja, ja haihduttamalla sitten saatu liuos kuiviin, edullisesti alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti ne voidaan valmistaa myös sekoittamalla happoyhdisteiden alempien alkanolien liuokset ja haluttu 10 alkalimetallialkoksidi yhteen ja haihduttamalla sitten saatu liuos kuiviin samalla tavalla kuin aikaisemmin. Kummassakin tapauksessa käytetään stökiometrisiä määriä reagens-sia reaktion loppuunviemiseksi ja halutun lopputuotteen maksimisaantojen varmistamiseksi.
15 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden far maseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on aineen P resep-tori-sitoutumisaktiivisuutta ja täten ne ovat arvokkaita monien kliinisten tilojen hoidossa tai ennaltaehkäisyssä, joka hoito tai ennaltaehkäisy toteutetaan tai tehdään hel-20 pommaksi vähentämällä aineen P välittämää neurotrans-·;··_· missiota. Tällaisia tiloja ovat tulehdussairaudet (esim.
niveltulehdus, psoriasis, astma ja suolitulehdussairau- • · » · .···. det) , ahdistus, masennus tai raskasmielisyyshäiriöt, pak- ."!! susuolentulehdus, psykoosit, kipu, mahalaukun ja ruokator- ) . 25 ven refluksisairaudet, allergiat, kuten ihottuma ja nuha, ilmateiden krooninen tukkeutumissairaus, yliherkkyyssairau-det, kuten myrkkymuraatti, verisuonia supistavat sairaudet, kuten angina, migreeni ja Reynaudin tauti, sidekudos- ja kolla-geenisairaudet, kuten ihonkovettumatauti ja eosino-: *.* 30 fiilinen maksatauti, sympaattisen hermoston refleksihäiriö, kuten hartia/käsi-oireyhtymä, riippuvuushäiriöt, kuten al-‘ ‘ ko-holismi, stressiin liittyvät somaattiset häiriöt, ää- reishermosairaus, hermosärky, hermostosairaudet, kuten AI-
• · · I
zheimerin tauti, Aids:iin liittyvä dementia, sokeritautiin • · 35 liittyvä hermotulehdus ja multippeliskleroosi, häiriöt, .... jotka liittyvät vastustuskyvyn kasvuun tai alenemiseen, ku- 17 1 1068 f ten systemaattinen punahukka ja reumaattiset sairaudet, kuten sidekudostulehdus. Täten nämä yhdisteet ovat helposti sovellettavissa terapeuttista käyttöä varten aineen P anta-gonisoimiseksi minkä tahansa edellä mainittujen kliinisten 5 tilojen kontrolloimiseksi ja/tai hoitamiseksi nisäkkäissä, mukaan lukien ihminen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa joko oraalisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai paikallisesti. 10 Yleensä näitä yhdisteitä annetaan edullisimmin annoksina n. 5,0 mg - n. 1500 mg/päivä, vaikkakin vaihteluita esiintyy riippuen hoidettavan potilaan painosta ja sairaudesta ja kyseisestä valitusta antotiestä. Kuitenkin käytetään edullisimmin annostasoa alueelta n. 0,07 mg - n. 21 mg/kg elo-15 painoa/päivä. Määriä voidaan kuitenkin vaihdella riippuen hoidettavan eläimen lajista ja sen yksilöllisestä reaktiosta mainitulle lääkkeelle, kuten myös valitusta farmaseuttisesta valmistemuodosta ja ajanjaksosta ja -tiheydestä, joilla antomuoto toteutetaan. Joissakin tapauksissa annos-20 tasot, jotka ovat alle edellä mainitun alueen alarajan, voivat olla tarpeellisia, kun taas joissakin tapauksissa vielä suurempia annoksia voidaan käyttää aiheuttamatta hai-_..! tallisia sivuvaikutuksia, edellyttäen, että tällaiset suu- *" remmat annokset jaetaan ensin useiksi pieniksi annoksiksi 25 antamista varten päivän aikana.
’·' ’ Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan antaa pelkästään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden tai laimentimien kanssa jotakin pitkin edellä mainituista kolmesta reitistä ja tällainen antomuoto 30 voidaan toteuttaa yhtenä tai monina annoksina. Erityisemmin > tämän keksinnön mukaisesti saatavia uusia terapeuttisia ai- » » • · neita voidaan antaa lukuisissa eri annosmuodoissa, ts. ne * * t voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien ' inerttien kantoaineiden kanssa tablettien, kapseleiden, ko- ; 35 vien makeisten, jauheiden, suihkeiden, voiteiden, tahnojen, peräpuikkojen, hyytelöiden, geelien, vesipitoisten suspen- 18 11068(- sioiden, injektoitavien liuosten, eliksiirien, siirappien ja vastaavien muodossa. Tällaisia kantoaineita ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriili vesipitoinen väliaine ja erilaiset ei-myrkylliset orgaaniset liuottimet jne.
5 Lisäksi oraaliset farmaseuttiset koostumukset voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa. Yleensä tämän keksinnön mukaisesti saatavia terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on läsnä annosmuodoissa pitoisuutena n. 5,0 paino-% - n. 70 paino-%.
10 Oraalista antomuotoa varten tableteissa, jotka si sältävät erilaisia täyteaineita, kuten hienokiteistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, dikalsium-fosfaattia ja glysiiniä, voidaan käyttää yhdessä erilaisia disintegrointiaineita, kuten tärkkelystä (ja edullisesti 15 maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelystä) algiinihappoa ja tiettyjä kompleksisilikaatteja yhdessä granulointisideai-neiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja arabikumin kanssa. Lisäksi voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki :V: 20 ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletoinnissa. Samantyyppisiä • ;·.· kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina gelatiinikapseleissa; edullisia aineita tässä yhteydessä .··· ovat myös laktoosi tai maitosokeri, kuten myös korkean mo- lekyylipainon polyetyleeniglykolit. Kun halutaan vesipitoi-I , 25 siä suspensioita ja/tai eliksiirejä oraalista antomuotoa ’·’ ' varten, vaikuttava aineosa voidaan yhdistää eri makeutus- tai makuaineiden, väriaineiden ja, haluttaessa, emulgointi-ja/tai sus-pendointiaineiden, kuten myös laimentimien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja : 30 niiden eri yhdistelmien kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten ‘ ; tämän keksinnön mukaisesti saatavan terapeuttisen yhdisteen liuoksia voidaan käyttää joko seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa. Vesipitoiset • 35 liuokset tulisi sopivasti puskuroida haluttaessa ja neste- ..... mäinen laimennin tulisi ensin tehdä isotooniseksi. Nämä ve- 19 1 1068(, sipitoiset liuokset ovat sopivia laskimonsisäistä injektiota varten. Öljymäiset liuokset ovat sopivia nivelensisäistä, lihaksensisäistä ja ihonalaista injektiota varten. Kaikkien näiden liuosten valmistus steriileissä olosuhteis-5 sa toteutetaan helposti farmaseuttisilla standardimenetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille.
Lisäksi on myös mahdollista antaa tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä paikallisesti hoidettaessa ihon tulehdussairauksia ja tämä voidaan edullisesti tehdä 10 voiteiden, hyytelöiden, geelien, tahnojen, salvojen ja vastaavien avulla yhdenmukaisesti farmaseuttisen standardikäy-tännön kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden aktiivisuus aineen P antagonisteina voidaan määrittää nii-15 den kyvystä inhiboida aineen P sitoutumista sen reseptori-kohtiin sarvikarjan häntäkudoksessa käyttäen radioaktiivista ligandia takykiniinireseptoreiden havaitsemiseksi auto-radiografian avulla. Tässä kuvattujen yhdisteiden ainetta P anta-gonisoiva aktiivisuus voidaan arvioida käyttäen stan-;Y: 20 dardi koemenetelmää, jota ovat kuvanneet M. A. Cascieri et ai., kuten on esitetty julkaisussa Journal of Biological .:. Chemistry, osa 258, s. 5158 (1983). Tässä menetelmässä mää- ... ritetään pääosin yksittäisen yhdisteen pitoisuus, joka tar vitaan vähentämään 50-%risesti radioaktiivisella aineella ; 25 merkityn aineen P ligandien määrää niiden reseptorikohdissa ’·’ mainituissa eristetyissä lehmän kudoksissa, antaen täten ominaiset ICso-arvot kullekin koeyhdisteelle.
Tässä menetelmässä sarvikarjan häntäkudos poistetaan -70 °C:n pakastimesta ja homogenoidaan 50 tila-30 vuudessa (paino/tilav.) jääkylmää 50 mM Tris (ts. trimeta-miinia, joka on 2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaani-• ; dioli) hydrokloridipuskuria, jonka pH on 7,7. Homogenaattia sentrifugoidaan 30 000 g:ssä 20 minuuttia. Pelletti suspen-’ ' doidaan uudestaan 50 tilavuuteen Trispuskuria ja homogenoi- | ·’ 35 daan ja sentrifugoidaan sitten uudestaan 30 000 g:ssä toi- .... set 20 minuuttia. Sitten pelletti suspendoidaan uudestaan 20 1 1060ο 40 tilavuuteen 50 mM Trispuskuria (pH 7,7), joka sisältää 2 mM kalsiumkloridia, 2 mM magnesiumkloridia, 40 g/ml basit-rasiinia, 4 pg/ml leupeptiiniä, 2 pg kymostatiinia ja 200 g/ml sarvikarjaseerumialbumiinia. Tämä vaihe päättää kudos-5 valmisteen valmistuksen.
Radioligandisitoutumismenetelmä toteutetaan sitten seuraavalla tavalla, nimittäin käynnistämällä reaktio lisäämällä 100 μΐ koeyhdistettä pitoisuudeksi 1 μΜ, mitä seuraa 100 μ1:η lisääminen radioaktiivista ligandia, joka on 10 valmistettu 0,5 mM lopputilavuuteen ja sitten lisäämällä lopuksi 800 μΐ kudosvalmistetta, joka on valmistettu kuten edellä on kuvattu. Lopputilavuus on täten 1,0 ml ja reak-tioseosta sekoitetaan ja inkuboidaan sitten huoneenlämpötilassa (n. 20 °C) 20 minuuttia. Putket suodatetaan 15 sitten käyttäen solun talteenottajaa ja lasikuitusuodat-timet (Whatman GF/B) pestään neljä kertaa 50 mM Trispusku-rilla (pH 7,7), joita suodattimia on aikaisemmin esikostu-tettu kaksi tuntia ennen suodattamista. Radioaktiivisuus määritetään sitten betalaskurilla 53 %:n laskutehokkuudella 20 ja IC50 arvot lasketaan käyttäen tilastomatematiikan stan-dardimenetelmiä.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden .··· antipsykoottinen aktiivisuus neoroleptisinä aineina eri- laisten psykoottisten häiriöiden hoitamiseksi voidaan mää-, 25 rittää tutkimalla niiden kykyä vähentää aineen P indusoimaa tai aine P vaikuttajalla indusoitua liiallista liikkuvuutta marsuissa. Koska tutkimus voidaan toteuttaa antamalla marsuille annos kontrolliyhdistettä tai tarkoituksenmukaista tämän keksinnön koeyhdistettä ja sitten injektoimalla mar-: *. 30 sut aineella P tai aine P vaikuttajalla aivonsisisäisellä antomuodolla kanyylin kautta ja määrittämällä tämän jälkeen ‘ ‘ niiden liikkumisreaktio mainitulle kiihokkeelle.
Tätä keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit, joista esimerkit 1 ja 2 koskevat sellaisten yhdisteiden val-: 35 mistusta, jotka eivät sisälly kaavan I määrittelyyn. On 21 1106(1, kuitenkin ymmärrettävä, että tämä keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.
Esimerkki 1 2-(difenyylimetyyli)-N-((2-difluorimetoksi)fenyy-5 li)metyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiini A. 2-(difluorimetoksi)bentsaldehydi: 500 ml: n kolmikaulapyörökolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja kaasun sisääntuloputkella, lisättiin 5,0 g (40,98 mmol) salisyylialdehydiä, 150 ml dioksaa-10 nia ja 150 ml (164 mmol) 1,1 N vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta. Klooridifluorimetaanikaasua kuplitettiin reak-tioseokseen kuumentaen 60 °C:seen ja reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros 15 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia eluenttina antamaan vaaleankeltainen öljy, 1,63 g (23 %) .
XH NMR (δ CDC13) : 6,64 (t, J = 72,7 (H-F) , 1H) , 20 7,16 (d, J = 7, 1H) , 7,24 (t, J = 7, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,81 (m, 1H), 10,29 (s, 1H) .
13C-NMR (CDC13) : 112,2, 115, 6, 115, 645, 115,7, 119, 1, 119,2, 119, 5, 125, 6, 125,7, 125,8, 125, 9, 127,5, ΐ2β,β, 128,9, 135,7, 152,71, 152,73, 188,4.
; # 25 IR (cm-1, puhdas) : 1700 (C=0) .
MS (%) : 172 (100, emäpiikki) , 171 (48), 122 (45), 121 (82), 120 (69), 104 (37), 95 (40), 92 (55), 91 (49), 76 (39), 65 (49), 63 (76), 51 (81).
Anal, laskettu C8H6F2O2 · 1/4 H20:lle: C, 54,50; H, :*·. 30 3,71. Havaittu: C, 54,68; H, 3,33.
B. 2-(difenyylimetyyli)-N-((2-difluorimetoksi) fe-nyyli)metyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiini 25 ml:n pyörökolvipulloon, joka oli varustettu typ-’ pisisääntulolla, lisättiin 500 mg (1,71 mmol) 2- • / 35 difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinia (valmistettu Warawa et ai:in menetelmän mukaisesti julkai- 22 1 10 6 8 6 susta J. Med. Chem., 17, 497 (1974)), 8,5 ml metanolia, 383 mg (2,23 mmol) 2-(difluorimetoksi)bentsaldehydiä ja 216 mg (3,42 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 tuntia ja jaettiin etyy-5 liasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Viimeisten määrien reagoimatonta amiinia poistamiseksi seosta käsiteltiin natriumtriasetoksiboori-hydridillä etikkahapossa huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja 10 käsiteltiin sitten vesipitoisella natriumhydroksidilla ja metyleenikloridilla. Jäännös kiteytettiin isopropanolista antamaan valkoinen kiinteä aine, sp. 144 - 147 °C, 206 mg (27 %) .
NMR (δ, CDCls) : 1,27 (m, 1H) , 1,4 - 1,8 (m, 2H) , 15 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) ,
2,88 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 3,45 (ABq, JAB
13.5, deltagamma = 105,5, 2H) , 3,72 (dd, J = 8, 12, 1H) , 4,43 (d, J = 12, 1H), 6,31 (t, J = 74 (H-F) , 1H) , 6,55 ja 7,0 - 7,4 (m, 14H).
;·;*· 20 13C-NMR (CDC13) : 20,0, 24,9, 25,4, 42,0, 45, 8, 49, 4, 49.5, 55,0, 61,8, 116, 3, 119,0, 125,4, 126, 0, 126, 5, 127,5, 127,8, 127,9, 128,0, 128,4, 128,5, 128,6, 129,1, 129,2, \*:i4 130,0, 131,6, 143,2, 145,2, 149, 3.
*;;; IR (cm"1, puhdas): 2940 (C-H) , 1599 (C=C) .
:;:t: 25 MS (%): 449 (<1, emäpiikki, 291 (51), 281 (100), 84 (66), 49 (69).
Anal, laskettu C28H30F2N2O: lie: C, 74, 98, H, 6,74, N, 6,25. Havaittu: C, 74,72, H, 6,70, N, 6,23.
Esimerkki 2 30 (2S,3S)-N-(2-metoksi-5-trifluorimetoksi-fenyyli)me- tyyli-2-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo-[2.2.2]oktaani-3- • · amiini metaanisulfonihapposuola • · ·
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin ·’ esimerkin 1 menetelmässä on kuvattu korvaamalla 2-(difluo- j .* 35 rimetoksi)bentsaldehydi 2-metoksi-5-trifluorimetoksibents- aldehydillä vaiheessa B.
23 1 106 G
Sp. 135 °C.
NMR (CDC13) δ 1,8 - 2,3 (m, 2H) , 2,2 - 2,8 (m, 6H) , 2,66 (s, 6H) , 3,56 (s, 3H) , 3,3 - 3,7 (m, 3H) , 3,90 (m, 3H) , 4,16 (m, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,3 - 3,7 (m, 3H) , 5 3,90 (m, 3H) , 4,16 (m, 2H) , 5,06 (m, 1H) , 5,20 (br, 1H) , 5,50 (m, 1H) , 5,60 (br, 1H) , 6,77 (d, 1H, J = 9,2), 7,02 (m, 1H), 7,2 - 7,8 (m, UH) , 8,00 (br, 1H) , 10,8 (br, 1H) .
IR (cm-1, KBr) : 3180, 3140, 3000, 1500, 1200, 1062, 782.
10 Esimerkki 3 (2S,3S)-2-fenyyli-3-[2-(2,2,2-trifluorietoksi)bent-syyli]aminopiperidiini hydrokloridi A. 2-(2,2,2-trifluorietoksi)bentsaldehydi
Typen ilmakehässä olevaan pyörökolvipulloon, joka 15 oli varustettu palautusjäähdyttimellä, pantiin 0,2 g (1 mmol) 2-(2,2,2-trifluorietoksi)bentsonitriiliä (J, Orq.
Chem., 377 (1983)) ja 5 ml muurahaishappoa. Tähän liuokseen lisättiin n. 0,2 g Raney-nikkeliä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia. Seos suodatettiin piimään : 20 läpi ja suodoskakku huuhdeltiin vedellä ja kloroformilla » · .... (CHCI3) . Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faasi uutet- tiin kolmella annoksella kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset jakeet pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikar- * bonaatilla ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ' 25 (Na2S04) ja väkevöitiin (rotavaporissa) antamaan 176 mg ot- • · sikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, sp. 33 34 °C.
B. (2S,3S)-2-fenyyli-3-[2-(2,2,2-trifluorietoksi)-bentsyyli]aminopiperidiini hydrokloridi 30 Typen ilmakehässä pantiin pyörökolvipulloon 112 mg .*'· (0,63 mmol) (2S, 3S)-3-amino-2-fenyylipiperidiiniä, 155 mg « · • · (0,76 mmol) aldehydiä, joka oli valmistettu edeltävässä • · · vaiheessa A, ja n. 2 ml etikkahappoa ja liuosta sekoitet-" tiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Tähän järjestelmään » 1 f .* 35 lisättiin 294 mg (1,39 mmol) natriumtriasetoksiboorihydri- .... diä annoksittain ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 110600 yön yli. Seos väkevöitiin rotavaporissa ja jaettiin 1 M vesipitoisen natriumhydroksidin (NaOH) ja metyleenikloridin (CH2CI2) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kolmella annoksella CH2CI2. Yhdistetyt orgaaniset 5 jakeet uutettiin kolmella annoksella 2 N vesipitoista HC1, uutteet tehtiin emäksisiksi 2 N vesipitoisella NaOH:11a ja seos uutettiin neljällä annoksella CH2CI2. Nämä CH2CI2 uutteet kuivattiin (Nä2S04) ja väkevöitiin. Saatu öljy liuotettiin n. 2 ml:aan etyyliasetaattia ja käsiteltiin eette-10 rillä, joka oli kyllästetty vetykloridilla (HC1). Saatu valkoinen kiinteä aine (73 mg, sp. >275 °C) kerättiin. Tämä aines muutettiin vapaaksi emäksekseen jakamalla 1 N vesipitoisen NaOH: n ja CH2Cl2:n kesken. Vapaa emäs (58 mg) puhdistettiin flashpylväskromatografisesti eluoiden klorofor-15 millä (CHCI3) , mitä seurasi 1:19 metanoli/CHCl3 antamaan 32 mg öljyä. Vapaan emäksen muuttaminen vastaavaksi hydroklo-ridisuolaksi, kuten edellä on kuvattu, antoi 17 mg otsikko-yhdistettä, sp. >275 °C.
Y NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,44 (m, 1H), 1,63 (m, : Y 20 1H), 1,88 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,66 (d, 1H, J = 15), 3,88 (s, 1H) , 4,08 (m, 2H) , 6,68 (d, 1H, J = 6) , 6,90 (m, 1H) , 6,98 (d, Y.’ 1H, J= 6), 7,16 (m, 1H) , 7,26 (m, 5H) .
HRMS laskettu C20H24F3N2O3: lie (emäpiikki + 1): « · I t 25 365,1835. Havaittu: 365,1980.
Anal. laskettu C20H23F3N2O.2 HC1.1/3 H20:lle: C, 54,19, H, 5,84, N, 6,32. Havaittu: C, 54,22, H, 5,57, N,6,28.
Esimerkki 4 30 (2S,3S)-3-(2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli)- amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridisuola * 1 * * A. 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydi » » »
Typen ilmakehässä olevaan pyörökolvipulloon pantiin ’ 3,63 ml (28 mmol) 4-trifluorimetoksifenolia ja 25 ml aseto- * » f 35 nia. Tähän sekoituksenalaiseen liuokseen lisättiin 7,75 g (56 mmol) kaliumkarbonaattia ja 3,48 ml (56 mmol) metyyli- 25 110 6 8 6 jodidia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Kiinteät aineet poistettiin imusuodattamalla ja suodoskakku huuhdeltiin asetonilla. Suodos väkevöitiin antamaan 6,5 g kiinteää/öljymäistä seosta. Tämä seos laimen-5 nettiin CHCl3:lla ja suodatettiin ja suodos väkevöitiin antamaan 5,5 g l-metoksi-4-trifluorimetoksibentseeniä keltaisena öljynä.
NMR (CDC13) δ 3,78 (s, 3H) , 6,83 (d, 1H, J = 12), 7,10 (d, 1H, J = 12). Massaspektri m/z: 192 (emäpiik-10 ki).
Typen ilmakehässä olevaan pyörökolvipulloon pantiin l-metoksi-4-trifluorimetoksibentseeniä (5,5 g, 29 mmol) ja 110 ml CH2CI2. Tähän järjestelmään, jäähdytettynä jää/asetonihauteessa, lisättiin 3,77 ml (34 mmol) ti-15 taanitetrakloridia (TiCl4) n. yhden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja 5,69 ml (63 mmol) oi, oi-dikloorimetyylimetyylieetteriä lisättiin järjestelmään. Jäähauteen annettiin sulaa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos kaadettiin varovasti veteen ja 20 uutettiin kolmella annoksella CH2CI2. Nämä yhdistetyt uut-• teet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2SC>4) ja väkevöitiin antamaan 6,06 g öljyä. Raaka aines .··· puhdistettiin f lashpylväskromatograf isesti (250 g silika- geeliä) käyttäen 1:9 etyyliasetaatti/heksaaneja eluenttina , 25 antamaan 920 mg otsikkoyhdistettä, jossa oli hiukan epäpuh- ·’’ tautta, ja 3,27 g puhdasta otsikkoyhdistettä.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ 3,94 (s, 3H) , 7,0 (d, 1H, J = 9) , 7,38 (dd, 1H, J = 3,9), 7,66 (d, 1H, J = 3), 10,4 (s, 1H). Massaspektri m/z: 220 (emäpiikki).
30 B. (2S,3S)-3-(2-metoksi-5-trifluorimefcoksibentsyy- li)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridisuola • ; Pyörökolvipulloon typen ilmakehässä pantiin 525 mg (2,4 mmol) 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydiä, 350 mg (2,0 mmol) (2S,3S)-3-amino-2-fenyylipiperidiiniä ja • 35 5 ml etikkahappoa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpö- tilassa kolme päivää ja väkevöitiin rotavaporissa. Jäännös 26 1106(1 jaettiin 1 N vesipitoisen natriumhydroksidin ja kloroformin (CHCI3) kesken ja seos uutettiin kolmella annoksella kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet uutettiin kolmella annoksella 1 N vesipitoista vetykloridihappoa. Yhdistetyt HC1 5 uutteet tehtiin emäksisiksi väkevällä vesipitoisella natri-umhydroksidilla ja uutettiin neljällä annoksella kloroformia. Kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin rotavaporissa antamaan 760 mg öljyä. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja eetteriä, joka oli kyllästetty vetyklori-10 dilla (HC1), lisättiin liuokseen. Saatu valkoinen kiinteä aine kerättiin imusuodattamalla ja pestiin eetterillä antamaan 600 mg otsikkoyhdistettä, sp. >250 °C.
‘‘H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,36 (s, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 3,22 (m, 15 1H) , 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,48 (s, 3H) , 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,57 (d, 1H, J = 9), 6,80 (d, 1H, J = 3), 6,92 (dd, 1H, J = 3, 9), 7,22 (m, 5H).
HRMS laskettu C20H23F3N2O2: lie: 380, 1711. Havaittu: 380,1704.
. 20 Anal. laskettu C20H23F3N2O2.2 HCl.0,2 H20:lle: C, —: 52,57, H, 5,60, N, 6,13. Havaittu: C, 52,58, H, 5,40, N, 5,97.
Esimerkki 5 (2S,3S)-1-(5,6-dimetoksiheksyyli)-3-(2-metoksi-5-; 25 trifluorimetoksibentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini hydro- ’ kloridi
Pyörökolvipulloon typen ilmakehässä pantiin 250 mg (0,66 mmol) (2 S,3S)-3-(2-metoksi-5-trifluorimetoksibent- syyli)amino-2-fenyylipiperidiiniä, 2 ml tetrahydrofuraania 30 (THF) ja 0,28 ml (2,0 mmol) trietyyliamiinia. Järjestelmään lisättiin 475 mg (2,0 mmol) 5, 6-dimetoksi-l-metyyli-• ; sulfonyylioksiheksaania (valmistettu 1,5, 6-heksaanitrio- lista vaiheittain muodostamalla asetonidi (asetoni, p- ' · tolueenisulfonihappo) asetyloimalla (asetyylikloridi, tri- ! 35 etyyliamiini, THF), asetonidilohkaisulla (60-%:inen etikka- , , happo/vesi), dimetyloimalla (natriumhydridi, metyylijodidi, 27 1 10686 THF) , deasetyloimalla (natriummetoksidi, metanoli) ja muodostamalla metaanisulfonaattiesteri (metaanisulfonyyliklo-ridi, trietyyliamiini, THF)), ja seosta kuumennettiin 50 -60 °C:ssa neljä päivää. Reaktioseos jaettiin CHCl3:n ja 5 kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaatin kesken ja uutettiin kolmella annoksella CHCI3. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin (Na2SC>4) , suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 853 mg oranssista öljyä. Raaka aines puhdistettiin flashpylväskromatografisesti (35 g silikageeliä) käyttäen 10 1:19 metanoli/kloroformia eluenttina antamaan 185 mg kel taista öljyä. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja eetteriä, joka oli kyllästetty HCl:llä, lisättiin liuokseen. Seos väkevöitiin ja jäännös trituroitiin eetterillä antamaan 190 mg otsikkoyhdistettä.
15 1H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,15 (m, 2H) , 1,38 (m, 6H) , 1,76 (m, 2H) , 1,96 (m, 3H) , 2,50 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,26 (m, 9H), 3,46 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J = 15), 6,52 (d, 1H, J= 9), 6,69 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,22 (m, 5H).
HRMS laskettu C28H39F3N2O4: lie: 524,28616. Havaittu: 20 524,28634.
• Anal. laskettu C28H39F3N2O4.2 HCl.0,75 H20:lle: C, 55, 03, H, 7,00, N, 4,58. Havaittu: C, 55, 04, H, 7,12, N, 4,51.
Esimerkki 6 I _ 25 (2S,3S)-2-fenyyli-3-(2-trifluorimetoksibentsyyli)- aminopiperidiini hydrokloridisuola
Pyörökolviin typen ilmakehässä pantiin 3,0 ml (23 mmol) trifluorimetoksibentseeniä ja 25 ml bentseeniä. Järjestelmä jäähdytettiin jää/asetonihauteessa ja 4,1 ml 30 (45 mmol) a, of-dikloorimetyylimetyylieetteriä lisättiin se- koituksenalaiseen liuokseen. Järjestelmään lisättiin 6,13 g • ; (46 mmol) alumiinikloridia (AICI3) annoksittain. Tämän li säyksen jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä asteittain ' * huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön j 35 yli. Reaktioseos kaadettiin hitaasti veteen ja uutettiin ____ kolmella annoksella dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset 28 1 106υυ jakeet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin rotavaporissa antamaan 3,7 g öljyä. Tämä aines, joka sisälsi seosta, jossa oli 4- ja 2-trifluorimetoksi-bentsaldehydiä, altistettiin flashpylväskromatografialle 5 (160 g silikageeliä) käyttäen 1:49 etyyliasetaat- ti/heksaania eluenttina antamaan 500 mg 2-trifluorimetoksi-bentsaldehdydiä sisältävää ainetta.
Pyörökolviin typen ilmakehässä pantiin 155 mg (0,88 mmol) (2S,3S)-3-amino-2-fenyylipiperidiiniä, edellä 10 saatua aldehydiä ja 2 ml etikkahappoa. Järjestelmään lisättiin 370 mg (1,8 mmol) natriumtriasetoksiboorihydridiä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos väkevöitiin ja jäännös jaettiin 1 N vesipitoisen natriumhydrok-sidin ja dikloorimetaanin kesken ja uutettiin kolmella an-15 noksella dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset jakeet uutettiin kolmella annoksella 1 N HC1. Happouutteet tehtiin emäksiseksi 1 N vesipitoisella NaOHrlla ja uutettiin kolmella annoksella dikloorimetaania. Dikloorimetaaniuutteet kuivattiin ja väkevöitiin antamaan 190 mg öljyä, joka al-. V 20 tistettiin flashpylväskromatografialle (5 g silikageeliä) käyttäen 1:9 metanoli/kloroformia eluenttina antamaan 95 mg otsikkoyhdisteen vapaata emästä. Vapaa emäs liuotettiin .·. etyyliasetaattiin ja HCl:llä kyllästettyä eetteriä lisät- .W tiin liuokseen. Saatu valkoinen kiinteä aine kerättiin ; _ 25 imusuodattamalla ja huuhdeltiin eetterillä antamaan 72 mg otsikkoyhdistettä, sp. 231 - 233 °C.
1H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 15), 3,56 (d, 1H, J = 15), 3,86 (d, 30 1H, J = 3) , 7,08 (m, 4H) , 7,24 (m, 5H) . Massaspektri: m/z 350 (emäpiikki).
1 · Anal. laskettu C19H21F3N2O.2 HCl.0,25 H20:lle: C, 53,34, H, 5,54, N, 6,54. Havaittu: C, 53,19, H, 5,40, N, 6,54.
35 29 11060ό
Esimerkki 7 (2S,3S)-3-(2-hydroksi-5-trifluorimetoksibentsyyli)-amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi A. 2-hydroksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydi 5 Pyörökolviin typen ilmakehässä pantiin 300 mg (1,4 mmol) 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydiä ja 30 ml dikloorimetaania. Järjestelmään, jäähdytettynä hiilihap-po/asetonihauteessa, lisättiin 0,26 ml (2,7 mmol) booritri-bromidia (BBr3) n. yhden minuutin aikana. Reaktioseosta se-10 koitettiin yksi tunti, hiilihappojää/asetonihaude korvattiin jäähauteella ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Järjestelmään lisättiin hitaasti 10 ml kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia, mitä seurasi 10 ml vettä ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Seos uutettiin kah-15 della annoksella dikloorimetaania ja uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja väkevöitiin. Saatu öljy (280 mg) liuotettiin CH2Cl2:een ja liuos uutettiin kahdella annoksella 1 M vesipitoista NaOH. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin happamaksi 2 M vesipitoisella HClrllä ja uutettiin kolmella 20 annoksella dikloorimetaania. Nämä dikloorimetaaniuutteet ....) kuivattiin (Na2SC>4) ja väkevöitiin antamaan 200 mg otsikko- yhdistettä.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,96 (d, 1H, J = 9) , 7,36 (m, 2H) , 9,84 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
; 25 B. (2S,3S)-3-(2-hydroksi-5-trifluorimetoksibent syyli ) amino-2 -f enyylipiperidiini hydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste korvaamalla 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsaldehydi 2-hydroksi-5-trifluorimetoksibentsalde-:*·, 30 hydillä.
1H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,60 (m, 3H), 2,04 (m, " * 1H) , 2,76 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 6,64 (d, 1H, J = 9), 6,89 (m, 1H) , 7,30 (m, 5H) .
• 35 HRMS laskettu C19H21F3N2O2: lie: 366, 1545. Havaittu: 366, 1562.
30 11068ο
Anal. laskettu C19H21F3N2O2.2 HC1-1/3 H20:lle: C, 51,25; H, 4,90; N, 6,29. Havaittu: C, 51,30; H, 4,75; N, 6,22.
Esimerkki 8 5 (2S,3S)-3-(5-kloori-2-[2.2.2-trifluorietoksi]bent- syyli)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi A. 5-kloori-2-(2,2,2-trifluorietoksi)bentsaldehydi
Pyörökolvipulloon typen ilmakehässä pantiin 880 mg (22 mmol) 60-%:ista natriumhydridiä (NaH) ja 12 ml 10 N,N-dimetyyliformamidia. Järjestelmään lisättiin 2,9 ml (4 g, 40 mmol) 2,2,2-trifluorietanolia käsipumpulla 15 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Järjestelmään lisättiin 1,72 g (10 mmol) 2,5-diklooribentsonitriiliä ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 15 kolme päivää. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kaadettiin 50 ml:aan 2 M vesipitoista HC1 ja uutettiin kolmella annoksella eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin (Na2SC>4) ja väkevöitiin antamaan 2,5 g kiinteää ainetta. Raaka aines puhdistettiin flashpylväskromatografi-, 20 sesti käyttäen 1:49 etyyliasetaatti/heksaaneja eluenttina antamaan 1,4 g 5-kloori-2-(2,2,2-trifluorietoksi) bentso-nitriiliä valkoisena kiinteänä aineena.
Sp. 61 - 62 °C.
Pyörökolvipulloon, joka oli varustettu palautus- • · 25 jäähdyttimellä, typen ilmakehässä pantiin 400 mg (1,7 mmol) edeltävää nitriiliä ja 10 ml muurahaishappoa. Järjestelmään lisättiin n. 500 mg Raney-nikkeliä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuusi tuntia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos suodatettiin piimaakerroksen lä-30 pi ja kerros huuhdeltiin vedellä ja CHCl3:lla. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kolmella annok-• · sella CHCI3. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin ja vä kevöitiin antamaan 270 mg otsikkoyhdistettä.
XH NMR (CDCI3) δ 4,42 (m, 2H) , 6,86 (d, 1H, J = : ;· 35 10), 7,46 (m, 1H) , 7,80 (d, 1H, J = 3) , 10,3 (s, 1H) .
.... Massaspektri: m/z 238 (emäpiikki) .
3ΐ 11068 ο Β. (2S,3S)-3-(5-kloori-2-[2,2,2-trifluorietoksi]-bentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 menetelmässä on kuvattu korvaamalla 2-metoksi-5 5-trifluorimetoksibentsaldehydi 5-kloori-2-(2,2,2-trifluo-rietoksi)bentsaldehydillä.
Sp. 267 - 269 °C.
1H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,4 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 10 3,3 (d, 1H, J = 15), 3,54 (d, 1H, J = 15), 3,84 (d, 1H, J = 3), 4,0 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 10), 6,92 (d, 1H, J = 3), 7,04 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
Anal, laskettu C20H22CIF3N2O.2 HCl:lle: C, 50,91; H, 5,13; N, 5,94. Havaittu: C, 50,89; H, 4,84; N, 5,93.
15 Esimerkki 9 (2S,3S)-2-fenyyli-3-(3-trifluorimetoksibentsyyli)-aminopiperidiini hydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 menetelmässä on kuvattu korvaamalla 2-metoksi-: 20 5-trifluorimetoksibentsaldehydi 3-trifluorimetoksibentsal- dehydillä.
Sp. >275 °C.
".O 1H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,4 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 3,18 (m, 25 1H), 3,30 (d, 1H, J =15), 3,46 (d, 1H, J = 15), 3,84 (d, 1H, J = 3), 6,79 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 6) , 6,94 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
Anal, laskettu C19H21F3N2O.2 HCl:lle: C, 53,91; H, 5,48; N, 6,62. Havaittu: C, 53,84; H, 5,07; N, 6,59.
30 Otsikkoyhdisteet esimerkeissä 10 - 23 ja 26 valmis- » tettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 menetelmässä on » · • · kuvattu, korvaamalla 2-metoksi-5-trifluorimetoksibentsal- dehydi tarkoituksenmukaisella aldehydillä. Reaktiosarjät ‘ ' tarvittavien aldehydien valmistamiseksi on esitetty seuraa- • 35 vassa taulukossa.
32 1 106ο..
* nt U a H o> S c cd χ p ro oi -π o v 3 . ...
'rt Ό Ή H TS en -H -m TS AC (d "i i
M S
ns & as p
K AC -H -H
G TS
-h cd sh i e -H 0) -h x: cd (D i—) i w i—i ω
•H g I CD O -H -P O TS
'—I -H 4-> CO G P G G rH
•HP -H -P O) O -H CD CD fd
-HO G G Μη p TS X} Mh CO
H SUS Ή O CD -H i—I SH -H -H 4-1 +-> iH ts ω X3 en mh xc ts en -h g
-H MH SH 4-> -H AC -HCDO AC i—I (D
e -h £ e en o PTS-π o o xj OHO) (D AC 4-> 4—e i i j -P G -h W-PTS X! O CD I cd -H CD CD C0
-PI.H -H 4-> g LO CO i—I g MH AC
C LO cd P CD -H I -P >i -H -H O
m CD I CO O g P Ή G p i—I P
Sx-h-p o -h o cooa o >i ts m 5-hcocim p p ac χ o p >i sh
3 ’□ P AC CD AC O rH O -HP i—I -P XS
P .2 O O X -H P MH P CO Qj MH p -H
, tn o -p -h τι -h h -h d ϋ o -h χ x
H h i—I CD CO IrHMH P >i O CO P I I
g :¾ a: g ac ld-h-h +j x; -p -h +j -p lo
rH -*S I I O .-HP I I CD I I I
·;·* nj H N N D cm P 4-> cm g h1 m1 cm > ; e -hi
* ’ φ .H CD II -H
.·· TS SH MH I O AC I iH
* -H >ι -H I -H P O -H SH
”· d) GCO I AC I p rH 4-> CO SH
,*;· +J CD AC -H O -H O MH CD AC G
·,· W MH O Pp)C0P-HgOCD
,, -rl —.-p -HO CD -V MP -H -P MH
·. TJ -HCDMpgOMH+JPCD —
* * * CO g SH i—| -H -p -H I O g -H
{si λ; -h Sh mh p ω p cm p-h en
OP G -H O g -P . i—I P AC
Ö -PO CD P P-H I CM MH O O
(I) CDPMH-ΡΉ p LO .-H p-p
+> -Hi—I -Hl MH O I CM PiH CD
tn pmh co cm -h Ρ-η—'-ρμη g
•H O -H AC . p rH CO I -H I -H -H
Π) PP O CM -P MH AC CM rH LO TS P
M rH -P -P .-Hl -H O -H I >1 I I O
‘ , 3 MH I CD CM H C\1 P 4-> ·Η -H >i -H CM P
! * g -H LO g ’ SH I 4-1 CD SH —I G CO I r—I
P I -H I SH -H I g rH SH CD AC -H MH
* rH M m -P -H p CM G I—I LO -HGSHMhO i—I -H
H k? I CO OI CD SH -H I P CD Qj Xi -H SH TS
OM cviCMAC P -H MH >ii—I -H OMHO-HOiHSH
M M 'O i—I P -— 4-1 Sh CO -H P-H P CO P SH-P-H CO
··· Ai Ö J (M M MHO-HPSHACiHrHCnaiACQrSHpiH-H
3nl »X ^ts-h-hocoxcoshmhacooogxshx rH fc> jtj CM SH i—I P i—I A I CD4->SH-HOC04AcnCDI Shi S”. 3nJ « — JGSHM-lACO-PMHCDGTS-P-HCD-HMH-PGLn nS nt Ui i sh i i 4-j i -h i cd i cd i -h i -h i cd
* · ΗΜ I CM CM GCOlO (DlD 10 (M ή cm geo PCM CO LO MH CM
33 1106G6
G
g
G
-H
CL) CU -i—1 rH
i—I
- m I—I O 4—1 CL, G -1—1 •n -n 13 - - m
< .. i X g G τι X ,£j X
i—I G
I I
I -H i—I
4-) M -H ra I
i i -h o G en -h en en g G G G X x x
X X O X G G OG
G G g x x g g Cd) g g -P -Hi—i -p X! g x
Λ -H X! G G -H G -H 4-1 -H
-h m o ω 43 -h a> en -h en
en o MX I M X X G X
XGXOCMXXO X O
0 0) -r-l M «- X G M 043 M 4h G X CM G X X X Q) X X I X ^ O O >i G g
>irHLO G Cs] G X X g I
X >1 I I -—- 4-3 (D I -H (M
1 >i -H LO I G g C\l M I
cm Cl, en l c\i cl) ι I O -H
I -H O X -H -H I X -M -H G ,—I -M
0 X M O X M O— rH M -H >, X
G rH CL, M rH O M X O -rl X rH !>1
, -rHXO X X O -H X G >i OXI -H XX
gaicn >, g x x x x x ι—ι >1 m o) a) G X X X X X X G O G XX X gx
1 H I li—I I -H I X | 10) I IX
';· LO G X CM G CM M LO G X lO X X log
4 -H
' * * s ι—I I
,*· * I I >, I -H
» -ι I rH rH I M I I I
·” X >1 G M O 0) 0) -H I
>1 Xl G X G X X en -H
1 X !>i O X |i—l-H-H X,—| XMOCM4HXcn-HO>i « · G X M -H rH X ι—IX !>i
gOX(MM>iO>iGX -H G -H ^ X X X >i g G
X X G CM I G G G -H g
I I I " -H CM I g GM I
LO LO LO IX·. LO X XO LO
I I I CM >1 CM I M -H G I
H -rl -H I ^H -rl o G ι—I -rl
G G G O G CM G G XX G
X X X GG-rr χ H O -H X
0 O O XXI -HO X XM O
X X X g CM ι—IX -H GX X
• ‘ G -H G G (0 X I >i G X g I G
g ,—Ig g -H G O >i g I X LO g
. ‘ “ X >i -H X X X X G X Csl Ml X
*,, M >i M X M >i O X G M I OX M
,, O G O X O ΪΗ X g X O X GG O
G G G >i G X G G — G M XXX GX
* * 1 ι—I X ι—I rH X G -rl X X ι—I O X O ι—I ι—I ι—I
XOXCX g M G GX-rl O -rl -rl x >1 X >1
X G X G -rl -rl O G X X ι—I '—I ι—I M G rH X ^H
: ’ XX XXX XGGOX>iX>iXgGXG
1 g I X I li—I I X I >-i I >1 I I G I G
' ‘ CM G CM ι—I CM lOXlOGCMClOCCMCMXCMX
34 11068c *Reagenssit kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistamisessa standardimenetelmiä käyttäen a) CI2CHOCH3, TiCl4 b) metyylijodidi 5 c) asetyylikloridi d) NaOCH2CF3
e) Raney-nikkeli, HCO2H
f) BBr3 g) t-butyylikloridi/AlCl3 10 h) C12CH0CH3/A1C13 i) etyylijodidi
j) CIF2CH
k) isopropyylibromidi
l) H2, Pd/C, HCHO
15 m) H2-Pd/BaS04
Esimerkki 10 (2S,3S)-3-[5-kloori-2-(2,2,2-trifluorietoksi)-bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi , 20 Sp. 267 - 269 °C.
.... 1H NMR (vapaa emäs; CGC13) δ 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, .: 1H), 1,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 3,20 (m, c:; 1H) , 3,28 (d, 1H, J = 15), 3,52 (d, 1H, J = 15), 3,84 (d, m, J = 3), 4,00 (m, 2H), 6,54 (d, IB, J = 10), 6,92 (d, • * 25 1H, J= 3), 7,04 (m, 1H) , 7,24 (m, 5H) .
H RMS laskettu C2oH22C1F3N20: lie: 398,1368. Havaittu: 398,1352.
Anal, laskettu C2oH22C1F3N20.2 HCl:lle: C, 50,91; H, 5,13; N, 5,94. Havaittu: C, 50,89; H, 4,84; N, 5,93.
30 Esimerkki 11 » .'·* (2S,3S) -3- (5-t-butyyli-2-trifluorimetoksibentsyy- « · *· li)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Sp. 262 - 264 °C.
* *H NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,20 (s, 9H), 1,40 (m, .* 35 1H) , 1,52 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 35 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,98 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,26 (m, 5H) .
HRMS laskettu C23H29F3N2O: lie: 406,2225. Havaittu: 406,2271.
5 Anal. laskettu C23H29F3N2O.2 HC1.1/3 H20:lle: C, 56,92; H, 6,56; N, 5,77. Havaittu: C, 56,99; H, 6,41; N, 6, 03.
Esimerkki 12 (25.35) -3-[5-isopropyyli-2-(2,2,2-trifluorietoksi)-10 bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Sp. >280 °C.
*Η NMR (vapaa emäs; CDCI3) δ 1,12 (m, 6H) , 1,4 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 2,76 (m, 3H) , 3,22 (m, 1H) , 3,30 (d, 1H, J = 15), 3,38 (d, 1H, J = 15 15), 3,82 (d, 1H, J = 3) , 4,02 (m, 2H) , 6,56 (d, 1H, J = 10), 6,78 (d, 1H, J= 3), 6,94 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS laskettu C23H30F3N2O: lie (M+l) : 407,2303. Ha vaittu: 407,2287.
Anal. laskettu C23H29F3N2O.2 HC1.1/2 H20:lle: C, 20 56, 55; H, 6,60; N, 5,70. Havaittu: C, 56,17; H, 6,39; N, ' \ 5,77.
• · · » , Esimerkki 13 (25.35) -3- [5-dimetyyliamino-2- (2,2,2-trifluorietok- '···' si)bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi ·' 25 Sp. 250 - 252 °C.
XH NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,82 (m, 8H) , 3,22 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,88 (d, 1H, J = 3), 4,00 (m, 2H) , 6,42 (d, 1H, J = 3) , 6,50 (m, 30 1H), 6,64 (d, 1H, J = 10), 7,30 (m, 5H).
HRMS laskettu C22H28F3N3O: lie: 407,2178. Havaittu: 407,2179.
36
Esimerkki 14 (25.35) -3-(2-difluorimetoksi-5-N,N-dimetyyliamino-bentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Sp. 243 - 245 °C (haj.).
5 XH NMR (vapaa emäs; CDCI3) δ 1,44 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,84 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 3,88 (d, 1H, J = 15), 3,55 (d, 1H, J = 15), 3,88 (d, 1H, J = 3), 6,08 (t, 1H, J = 72), 6,36 (d, 1H, J = 3) , 6,46 (dd, 1H, J = 3,9), 6,86 (d, 1H, J = 9), 7,28 (m, 5H).
10 HRMS laskettu C21H27F2N3O: lie: 375,2122. Havaittu: 375,2138.
Anal. laskettu C21H27F2N3O.3 HC1.1/2 H20:lle: C, 51,07; H, 6,44; N, 8,51. Havaittu: C, 50,71; H, 6,08; N, 8,28.
15 Esimerkki 15 (25.35) -3-[2,5-bis(difluorimetoksi)bentsyyli]amino- 2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Sp. 238 - 239 °C.
1H NMR (vapaa emäs; CDCI3) δ 1,64 (m, 3H), 2,04 (m, 20 1H), 2,76 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 12), 3,52 (d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 3), 6,12 (t, 1H, J = 75), 6,40 (t, 1H, J = 95), 6,75 (m, 2H) , 6,94 (d, 1H, J = 9), ·;;; 7,24 (m, 5H) .
HRMS laskettu C20H22F4N2O2: lie: 398,1612. Havaittu: : 25 398,1591.
·,·' · Esimerkki 16 (25.35) -3-(5-t-butyyli-2-difluorimetoksibentsyyli)-amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Sp. 263 - 264 °C (haj.).
.·. · 30 XH NMR (vapaa emäs; CDCI3) δ 1,24 (s, 9H) , 1,42 (m, » · 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,80 (m, . 2H), 3,24 (m, 2H) , 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,87 (brs, 1H) , 6,18 (t, 1H, J = 72), 6,86 (d, 1H, J = 6), 7,00 (brs, 1H), 7,12 (m, 1H) , 7,24 (m, 5H) .
35 HRMS laskettu C23H30F2N2O: lie: 388,2321. Havaittu: ' ' 388,2336.
11068 f 37
Esimerkki 17 (25.35) -3-(2-isopropoksi-5-trifluorimetoksibent-syyli)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Sp. 245 - 246 °C (haj.).
5 ΧΗ NMR (vapaa emäs: CDC13) δ 1,08 (d, 3H, J = 6) , 1,12 (d, 3H, J = 6), 1,40 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,51 (d, 1H, J = 15), 3,85 (d, 1H, J = 2), 4,28 (m, 1H) , 6,01 (d, 1H, J = 9) , 6,82 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 10 7,24 (m, 5H).
HRMS laskettu C22H27F3N2O2: lie: 408,2024. Havaittu: 408,2019.
Anal, laskettu C22H27F3N2C>2-2 HCl:lle: C, 54,89; H, 6,07; N, 5,82. Havaittu: C, 54,50; H, 6,24; N, 5,78.
15 Esimerkki 18 (25.35) -3-(2-difluorimetoksi-5-trifluorimetoksi-bentsyyli)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Sp. 257 - 259 °C (haj.).
1H NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,44 (m, 1H) , 1,58 (m, 20 1H) , 1,78 (m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 3,20 (m, / \ 1H) , 3,32 (d, 1H, J = 15). 3.54 (d, 1H, J = 15), 3,87 (d, 1H, J = 2), 6,15 (t, 1H, J = 72), 6, 94 (m, 3H) , 7,26 (m, ·;;; 5H) .
HRMS laskettu C20H21F5N2O2: lie: 416, 1523. Havaittu: : 25 416, 1501.
:V* Anal. laskettu C20H21F5N2O2.2 HC1.1/3 H20:lle: C, 48,50; H, 4,81; N, 5,65. Havaittu: C, 48,45; H, 4,57; N, 5, 66.
Esimerkki 19 · 30 (2S,3S) -3- (2-etoksi-5-trifluorimetoksibentsyyli) - amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi , Sp. >275 °C (haj . ) .
XH NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,13 (t, 3H, J = 6), 1,38 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 2,74 (m, 2H) , V 35 3,22 (m, 1H) , 3,30 (d, 1H, J = 15), 3,68 (m, 3H), 3,84 (br 38 11060( s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 9), 6,79 (br s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,2 (m, 5H) .
HRMS laskettu C21H25F3N2O2: lie: 394,1862. Havaittu: 394,1875.
5 Anal, laskettu C21H25F3N2O2.2 HClrlle: C, 53,97; H, 5,82; N, 6,00. Havaittu: C, 53,85; H, 5,79; N, 5,95. Esimerkki 20 (25.35) -3-(2-difluorimetoksi-5-nitrobentsyyli)ami-no-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi 10 1H NMR (vapaa emäs; CDCI3) δ 1,50 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 15), 3,64 (d, 1H, J = 15), 3,95 (d, 1H, J = 2) , 6,30 (t, 1H, J = 72), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,30 (m, 5H) , 8,04 (m, 2H).
15 FAB HRMS laskettu C19H21F2N3O3 (M+l):lle: 378,1629.
Havaittu: 378,1597.
Esimerkki 21 (25.35) -3-(2-difluorimetoksi-5-isopropyylibentsyy-li)amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi 20 Sp. 245 - 247 °C (haj.).
ΧΗ NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,19 (2d, 6H, J = 7), * · 1 » 1,50 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H) , 2,83 (m, 3H) , ···: 3,25 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 14), 3,60 (d, 1H, J = 14), » t 1 3,90 (d, 1H, J = 3), 6,20 (t, 1H, J = 75), 6, 90 (m, 2H) , \·’ί 25 7,00 (m, 1H) , 7,30 (m, 5H) .
; HRMS laskettu C22H28F2N2O: lie: 374,2170. Havaittu: 374,2207.
Anal. laskettu C22H28F2N2O.2 HC1.1/3 H2<0:lle: C, 58,28; H, 6,67; N, 6,18. Havaittu: C, 58,17; H, 6,52; N, 30 6,17.
1 Esimerkki 22 '! , (2S,3S)-3-[5-asetamido-2-(2,2,2-trifluorietoksi)- bentsyyli]amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi : ’ Sp. >270 °C.
. ’ 35 1H NMR (vapaa emäs; CDCI3) δ 1,46 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,12 (s, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 3,20 (m, 39 110 6 86 1H) , 3,48 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,82 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J= 10), 6,78 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,58 (m, 1H).
Esimerkki 23 5 (2S,3S)-3-(2-difluorimetoksi-5-etyylibentsyyli)ami no- 2-fenyy1ipiperidiini hydrokloridi
Sp. 254 - 255 °C.
ΧΗ NMR (vapaa emäs; CDC13) δ 1,12 (t, 3H, J - 10), 1,36 (m, 1H) , 1,44 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 10 2,48 (q, 2H, J = 10), 2,8 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,9 (d, 1H, J = 3), 6,12 (t, 1H, J= 85), 6,78 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,28 (m, 5H).
Anal, laskettu C21H26F2N2O.2 HClille: C, 58,19; H, 6,51; N, 6,47. Havaittu: C, 57,90; H, 6,52; N, 6,64.
15 Esimerkki 24
Cis-3-(5-t-butyyli-2-metoksibentsyyli)amino-2-(3-trifluorimetoksifenyyli)piperidiini hydrokloridi A. Cis-5-nitro-6-(trifluorimetoksifenyyli)piperi-din-2-oni *.*. 20 Pyörökolvipulloon typen ilmakehässä pantiin 15 g (79 mmol) 3-trifluorimetoksibentsaldehydiä, 80 ml etanolia, . 11 g (0,26 mol) ammoniumasetaattia ja 12,6 ml (79 mmol) me- tyyli-4-nitrobutyraattia ja seosta kuumennettiin palautus-*;· jäähdyttäen kuusi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen- ’·* ' 25 lämpötilaan seos väkevöitiin. Jäljelle jäänyttä ainetta se- ·.· · koitettiin n. 200 ml:n kanssa CHCI3 30 minuuttia, suodatet tiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flashpylväskro-matografisesti eluoiden 1:49 metanoli/kloroformilla, mitä seurasi 1:19 metanoli/kloroformi antamaan 24 g 5-nitro-6-30 (3-trifluorimetoksifenyyli)piperidin-2-onia.
.··· Pyörökolvipulloon pantiin 20 g (66 mmol) edellä · saatua tuotetta, 13 g COH ja 100 ml etanolia ja seosta se koitettiin huoneenlämpötilassa 90 minuuttia. Järjestelmään lisättiin n. 35 ml 33-%:ista rikkihappo/etanolia. Seos kaa-: 35 dettiin 150 ml:aan vettä ja uutettiin kolmella 100 ml:n an- ' noksella CHCI3. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivat- 40 1106ϋ ό tiin (Na2S04) ja väkevöitiin. Raaka aines puhdistettiin pylväskromatografisesti (300 g silikageeliä) käyttäen etyyliasetaattia, mitä seurasi 1:99 metanoli/etyyliasetaatti eluenttina antamaan 5,8 g cis-5-nitro-6-(3-trifluori-5 metoksifenyyli)piperidin-2-onia, joka sisälsi n. 12 % vastaavaa trans-isomeeriä. Tämä aines puhdistettiin toisella kromatografiällä antamaan 4,6 g cis-tuotetta.
B. Cis-5-amino-6-(3-trifluorimetoksifenyyli)pipe-ridin-2-oni 10 Kolmikaulaiseen pyörökolvipulloon, joka oli typen ilmakehässä ja varustettu lämpömittarilla ja mekaanisella sekoittimella, pantiin tämä cis-aine ja seos, jossa oli THF (200 ml), metanolia (50 ml) ja vettä (5 ml). Tähän sekoi-tuksenalaiseen liuokseen lisättiin alumiiniamalgaamia (val-15 mistettu pesemällä 4,1 g alumiinikalvon palasia eetterillä ja upottamalla ne 2-%:iseen vesipitoiseen HgCl2:een 30 - 45 sekunniksi ja pesemällä eetterillä) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos suodatettiin piimaaker-roksen läpi ja kerros pestiin THF:llä. Suodos väkevöitiin, .·. 20 liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin 30 ml :11a HCl:llä kyllästettyä eetteriä. Väkevöinti antoi 3,7 g raa-. kaa cis-5-amino-6-(3-trifluorimetoksifenyyli)piperidin-2- ·;;; onia vahamaisena kiinteänä aineena, sp. 126 - 130 °C.
» I
C. Cis-3-(5-t-butyyli-2-metoksibentsyyli)amino-2- *·“ 25 (3-trifluorimetoksifenyyli)piperidiini hydrokloridi V · Pyörökolvipulloon typen ilmakehässä pantiin 0,38 g (1,4 mmol) edellä saatua amiinia, 6 ml etikkahappoa ja 0,32 g (1,66 mmol) 5-t-butyyli-2-metoksibentsaldehydiä. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Järjestelmään lisättiin 0,65 g : 30 (3,0 mmol) natriumtriasetoksiboorihydridiä annoksittain ja ,··· seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos väke- ‘· voitiin ja jaettiin kloroformin ja veden kesken ja tehtiin emäksiseksi 1 N vesipitoisella NaOH:lla. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdella annoksella : . · 35 CHC13. Yhdistetyt orgaaniset jakeet pestiin vedellä, kui vattiin ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin flashpyl- 41 11060ό väskromatografisesti antamaan 0,4 g cis-5-(5-t-butyyli-2-metoksibentsyyli)amino-6-(3-trifluorimetoksifenyyli)pipe-ridin-2-onia.
Pyörökolvipulloon typen ilmakehässä pantiin 0,4 g 5 (0,9 mmol) edellä saatua tuotetta ja 10 ml THF. Tähän jär jestelmään lisättiin 2,2 ml (4,4 mmol) 2 M boraanimetyyli-sulfidikompleksia THF:ssä ja seosta kuumennettiin asteittain ja annettiin palautusjäähtyä neljä tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, 2 ml metanolia lisättiin jär-10 jestelmään ja seos väkevöitiin. Tähän järjestelmään lisättiin 5 ml etanolia ja 2,45 K2CO3 ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos väkevöitiin ja jaettiin veden ja CH2Cl2:n kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoi-15 nen faasi uutettiin kolmella annoksella CH2CI3. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin ja väkevöitiin antamaan öljy. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuosta käsiteltiin HCl:llä kyllästetyllä eetterillä. Väkevöinti antoi 70 mg otsikkoyhdistettä vahamaisena kiinteänä aineena.
20 Sp. 247 °C - 249 °C.
1H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,26 (s, 9H) , 1,6 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H) , 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,48 (s, 3H) , 3,64 (d, 1H, J = 15), 3,86 (m, IM) , 6,60 (d, 1H, J= 10), 7,18 (m, 6H) .
*·* ’ 25 HRMS laskettu C24H31N2O2F3: lie: 436,2330. Havaittu: ’ 436,2326.
Esimerkki 25
Cis-2-(3,5-dibromifenyyli)-3-(2-metoksi-5-trifluo-rimetoksibentsyyli)aminopiperidiini 30 Otsikkoyhdiste valmistettiin menetelmällä, joka on samanlainen kuin esimerkissä 24 kuvattu, paitsi että alku-• · peräisen reaktion tuotteen [6-(3,5-dibromifenyyli)-5-nitro- piperidin-2-oni] nitrosubstituentti muutettiin aminoryhmäk- ’”· si vaiheittain hapettavalla lohkaisulla (O3, KO+Bu), oksii- » · j .· 35 min muodostuksella (H2NOH) ja Raney-nikkeli-katalysoidulla ,,,, pelkistyksellä. Lopputuote voidaan resoloida käsittelemällä 11068c 42 (R)- (-)-mantelihapolla isopropanolissa. Tästä menetelmästä eristetyn kiinteän aineen kaksi uudelleenkiteyttämistä (isopropanoli), mitä seurasi käsittely kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla antoi (2 S,3S)-enantio-5 meerin; [a]D (mandelaattisuola): +4,11° (MeOH, c = 0,51).
XH NMR (CDC13) δ 1,36 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 18), 3,57 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 18), 3,75 (m, 1H) , 6,63 (d, 1H, J = 9) , 6,86 (d, 1H, J = 3) , 6,97 (dd, 10 1H, J = 6, 9), 7,32 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).
Esimerkki 26 (2S,3S)-3-(2-difluorimetoksi-5-metyylibentsyyli)-amino-2-fenyylipiperidiini hydrokloridi
Otsikkoyhdiste valmistettiin menetelmällä, joka on 15 samanlainen esimerkissä 4 kuvatun kanssa.
Sp. >275 °C.
1H NMR (vapaa emäs, CDCI3) δ 1,44 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 20 15), 3, 90 (d, 1H, J = 3) , 6,10 (t, 1H, J = 72), 6, 84 (m, 2H) , 7,26 (m, 5H) .
HRMS laskettu C20H24F2N2O: lie: 347,1929 (M+l) . Ha- *;;; vaittu: 347,1911.
Anal. laskettu C20H24F2N2O.2 HCl.0,25 IVOille: C, V : 25 56,67; H, 6,30; N, 6,61. Havaittu: C, 56,81; H, 6,16; N, 1 » V 6,50.
* «

Claims (6)

1-TOöSf· Vt Patenttivaatimus V/'k , X1 N R6 R18 j ossa
15 X1 on vety, Ci-io-alkoksi, joka on mahdollisesti sub- stituoitu 1-3 fluoriatomilla, tai Ci-io-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 fluoriatomilla; X2 ja X3 ovat itsenäisesti halogeeni, vety, nitro, Ci-io-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 .·.· 20 f luoriatomilla, Ci-io-alkoksi, joka on mahdollisesti substi- • · .... tuoitu 1-3 f luoriatomilla, hydroksi, amino, Ci-6-alkyyli- , amino, di-Ci-6-alkyyliamino tai * • * * * * · · 0 -NHC-Ci-6-alkyyli; ;*j* 25 R6 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on itsenäisesti halogeeni tai Ci-io-alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 fluoriatomilla, ja , R on vety tai -(CH2)mR (R ), jossa m on kokonais- 30 luku 0 - 8 ja mikä tahansa (CH2)m:n hiiliatomeista voidaan '.· substituoida Ri:L:lla ja R10 ja R11 merkitsevät itsenäisesti ·· Ci-6-alkoksia, ... edellyttäen, että silloin kun yksikään ryhmistä X1, ·_ X2 ja X3 ei ole Ci-io-alkoksi, joka on substituoitu 1-3 : : 35 fluoriatomilla, silloin ryhmä R6 on fenyyliryhmä, joka on 110686 substituoitu Ci-io-alkoksilla, joka on substituoitu 1-3 fluoriatornilla; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jolla on kaava XIV «V*- “ jossa X1, X2, X3 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan 15 reagoimaan pelkistimen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen •I Q saamiseksi, jossa R on vety, tai b) amiiniyhdiste, jolla on kaava XI 20 a (XI) y; R.18 ‘ 25 jossa R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan ' pelkistimen läsnäollessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XII X3
30 I 1__yl (XII) : y 35 jossa X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai 45 1 1061·. c) amiiniyhdiste, jolla on kaava XI, jossa R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XII, jossa X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jolla on 5 kaava A X3 10 li \ (A) R'8 15 jossa X1, X2, X3, R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu kaavan A mukainen yhdiste pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava I, tai d) yhdiste, jolla on kaava A, jossa X1, X2, X3, R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään yhdisteen 20 saamiseksi, jolla on kaava I, tai e) yhdisteestä, jolla on kaava X f r^i .·:· "OCH3 R18 30 jossa R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä ja toinen kat-koviivoista on mahdollinen sidos, poistetaan hydrolyyt- ; tisesti metoksibentsyyliryhmä, jolloin saadaan amiini yhdiste, jolla on kaava XI : 35 1106CO ^Ν·^\ε6 (χι> 5 ! R'a jossa R6 ja R18 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatu kaavan XI mukainen amiiniyhdiste saatetaan pelkistimen läs-10 näollessa reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XII X3 XIh 15 ΓΤ^Ι (XII) o jossa X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa yhdiste, jolla on kaava I, jossa X1, ;Y: 20 X2, X3 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I ja R18 * ♦ on vety, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava t * . . r11 V. 25 r10- (CH2) m-L1 jossa m, R10 ja R11 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I ja L1 on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, mesylaatti tai tosylaatti, , 30 minkä jälkeen haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. • · «7 11ϋ6Βν, Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara fluoralkoxisubstituerade 3-bensylamino-2-fenyl-5 piperidinderivat med formeln I v3 n R6 χ1 R18 väri
15 X1 är väte, Ci-io-alkoxi, som eventuellt är subs- tituerad med 1-3 fluoratomer, eller Ci-io-alkyl, som eventuellt är substituerad med 1-3 fluoratomer; X2 och X3 självständigt är halogen, väte, nitro, Ci-io-alkyl, som eventuellt är substituerad med 1-3 * 20 fluoratomer, Ci-io-alkoxi, som eventuellt är substituerad med 1-3 fluoratomer, hydroxi, amino, Ci-6-alkylamino, di-, Ci-6-alkylamino eller i v » * » * : o * * * -NHC-Ci-6-alkyl ;
25 R6 är fenyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera substituenter, som självständigt är halogen eller Ci-io-alkoxi, som eventuellt är substituerad med 1-3 fluoratomer, och R18 är väte eller - (CH2) mR10 (R11) , väri m är ett hel-30 tai mellan 0 och 8 och vilken som heist av kolatomerna av (CH2)m kan substitueras med R11 och R10 och R11 självstän-... digt betecknar Ci-6-alkoxi, förutsatt, att dä ingen av grupperna X1, X2 och X3 » är Ci-10-alkoxi, som är substituerad med 1-3 fluoratomer, • » c t: 35 dä är gruppen R en fenylgrupp, som är substituerad med Ci-10-alkoxi, som är substituerad med 1-3 fluoratomer; ie 11063c. och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln XIV 5 , ~j-x! (XIV) X1 10 väri X1, X2, X3 och R6 är ovan definierade, omsätts med ett reduceringsmedel för att erhalla en förening med formeln 15 I, väri R18 är väte, eller b) en aminförening med formeln XI :.v 20 (XI) .·:· ! R18 25 väri R6 och R18 betecknar samma som ovan, omsätts i närvaro av ett reduceringsmedel med en förening med formeln XII X3 ; ” »41 · , . . väri X1, X2och X3 betecknar samma som ovan, eller 35 49 11068*· c) en aminförening med formeln XI, väri R6 och R18 betecknar sarana som ovan, omsätts med en förening med formeln XII, väri X1, X2och X3 betecknar sarana som ovan för att erhälla en förening med formeln A 5 X3 or“^x' %ar6 R18 15 väri X1, X2, X3, R6 och R18 betecknar sarana som ovan, och den erhällana föreningen med formeln A reduceras för att erhälla en förening med formeln I, eller d) en förening med formeln A, väri X1, X2, X3, R6 och R18 betecknar samma som ovan, reduceras för att 20 erhälla en förening med formeln I, eller e) frän en förening med formeln X 25 -0CH3 \n>\r6 R18 :·,· 30 ! väri R6 och R18 betecknar samma som ovan och den ena av de streckade linjerna är en eventuell bindning, avlägsnas ‘ hydrolytiskt metoxibensylgruppen, varvid erälls en aminfö- ; :’ 35 rening med formeln XI so 1106u t 5 f^V 2 v. jL (χι) ! R18 10 väri R6 och R18 betecknar samma som ovan, och den sä er-hällna aminföreningen med formeln XI omsätts i närvaro av ett reduceringsmedel med en förening med formeln XII 15 X3
20 IJ (XII) o . *·. väri X1, X2 och X3 betecknar samma som ovan, och ;·, om sa önskas, omsätts en förening med formeln I, ! . 25 väri X1, X2, X3 och R6 betecknar samma som ovan i formeln I ’ och R18 är väte, med en förening med formeln R11 R10-(CH2)m-L1 30 ! väri m, R10 och R11 betecknar samma som ovan i formeln I och L1 är en avlägsnande grupp, företrädesvis halogen, me- [ sylat eller tosylat, ; 35 varefter, om sä önskas, omvandlas den erhällna föreningen tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav.
FI990418A 1991-06-20 1999-02-26 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksisubstituoitujen 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI110686B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71794391A 1991-06-20 1991-06-20
US71794391 1991-06-20
PCT/US1992/003571 WO1993000331A1 (en) 1991-06-20 1992-05-05 Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US9203571 1992-05-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI990418L FI990418L (fi) 1999-02-26
FI990418A0 FI990418A0 (fi) 1999-02-26
FI110686B true FI110686B (fi) 2003-03-14

Family

ID=24884155

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI990419A FI990419L (fi) 1991-06-20 1992-05-05 Typpeä sisältävien hetrosyklisten yhdisteiden fluorialkoksibentsyyliaminojohdannaiset
FI935701A FI108794B (fi) 1991-06-20 1993-12-17 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksiaryylisubstituoitujen metyyliaminokinuklidiiniyhdisteiden valmistamiseksi
FI990418A FI110686B (fi) 1991-06-20 1999-02-26 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksisubstituoitujen 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI990419A FI990419L (fi) 1991-06-20 1992-05-05 Typpeä sisältävien hetrosyklisten yhdisteiden fluorialkoksibentsyyliaminojohdannaiset
FI935701A FI108794B (fi) 1991-06-20 1993-12-17 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksiaryylisubstituoitujen metyyliaminokinuklidiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (31)

Country Link
US (3) US5773450A (fi)
EP (1) EP0589924B1 (fi)
JP (1) JPH07110850B2 (fi)
KR (1) KR0154882B1 (fi)
CN (1) CN1056373C (fi)
AT (1) ATE142199T1 (fi)
AU (1) AU657967B2 (fi)
BR (2) BR9206161A (fi)
CA (1) CA2109613C (fi)
CZ (1) CZ290475B6 (fi)
DE (2) DE9290083U1 (fi)
DK (1) DK0589924T3 (fi)
EG (1) EG20280A (fi)
ES (1) ES2092113T3 (fi)
FI (3) FI990419L (fi)
GR (1) GR3021411T3 (fi)
HU (2) HU221634B1 (fi)
IE (1) IE921986A1 (fi)
IL (1) IL102188A (fi)
MX (1) MX9203018A (fi)
NO (1) NO180715C (fi)
NZ (1) NZ243230A (fi)
PL (2) PL172054B1 (fi)
PT (1) PT100606B (fi)
RU (1) RU2114848C1 (fi)
SK (1) SK282203B6 (fi)
TW (1) TW201301B (fi)
UA (1) UA39168C2 (fi)
WO (1) WO1993000331A1 (fi)
YU (1) YU48997B (fi)
ZA (1) ZA924528B (fi)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
BR9206161A (pt) * 1991-06-20 1995-10-31 Pfizer Derivados fluoroalcoxibenzilamino de heterociclos contendo nitrogénio
ATE195867T1 (de) 1991-09-20 2000-09-15 Glaxo Group Ltd Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten
CA2134964C (en) * 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
US5688804A (en) * 1992-08-04 1997-11-18 Pfizer Inc. 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
EP1114823A3 (en) * 1992-08-19 2001-07-18 Pfizer Inc. Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
ES2105664T3 (es) * 1993-05-28 1997-10-16 Pfizer Procedimiento para la preparacion y resolucion de 2-fenil-3-aminopiperidina.
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
PT719253E (pt) * 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
US5703065A (en) * 1993-09-17 1997-12-30 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benyzlaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2229259T3 (es) * 1995-01-12 2005-04-16 Glaxo Group Limited Derivados de piperidina con actividad antagonista de taquiquinina.
GB9505692D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
WO1997013514A1 (en) 1995-10-10 1997-04-17 Pfizer Inc. Nk-1 receptor antagonists for prevention of neurogenic inflammation in gene therapy
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
KR19990030614A (ko) * 1997-10-02 1999-05-06 성재갑 스쿠알렌 합성 효소 억제활성을 갖는 신규 화합물, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
KR100885986B1 (ko) 1999-11-03 2009-03-03 에이엠알 테크놀로지, 인크. 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CA2415532C (en) 2000-07-11 2010-05-11 Albany Molecular Research, Inc. Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
CZ200434A3 (cs) * 2001-07-20 2005-02-16 Pfizer Products Inc. Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
ZA200800440B (en) 2005-07-15 2009-12-30 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2805945B1 (en) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
TWI410650B (zh) * 2007-11-09 2013-10-01 Hon Hai Prec Ind Co Ltd 轉接板
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
JP2013537423A (ja) 2010-08-17 2013-10-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2699568A1 (en) 2011-04-21 2014-02-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452026A (en) 1966-03-15 1969-06-24 Bristol Myers Co Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69106365T2 (de) * 1990-07-23 1995-05-04 Pfizer Chinuclidinderivate.
AU651145B2 (en) * 1990-09-28 1994-07-14 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
DE69130769T2 (de) * 1990-10-03 1999-09-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Or Epoxydharze auf basis von diaminobisimidverbindungen
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
BR9205807A (pt) * 1991-03-26 1994-06-28 Pfizer Preparação estéreo-seletiva de piperidinas substituidas
FI935134A7 (fi) * 1991-05-22 1993-11-19 Pfizer Substituoidut 3-aminokinuklidiinit
DE9290063U1 (de) * 1991-05-31 1994-02-24 Pfizer Inc., New York, N.Y. Chinuclidin-Derivate
BR9206161A (pt) * 1991-06-20 1995-10-31 Pfizer Derivados fluoroalcoxibenzilamino de heterociclos contendo nitrogénio
US5688804A (en) * 1992-08-04 1997-11-18 Pfizer Inc. 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis

Also Published As

Publication number Publication date
CN1056373C (zh) 2000-09-13
YU48997B (sh) 2003-04-30
HUT70499A (en) 1995-10-30
HU9303668D0 (en) 1994-04-28
HU224443B1 (hu) 2005-09-28
CZ290475B6 (cs) 2002-07-17
NZ243230A (en) 1997-06-24
UA39168C2 (uk) 2001-06-15
HU221634B1 (hu) 2002-12-28
ATE142199T1 (de) 1996-09-15
JPH07110850B2 (ja) 1995-11-29
BR1100086A (pt) 2000-07-25
FI990419A7 (fi) 1999-02-26
KR940701383A (ko) 1994-05-28
PL170516B1 (en) 1996-12-31
SK282203B6 (sk) 2001-12-03
KR0154882B1 (ko) 1998-11-16
NO180715C (no) 1997-06-04
NO934691D0 (no) 1993-12-17
EP0589924B1 (en) 1996-09-04
DE69213451D1 (de) 1996-10-10
FI108794B (fi) 2002-03-28
FI990418L (fi) 1999-02-26
FI935701L (fi) 1993-12-17
IE921986A1 (en) 1992-12-30
AU1889392A (en) 1993-01-25
AU657967B2 (en) 1995-03-30
YU64092A (sh) 1995-03-27
ES2092113T3 (es) 1996-11-16
EP0589924A1 (en) 1994-04-06
DE69213451T2 (de) 1997-01-09
FI990419A0 (fi) 1999-02-26
JPH06506473A (ja) 1994-07-21
CZ390892A3 (en) 1994-04-13
FI990419L (fi) 1999-02-26
CA2109613A1 (en) 1993-01-07
US5744480A (en) 1998-04-28
RU2114848C1 (ru) 1998-07-10
DK0589924T3 (da) 1996-09-30
DE9290083U1 (de) 1994-02-17
SK390892A3 (en) 1995-09-13
HK1000247A1 (en) 1998-02-13
IL102188A (en) 2002-12-01
TW201301B (fi) 1993-03-01
US5773450A (en) 1998-06-30
EG20280A (en) 1998-07-30
NO180715B (no) 1997-02-24
MX9203018A (es) 1993-07-01
GR3021411T3 (en) 1997-01-31
CN1067655A (zh) 1993-01-06
ZA924528B (en) 1993-12-20
BR9206161A (pt) 1995-10-31
CA2109613C (en) 1996-11-19
NO934691L (no) 1993-12-17
HU9500836D0 (en) 1995-05-29
HUT67434A (en) 1995-04-28
PT100606B (pt) 1999-10-29
PL172054B1 (pl) 1997-07-31
PT100606A (pt) 1993-08-31
FI935701A0 (fi) 1993-12-17
US20030199540A1 (en) 2003-10-23
FI990418A0 (fi) 1999-02-26
WO1993000331A1 (en) 1993-01-07
IL102188A0 (en) 1993-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110686B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksisubstituoitujen 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
CA2111461C (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
JP5680101B2 (ja) Ｏｒｌ−１受容体アンタゴニストとしてのスピロピペリジン化合物
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
US11642336B2 (en) 5-HT2A agonists for use in treatment of depression
NO178187B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
TW200306830A (en) N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
HU225480B1 (en) Substituted benzylaminopiperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
FI62052C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan
US20220227773A1 (en) Fused ring compound, preparation method therefor and use thereof
US8580821B2 (en) Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
JP2002020287A (ja) 窒素含有複素環式化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体の医薬的使用
US20050256162A1 (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
HK1000247B (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles