CZ200434A3

CZ200434A3 - Léčivo pro léčení abnormálního úzkosného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů

Info

Publication number: CZ200434A3
Application number: CZ200434A
Authority: CZ
Inventors: Brian Scott Bronk; Mary Anne Hickman; Carolyn Rose Kilroy
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-15
Publication date: 2005-02-16
Also published as: JP2005504029A; SK252004A3; US20030139443A1; WO2003009848A1; PL367944A1; CN1529600A; HUP0401154A2; IL158990A0; EP1411946A1; KR20040029375A; CA2448722A1; ZA200308991B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva pro léčení abnormálního úzkostného chování u domácích zvířat a způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů

Dosavadní stav techniky

Úzkostné chování u domácích zvířat může být zničujícím stavem, který, není-li léčen, může vést ke zřeknutí se lidské společnosti nebo útulku, opuštění nebo euthanasii. Například studie na psech ve útulcích pro zvířata v Nizozemsku ukázala, že 50 % psů, kteří nalezli nový domov, bylo vráceno do útulku. Viz J. van der Borg, W. J. Netto and D. J. Planta, Behavioural Testing of Dogs in Animal Shelters to Predict Problém Behavior, Applied Animal Behaviour Science 32 (1991), str.

237 až 251. Často uváděným důvodem pro vrácení psa je chování, které lze přičíst separační úzkosti.

U některých druhů domácích zvířat úzkostné chování může být častou poruchou. Například se předpokládá, že u průměrné veterinární praxe v USA až 14 % psích pacientů vykazuje jeden nebo více příznaků separační úzkosti. K. Overall, Understanding Canine Separation Anxiety. Jako nej častější příznaky separační úzkosti se uvádějí vyměšování, ničení a vokalizace. Viz tamtéž. Jako jiné chováni související s úzkostí lze uvést salivaci, anorexii a letargii. Viz tamtéž.

Potvrzeným behaviorálním problémem u psů je nadměrné štěkání. Soraya Juarbe-Diaz navrhl léčení nadměrného štěkání

omezeným použitím psychotropních léčiv po důkladném zhodnocení pacienta. S. Juarbe-Diaz, Assessment and Treatment of

Excessíve Barking in the Domestic Dog, Progress in Companion Animal Behavior 27 (May 1997), str. 515 až 532. Juarbe-Diaz jako doplněk ke změně chování při léčení vybraných případů obtěžujícího štěkání doporučuje následující psychoaktivní léčiva: amitriptylin, buspiron, klomipramin a fluoxetin. Viz tamtéž.

Bylo by tedy žádoucí vyvinout farmaceutickou terapii k léčení abnormálního úzkostného chování u domácích zvířat, a postiženým zvířatům tak umožnit, aby zůstala v domě svého majitele nebo si zachovala status domácího zvířete.

Při vývoji farmaceutické terapie k léčení abnormálního úzkostného chování by bylo žádoucí mít k dispozici přesný, reprodukovatelný a bezpečný způsob hodnocení, zda zkoušená sloučenina má anxiolytickou účinnost. Angels et al. zkoumali vyhýbavost člověku jako měřítko účinků léčiva na nervosní stavěči psi. Angels et al., Assessment of Pointer Dog Behavior, Pav. J. Biol. Sci. 17 (Duben-Červen 1982), str. 84 až 88. Angels et al. popisují Human Interaction Test, při němž jsou různým projevům chování zahrnujícím interakci s lidmi přidělována kladná a záporná skóre. Van der Borg et al. popisují soubor behaviorálních testů, které se aplikují na psy v útulcích, aby se zlepšil jejich vztah k budoucímu majiteli. Van der Borg et al., v 237.

Tachykininy, látka P, neurokinin A a neurokinin B jsou strukturně podobné členy rodiny neuropeptidů, o kterých se má za to, že se podílejí na úzkostném chování u savců. Podíl látky P a jiných tachykininů na patofyziologii řady chorob byla rozsáhle prokázána. Například se ukázalo, že látka P se podílí na transmisi bolesti nebo migrény (viz Β. E. B.

Sandberg et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1009), jakož i na poruchách centrálního nervového systému, jako je úzkost a • · A A AAA • AAAA AAAA •AA A A A ··· · · » ···· • · · A A A A ·· ·· ·· ·· A schizofrenie, respiračních a zánětlivých chorobách, jako je asthma a rheumatoidni arthritis, rheumatických chorobách, jako je fibrositis a gastrointestinálních poruchách a chorobách GI traktu, jako je ulcerosní kolitis a Crohnova choroba atd. (viz D. Regoli in Trends ín Cluster Headache, ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85 až 95 (1987)).

Je známo, že látka P se váže k receptoru neurokininu 1 (NK-1). Receptory NK-1 byly izolovány a popsány.

Antagonisté receptoru NK-1 byly vyvinuty za účelem léčení poruch souvisejících s nadbytkem nebo nerovnováhou tachykininů, konkrétně látky P. Například ve WO99/07375 je popsáno použití antagonistů receptoru NK-1 při léčení nebo prevenci agresivního chování. V US patentu 6 117 855 a WO98/15277 je popsáno kombinované léčení zahrnující antagonistů receptoru NK-1 a antidepresivum nebo anxiolytikum při léčení úzkosti nebo deprese. Ve WO96/10568 jsou popsány konkrétní angatonisty receptoru tachykininu pro léčení řady poruch, jako je úzkost, deprese, psychosa a schizofrenie. Podobně jsou ve WO 00/35915 popsány piperazinové deriváty pro léčení chorob zprostředkovaných tachykininem, jako jsou úzkostné poruchy. Jiné antagonisty receptoru NK-1 jsou identifikovány v US patentu č.

773 450 Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles, vydaném 30. června 1998 a US patentu č. 6 222 038 Quinuclidine derivatives, vydaném 24. dubna 2001. Všechny tyto patenty, články a jiné publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Ačkoliv byla popsána řada antagonistů receptoru NK-1, a byla konstatována jejich užitečnost při léčení poruch souvisejících s tachykininem, jako je úzkost, informace o specifickém chování u domácích zvířat, které lze měnit

podáváním antagonisty receptoru NK-1, dosud nebyla považována za prokázanou.

Úkolem vynálezu je vyvinout farmaceutickou terapii pro domácí zvířata k potlačení nebo prevenci nežádoucího chování souvisejícího s aktivitou receptoru NK-1. Dalším úkolem tohoto vynálezu je vyvinout farmaceutickou terapii pro domácí zvířata k léčení abnormálního úzkostného chování.

Úkolem vynálezu je také vyvinout farmaceutickou terapii pro domácí zvířata k léčení jednoho nebo více z následujících typů chování: abnormální vokalizace (štěkání, vrčení, vytí, kňučení); hyperaktivita (skákání, přecházení, točení, zvýšená zvědavost, hyperviligance a tremor); ničení (okusování, hrabání a únikové chování); abnormální spánek (přerušovaný spánek, nespavost a zvýšená spavost); abnormální příjem potravy (anorexie, dysorexie, polyfágie a obezita); abnormální příjem tekutin (polydipsie); abnormální očista (nadměrné olizování, ohryzávání a okousávání); abnormální vyměšování (zvracení, průjem a polyurie); abnormální strachy a fóbie (z hlasitých zvuků, hasičů a hromu) a socializační poruchy (strach z neznámých lidí, psů a určitých objektů).

Dalším předmětem vynálezu je vyvinout způsob screeningu zkoušených sloučenin, který se provádí za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití antagonisty receptoru NK-1 pro výrobu léčiva pro léčení abnormálního úzkostného chování u dpmácích zvířat.

Předmětem vynálezu je dále také způsob screeningu zkoušené sloučeniny za účelem stanovení anxiolytické účinnosti u psů, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) vybere pes, který vykazuje úzkostné chování; (b) psu se podá zkoušená sloučenina; (c) psu se znemožní pohled na jiné psy a lidi; (d) měří se doba trvání prvního období, přičemž prvním obdobím je časový úsek separační fáze, která má pevně stanovenou délku trvání, v jehož průběhu pes vykazuje úzkostné chování; a (e) porovná se délka prvního období s délkou druhého období, přičemž druhým obdobím je časový úsek separační fáze, která má pevně stanovenou délku trvání, v jehož průběhu pes, v případě, že mu nebyla podána zkoušená sloučenina po dobu alespoň 48 hodin, vykazuje úzkostné chování, přičemž pokud je první období kratší než druhé období, je zkoušená sloučenina hodnocena jako sloučenina s anxiolytickou účinností.

Při léčení abnormálního úzkostného chování u domácích zvířat, se domácímu zvířeti, které takové léčení potřebuje, podá terapeuticky účinné množství antagonisty NK-1.

Účelně se při léčení nejprve vyhodnotí, zda domácí zvíře vykazuje abnormální úzkostné chování a je-li tomu tak podává se mu terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru NK-1 po dobu, která je dostatečná pro potlačení nebo eliminaci abnormálního úzkostného chování.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Pod abnormálním úzkostným chováním se rozumí například vokalizace, hyperaktivita, ničení, abnormální spánek, abnormální příjem potravy, abnormální příjem tekutin, abnormální očista, abnormální vyměšování, abnormální obavy a fóbie a socializační poruchy u domácích zvířat, zvláště pak vokalizace, hyperaktivita, ničení, abnormální příjem potravy a abnormální vyměšování a nejčastěji vokalizace, hyperaktivita a ničení.

Léčení se aplikuje na zvířata, která je potřebují, což jsou zvířata vykazující jeden nebo více typů abnormálního úzkostného chování.

Pod pojmem léčení se rozumí potlačení nebo eliminace nežádoucího chování u pacienta, který takové léčení potřebuje.

Pod pojmem domácí zvíře se rozumí psi, kočky a koně, přednostně psi.

• « • · • ♦ • · • · · • ··· ·«··

Antagonista receptoru NK-1 je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z (25.35) -3-(5-terc-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidinu;

(25.35) -3-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-ethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-terč-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

2-(difenylmethyl)-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -3 -[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-terc-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-difluormethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

4

4 4 • 4 4 4

4 4 4 4

4 4

4 4 (25.35) -2-fenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxybenzyl)aminopiperidinu;

(25.35) -2-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)]aminopiperidinu;

cis-3-(2-chlorbenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-trifluormethylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-fluorfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-chlorfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-methylfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methoxyfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-fluorfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-chlorfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methylfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-fluorfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-thienyl)piperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylazacykloheptanu;

3-(2-methoxybenzylamino)-4-methyl-2-fenylpiperidinu;

3-(2-methoxybenzylamino)-5-methyl-2-fenylpiperidinu;

• · · ·· *· • · · · · • · · · • ··· · · • · · ···· ··

3-(2-methoxybenzylamino)-6-methyl-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5-ethoxykarbonylpent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(2S,3S)-1-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(2S,3S)-1-(4-hydroxy-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino) -2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(2S,3S)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl]-3-(2-methoxybenzylamino) -2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-[4-[4-fluorfenyl)-4-hydroxybut-l-yl]-3-(2-methoxybenzylamino) -2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(4-benzamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxynaft-l-ylmethylamino)-2-fenylpiperidinu;

0 Β 0 0

Β 0 0 0

Β 0 000 0 ► 0 0

0 (25.35) -3-(2-methoxybenzylamino)-1-(5-N-methyl-karboxamidopent-l-yl)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(4-kyanobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-[4-(2-naftamido)but-l-yl]-3-(2-methoxybenzylamino)-2 -fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5-benzamidopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5-aminopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-1-yl]-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-2-fenylpiperidinu;

cis-1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidinu;

• · 4 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4 • 444 44 4 444 • 4 4 4 4

4444 44 44 44 hydrochloridu cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidinu;

dihydrochloridu cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidinu;

dihydrochloridu cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorfenyl)piperidinu;

3-(2-methoxybenzylamino)-2,4-difenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidinu;

(25.35) -3-(5-ethyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-n-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu ;

(25.35) -3-(5-sek-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu ;

(25.35) -3-(5-terc-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-fenylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]methylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

φφ φ φ φ

Ν- (4,5-dimethylthiazol-2-yl)-Ν-[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]methansulfonamidu;

* ·

ΦΦΦ φφφ

ΦΦΦΦΦ φ Φ {5- [ (4,5-dimethylthiazol-2-yl)methylamino]-2-methoxybenzyl}- ( (2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;

{5-(4,5-dimethylthiazol-2-ylamino)-2-methoxybenzyl}-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminu;

methyl-[3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]amidu 4,5-dimethylthiazol-2-sulfonové kyseliny;

[4-isopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]methylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-isopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isopropylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isopropylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isobutylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-isopropoxy-3 -((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isobutylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-terč-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

··· · · • · · • ·* · (25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-sek-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-n-propyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-diethyl-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo [2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-2-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo [2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo-[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo [2,2,2] oktan-3-karboxylové kyseliny,·

0 • ·

·00 0 0 0 ··

0000 00

000 0 0 0 0 • 0 0 0 0 • 0000 • · • 0 0 (3R,4S,5S,6S)-5-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-methylmethansulfonylamino-2-methoxy-benzylamino)- 6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3 -karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

{3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

• · (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-methylmethansulfonylamino-2-methoxybenzylamino) -6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

<3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny; a • · • · · (3R,4S,53,6S)-5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

a farmaceuticky vhodných solí výše uvedených sloučenin.

Dokumenty citované dále se souhrnně týkají chinuklidinových, piperidinových, ethylendiaminových, pyrrolidinových a azanorbornanových derivátů a příbuzných sloučeniny, které vykazují aktivitu antagonistů receptoru NK-1, a je možno jich používat při farmaceutických způsobech podle tohoto vynálezu: US patent č. 5 162 339, vydaný 11. listopadu 1992; US patent č. 5 232 929, vydaný 3. srpna 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 92/20676, zveřejněná 26. listopadu 1992; mezinárodní patentová přihláška WO 93/00331, zveřejněná 7. ledna 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 92/21677, zveřejněná 10. prosince 1992; mezinárodni patentová přihláška WO 93/00330, zveřejněná 7. ledna 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 93/06099, zveřejněná 1. dubna 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 93/10073, zveřejněná 27. května 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 92/06079, zveřejněná 16. dubna 1992; mezinárodní patentová přihláška WO 92/12151, zveřejněná 23. července 1992; mezinárodní patentová přihláška WO 92/15585, zveřejněná 17. září 1992; mezinárodni patentová přihláška WO 93/10073, zveřejněná 27. května 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 93/19064, zveřejněná 30. září 1993; mezinárodní patentová přihláška WO 94/08997, zveřejněná 28. dubna 1994; mezinárodní patentová přihláška WO 94/04496, zveřejněná 3. března 1994; mezinárodní patentová přihláška WO 94/13663, zveřejněná 23. června 1994; mezinárodní patentová přihláška WO 94/20500, zveřejněná 15. září 1994; mezinárodní patentová přihláška PCT/IB94/00221, podaná 18. července 1994; mezinárodní patentová přihláška PCT/JP94/00781, podaná 13. května 1994; mezinárodní patentová přihláška PCT/JP94/01092, podaná 5.

• · · • · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · •··· ·· ·· července 1994; a mezinárodní patentová přihláška PCT/JP94/ /01514, podaná 13. září 1994; US patentová přihláška č. 988 653, podaná 10. prosince 1992; US patentová přihláška č. 026 382, podaná 4. března 1993; US patentová přihláška č. 123 306, podaná 17. září 1993 a US patentová přihláška č. 072 629, podaná 4. června 1993. Uvedené patenty a patentové přihlášky jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Jinými antagonisty receptoru NK-1, kterých lze používat při farmaceutických způsobech podle tohoto vynálezu, jsou sloučeniny a jejich farmaceutické soli popsané v následujících dokumentech: evropská patentová přihláška EP 499 313, zveřejněná 19. srpna 1992; evropská patentová přihláška EP 520 555, zveřejněná 30. prosince 1992; evropská patentová přihláška EP 522 808, zveřejněná 13. ledna 1993, evropská patentová přihláška EP 528 495, zveřejněná 24. února 1993, PCT patentová přihláška WO 93/14084, zveřejněná 22. července 1993, PCT patentová přihláška WO 93/01169, zveřejněná 21. ledna 1993,

PCT patentová přihláška WO 93/01165, zveřejněná 21. ledna 1993, PCT patentová přihláška WO 93/01159, zveřejněná 21. ledna 1993, PCT patentová přihláška WO 92/20661, zveřejněná 26. listopadu 1992, evropská patentová přihláška EP 517 589, zveřejněná 12. prosince 1992, evropská patentová přihláška EP 428 434, zveřejněná 22. května 1991, a evropská patentová přihláška EP 360 390, zveřejněná 28. března 1990; PCT patentová přihláška WO 95/04042, zveřejněná 9. února 1995, PCT patentová přihláška WO 95/08549, zveřejněná 30. března 1995, PCT patentová přihláška WO 95/19344, zveřejněná 20. července 1995, PCT patentová přihláška WO 95/23810, zveřejněná 8. září 1995 a PCT patentová přihláška WO 95/20575, zveřejněná 3. srpna 1995. Tyto publikace jsou rovněž citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

• A

A A

Ve výhodnějším provedení je antagonistou receptoru NK-1 sloučenina vzorce 1

tj. (2S,3S)(2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-terc-butyl-2-methoxybenzyl)amin, nebo sloučenina vzorce 2

tj. (2S,3S)(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)amin, nebo farmaceuticky vhodná sůl některé z těchto sloučenin.

Antagonisty receptoru NK-1, kterých se používá v rámci tohoto vynálezu, mohou obsahovat centra chirality, a tedy se mohou vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadá použití všech optických isomerů a všech stereoisomerů sloučenin vzorce 1 nebo 2 i jejich směsí.

9

Antagonista receptoru NK-1 by se měl volit z antagonistů receptoru NK-1 prostupující do CNS. Odborníkům v tomto oboru je dobře známo, jak stanovit, zda antagonista receptoru NK-1 proniká do CNS. Takové zkoušky jsou například popsány ve WO98/15277.

Jako antagonisty receptoru NK-1 lze uvést sloučeniny, které mají afinitu k receptoru NK-1, vyjádřenou jako IC₅₀, méně než lOOnM. Antagonista receptoru NK-1 má IC₅₀ přednostně # lOnM, výhodněji # lnM.

Afinitu k receptoru NK-1 lze stanovit za použití jednoho z vazebných stanovení, které jsou pro receptor NK-1 v tomto oboru známy. Jedno takové stanovení je popsáno v Cascieri et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458.

Aminokyselinové sekvence receptoru NK-1 se u různých druhů mohou lišit. Vazebné stanovení pro receptor NK-1 tedy přednostně zahrnuje receptor NK-1, který se přirozeně vyskytuje u druhů domácích zvířat, která mají být léčena. Odborník v tomto oboru je však schopen stanovit, zda vazebné výsledky ze stanovení, při němž se použije receptoru NK-1 odlišných druhů, jsou dostatečné pro přiměřeně spolehlivý odhad vazebnosti receptoru NK-1 u druhů, které se mají léčit.

Antagonisty receptoru NK-1 je možno podávat perorálně, parenterálně, inhalačně nebo topicky, přednostně perorálně.

Za účelem stanovení účinné dávky je možno provádět kompletní křížové studie za použití různých dávek antagonisty receptoru NK-1 u druhu domácího zvířete, které má být léčeno. Optimální dávka se volí na základě maximální schopnosti zkracovat dobu, v níž zvíře vykazuje abnormální chování.

Například nepeptidylové antagonisty receptoru NK-1 se nejlépe podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, vztaženo na dávku, přednostně v dávkách od asi 0,1 mg/kg do 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Dávka se podává jedenkrát až šestkrát za den, přednostně jedenkrát nebo dvakrát za den. Peptidylové antagonisty receptoru NK-1 se přednostně podávají parenterálně nebo inhalačně v dávkách, které je odborník v tomto oboru snadno schopen stanovit.

Délka léčení se může měnit v závislosti na stavu zvířete. Léčení může trvat 2 až 4 měsíce v případě, že se souběžně provádí behaviorální terapie s cílem potlačit nebo eliminovat abnormální úzkostné chování. Poté, co se přijatelné alternativní chování udrží po dobu 4 až 6 týdnů, je medikaci možno ukončit. V některých případech však udržení přijatelného chování vyžaduje dlouhodobu medikaci. V medikaci by se mělo pokračovat alespoň po dobu, dokud se abnormální chování nepotlačí na přijatelnou úroveň.

Dávky, jak je odborníkům v tomto oboru známo, lze určit titrací. Například titrace dávky (2S,3S)(2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-terc-butyl-2-methoxybenzyl)aminu je popsána v příkladech provedení.

Dávky se mohou měnit v závislosti na druhu léčeného zvířete, jeho individuální odpovědi na dané léčivo, a také na typu vybrané farmaceutické formulace a době a intervalu podávání. V některých případech budou dávky nižší než dolní hranice uvedeného rozmezí více než adekvátní, zatímco v jiných případech se může použít dávek převyšujících horní hranici tohoto rozmezí, aniž by došlo k nežádoucím vedlejším účinkům, za předpokladu, že se větší dávka rozdělí několik dílčích dávek, které se podáváj í v průběhu dne.

·· »0 ·· · 9 99 9 • * · · ···· ··· • 9 ♦ Φ · · · » · · · • ··· 9 9 * ··· 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9

Antagonisty receptorů NK-1, kterých se používá v rámci tohoto vynálezu, je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými expicipenty, ředidly nebo nosiči kterýmkoliv z výše uvedených způsobů podávání. Konkrétně je tato terapeutická činidla možno podávat pomocí řady různých aplikačních forem, jako tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Jako nosiče lze uvést pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Perorální farmaceutické kompozice také mohou být vhodně oslazeny a/nebo aromatizovány.

V takových aplikačních formách jsou tato terapeutická činidla obvykle přítomna v množství od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

V případě perorálního podávání lze používat tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), alginová kyselina a určité komplexní silikáty, a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely jsou kromě toho často užitečná lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných kompozic podobného typu lze také používat jako náplní želatinových tobolek. V této souvislosti se dává přednost laktose a také vysokomolekulárním polyethylenglykolům. V případě vodných suspenzí a/nebo elixírů k perorálnímu podávání je účinnou přísadu možno mísit s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími činidly a v případě potřeby emulgačními a/nebo suspenzními činidly, a ···· ·· » I» • ·

ředidly, jako jsou voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi.

K parenterálnímu podávání lze použít roztoků terapeutické sloučeniny podle vynálezu v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být s výhodou pufrovány (přednostně na pH vyšší než 8) a kapalné ředidlo by nejprve mělo být isotonizováno. Tyto vodné roztoky jsou vhodné k podávání ve formě intravenosní ch injekcí. Všechny tyto roztoky se za sterilních podmínek snadno připravují v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Způsob léčení podle vynálezu také lze kombinovat s jinými terapiemi, zejména s jinými terapiemi, které jsou zaměřeny na léčení abnormálního agresivního chování nebo abnormálního úzkostného chování. Například podávání antagonisty receptoru NK-1 domácímu zvířeti za účelem léčení abnormálního úzkostného chování lze kombinovat s podáváním tricyklických antidepresiv, jako klomipraminu a amitryptylinu, činidel, která působí jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, norepinefřinu a/nebo dopaminu, jako je venlafaxin; sedativy, jako jsou benzodiazepiny (jako Diazepam®) a fenothiaziny (jako je Acepromazine⁸) a/nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, jako je fluoxetin hydrochlorid (distribuovaný pod názvem Prozac®) a sertralin hydrochlorid (distribuovaný pod názvem Zoloft®) .

Způsoby podle vynálezu se přednostně kombinují se souběžným nácvikem, kterým se mění chování. Jako příklad takového nácviku lze uvést desenzitizaci, při níž se zvíře vystavuje spouštěcím stimulům o intenzitě, která nevyvolává odezvu a odmění se za to, že zůstalo klidné.

Model úzkosti u psa

Předmětem vynálezu je také způsob zkoušení sloučenin z hlediska anxiolytické účinnosti u psů. Model je navržen tak, aby indukoval separační úzkost i úzkost vyvolanou novými vizuálními a sluchovými podněty. Za účelem stanovení, zda zkoušená sloučenina vykazuje anxiolytickou účinnost u psů, se měří separační úzkost a úzkost spojená s novými vizuálními a sluchovými podněty při aplikaci zkoušené sloučeniny a bez aplikace zkoušené sloučeniny.

V přednostním provedeni se provádí pozorování pěti různých úzkostných reakcí během 15minutové separační fáze a 15minutové stimulační fáze. Těmito reakcemi jsou vokalizace (štěkání, kňučení, vrčení); hyperaktivita (skákání, přecházení, točení); ničení (okusování, škrabání, hrabání); salivace a tremor. Zaznamenává se doba trvání (v sekundách), po kterou byla každá z reakcí pozorována, a na konci 15minutové fáze se doby sečtou. Kromě přímého pozorování se reakce psů dokumentují videonahrávkou.

V jednom přednostním provedení se pes odvede ze skupinového kotce a umístí se do izolační klece. Osoba provádějící zkoušku, skrytá za plentou mimo výhled zkoušeného zvířete, spustí Časomíru nastavenou na 15 minut a videorekordér. Zaznamenává se doba (v sekundách), po kterou jednotlivé zvíře vykazuje dané chování. Na konci separační fáze se časomíra znovu nastaví na 15 minut a okolo kotce se trvale nechá projíždět loutka o velikosti dítěte v autu na dálkové ovládání. Po 10 minutách se auto s loutkou nechá zajet za plentu a po dobu 5 minut se spuští dětská fazerová zbraň vydávající různé zvuky.

Na konci stimulační fáze se zaznamená souhrnná doba každé z reakcí a videozáznam se ukončí. Zvíře se z izolační klece vrátí do skupinového kotce.

V přednostním provedení je použije plánu úplné křížové studie se zkoušenou sloučeninou a placebem. Každé období léčení trvá 21 dnů. Názvu den 0 se použije pro označení dne začátku podávání. Testování úzkosti se provádí ve dnech 6 a 20 v každém období. Zvířata se za použití randomizačního plánu přiřadí k ošetřované skupině, sledu, kotci a pořadí hodnocení. Psi v průběhu studie zůstávají ve stejném sledu, takže lze reprezentovat všechna možná pořadí ošetření. Den 0 se přednostně rozloží tak, že se hodnotí 3 až 6 psů za den. Aplikace léčby se v den zkoušení upraví tak, že každé zvíře se zkouší při předpokládané C_max zkoušené sloučeniny. Zkouška úzkosti se přednostně provádí v době mezi 11. a 16. hodinou, aby se postihly odchylky v reakcích dané denní dobou. Zvířata se nakrmí po ukončení zkoušení. Mezi obdobími je třítýdenní eliminační období.

Výběr kandidátů

Při této modelové zkoušce se přednostně používá psů, kteří před zkouškou vykazují symptomy separační úzkosti. Pro výběr kandidátů se použije screeningového modelu. Pes se například odvede ze skupinového kotce a samotný umístí do klece v sousedním pokoji. Pozorovatel stojí za jednostraně průhledným sklem a u psa sleduje následující reakce: vokalizaci (štěkání, kňučení, vrčení); hyperaktivitu (skákání, přecházení, točení) a destrukční chování (hrabání, ohryzávání, škrabání). Pes je pozorován po dobu 10 minut. Pokud nevykazuje žádné úzkostné reakce, je vrácen do původní skupiny. Psi, kteří takové reakce vykazují, se každý týden po dobu 4 týdnů jednou podrobí dalšímu screeningu. Pokud je jejich chování opakované a stálé, pes prochází do dalšího výběrového období. Expozice psa v separační fázi této modelové zkoušky úzkosti u psa se provádí jednou týdne po dobu 6 týdnů. Při studii se přednostně používá psů, kteří vykazují úzkost každý týden ze šesti týdnů screeningu.

Konkrétní provedení způsobu zkoušení sloučenin z hlediska anxiolytické účinnosti u psů se může lišit od provedení přednostního, což je odborníkům v tomto oboru zřejmé. Například separační období o stálé délce, během něhož je pes pozorován, může být 15 minut, jak je popsáno v přednostním provední, ale může mít i jinou předem stanovenou délku, která bude postačovat z hlediska pozorování tak, aby bylo možno rozlišit mezi chováním jednak při podávání a jednak bez podávání zkoušené sloučeniny.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní chrakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Při hodnocení anxiolytických účinků sloučeniny vzorce 1 versus placebo po 7 a 21 dnech parenterálního podávání v dávce 0,1 mg/kg semel in die se použije dále popsaného postupu.

Zkoušené látky:

Sloučenina vzorce 1 Aplikační forma:

subkutánní injekce Síla účinku: 69 %

Placebo

Aplikační forma: subkutánní injekce

Síla účinku: 0 % • · · ·«

Formulace:

Sloučenina rozpuštěná v SBE cyklodextrinu ve vodě [koncentrace 20 % (hmotnost/objem)] za vzniku roztoku o koncentraci 5 mg/ml, vztaženo na ekvivalent báze.

Formulace:

SBE cyklodextrin ve vodě [koncentrace 20 % (hmotnost/obj em)]

Plán studie

Dospělí psi se spontánní úzkostí při izolaci a/nebo styku s neznámými lidmi se 21 po sobě následujících dnů ošetřují sloučeninou vzorce 1 nebo placebem (kontrola). Psi se testují po 7 a 21 dnech aplikace. První den aplikace se označí jako den 0. Zkouška se provádí jako dvojitě slepá křížová studie. Léčebné fáze trvají 21 dnů a mezi léčeními je 28denní eliminační fáze. Psi se randomizovaně zařadí do ošetřovaných skupin tak, že psům, kterým se při prvním opakování podává sloučenina, se při opakování podává placebo. Podávání placeba slouží jako negativní kontrola.

Všichni psi, kteří se účastní studie, se naslepo rozdělí na ošetřované skupiny. Sloučenina vzorce 1 se podává v dávce 0,1 mg/kg. Objem kontrolního vehikula, kterého se používá jako placeba, je ekvivalentní vypočtenému objemu zkoušené sloučeniny, v jakém by byla podána zvířeti, v případě, že by ji mělo dostat. Podávání se ve všech případech provádí subkutánními injekcemi jednou za den.

Analýza chování

V den zkoušky se každý pes na 15 minut umístí do do klece v oddělené místnosti. Skrytý pozorovatel zaznamenává čas jakéhokoliv úzkostného chovánní. Zvířata se testují v den • ft · • ft • ft ·· • ftftft · • ft · · ·· · · «·· • ··· · · · ··· · · · ···· •ftft · · · « • · · · ·· ·· ·· · podávání 6 a 20, přičemž s testováním se začíná 2 hodiny po podání příslušné denní dávky.

Zkoumají se abnormální úzkostné reakce. Sledování je zaměřeno na dva různé typy úzkostného chování během ISminutové separační fáze: vokalizaci (štěkání, kňučení, vrčení) a hyperaktivitu (skákání, přecházení, točení). Za použití vzdáleného zařízení pro sběr dat se zaznamenává doba trvání každého typu takového chování a na konci každého 15minutového období se vyjádří celková doba pro každé zvíře.

Výsledky:

V následující tabulce (tabulce 1) jsou souhrnně uvedeny střední hodnoty u psů, kteří se zúčastnili zkoušky.

Tabulka 1

Sloučenina vzorce 1 (0,1 mg/kg) versus placebo Geometrická střední hodnota doby (s)

Separační fáze

	Vokalizace	Hyperaktivita
Ošetření	Den studie	střední	střední
Placebo	6	36,1	25,8
Sloučenina vzorce 2	6	29,0	24,1
Placebo	20	53,1	42,5
Sloučenina vzorce 2	20	25,5	19,1

Jak je zřejmé z tabulky 1, antagonista receptoru NK-1 vzorce 1 je při léčení vokalizace a hyperaktivity vyvolané separací účinnější než placebo.

·· ·· 44 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4 • 4444 444 •4444 4 ····· 44 • 4 4 4 4 4 • · ·· 44 44

Příklad 2

Zkouší se různé dávky sloučeniny vzorce 1 za účelem stanovení optimální dávky. Měří se úzkost související se separací a novými vizuálními a sluchovými stimuly.

Během 15minutové separační fáze a 15minutové stimulační fáze se sledují dva různé typy úzkostných reakcí, kterými jsou vokalizace (štěkání, kňučení, vrčení) a hyperaktivita (skákání, přecházení, točení). Zaznamenává se doba trvání (v sekundách), po kterou byla každá z reakcí pozorována, a na konci 15minutové fáze se doby sečtou. Kromě přímého pozorování se reakce psů dokumentují videonahrávkou.

Pes odvede ze skupinového kotce a umístí se do izolační klece v sousední místnosti. Osoba provádějící zkoušku, skrytá za plentou mimo výhled zkoušeného zvířete, spustí časomíru (15 minut) a videorekordér. Zaznamenává se doba (v sekundách), po kterou jednotlivé zvíře vykazuje danou reakci. Na konci separační fáze se časomíra znovu nastaví na 15 minut a okolo kotce se trvale nechá projíždět loutka o velikosti dítěte v autu na dálkové ovládání. Po 10 minutách se auto s loutkou nechá zajet za plentu a po dobu 5 minut se spouští dětská fazerová zbraň vydávající různé zvuky. Na konci stimulační** fáze se zaznamená souhrnná doba každé z reakcí a videozáznam se zastaví. Zvíře se z izolační klece vrátí do skupinového kotce.

A A

Sloučenina vzorce 1 (1 mg/kg) versus placebo

Geometrická střední hodnota doby (s) *» ·Α ·· AA · • ·· · * · A A A A A ·· · · ·· · A A A A • ·*· A A A AAA A A A AAA • AAA AAAA ···· AA AA AA AA ·

Tabulka 2

Separační fáze	Vokalizace	Hyperaktivita
Ošetření	Den studie	střední	střední
Sloučenina vzorce 1	6	5,8	23,3
Placebo	6	7,9	15,0
Sloučenina vzorce 1	20	6,9	16,8
Placebo	20	8,5	17, 0
Stimulační fáze	Vokalizace	Hyperaktivita
Ošetření	Den studie	střední	střední
Sloučenina vzorce 1	6	6,5	22,7
Placebo	6	8,9	28,8
Sloučenina vzorce 1	20	7,4	36,0
Placebo	20	7,3	20,9

Tabulka 3

Sloučenina vzorce 1 (0,3 mg/kg) versus den -1 Geometrická střední hodnota doby (s)

	Vokalizace	Hyperaktivita
Fáze	Den studie	střední	střední
Separace	-1	31,8	71,4
Separace	6	20,9	49,7
Separace	20	18,2	39,1
Stimulace	-1	33,4	104,9

• 4 *9 4« ·· 4« 4 • · 4 · 9 4 4 · 4 4 4 • 4 · 4 ·· · · 4 4 4 • 444 4 4 · 444 4 4 4 4444 • 444 4444

449··· 44 9* 44 4

Stimulace	6	15,9	43,1
Stimulace	20	19,2	41,9

Tabulka 4

Sloučenina vzorce 1 (0,1 mg/kg) versus den -1 Geometrická střední hodnota doby (s)

	Vokalizace	Hyperaktivita
Fáze	Den studie	střední	střední
Separace	-1	35,9	47,2
Separace	6	15,5	24,7
Separace	20	9,1	14,8
Stimulace	-1	48,9	70,9
Stimulace	6	36,8	48,8
Stimulace	20	24,7	28,4

Tabulka 5

Sloučenina vzorce 1 (0,03 mg/kg) versus den -1 Geometrická střední hodnota doby (s)

	Vokalizace	Hyperaktivita
Fáze	Den studie	střední	střední
Separace	-1	22,1	46,0
Separace	6	10,6	19,4
Separace	20	12,1	20,1
Stimulace	-1	38,6	54,9
Stimulace	6	24,5	38,6
Stimulace	20	35,6	28,2

Tabulka 6

Sloučenina vzorce 1 (0,1 mg/kg) versus placebo

Geometrická střední hodnota doby (s)

Separační fáze	Vokalizace	Hyperaktivita
Ošetření	Den studie	střední	střední
Sloučenina vzorce 1	6	29,0	24,1
Placebo	6	36,1	25,8
Sloučenina vzorce 1	20	25,5	19,1
Placebo	20	53,1	42,5
Stimulační fáze	Vokalizace	Hyperaktivita
Ošetření	Den studie	střední	střední
Sloučenina vzorce 1	6	35,3	46,7
Placebo	6	46, 7	47,2
Sloučenina vzorce 1	20	26,4	51,2
Placebo	20	56,2	69,6

Tabulky 3 až 5 jsou vztaženy ke dni -1, kterým je den před podáním první dávky. Výsledky ukazují, že v rámci zkoušených dávek je nejúčinnější subkutánní podávání sloučeniny vzorce 1 v dávce 0,1 mg/kg.

Příklad 3

Dospělým psům se v rámci křížové zkoušky perorálně podá deset po době následujících dávek sloučeniny vzorce 2 v dávce 5 mg/kg bis in die nebo placebo a jednu hodinu po podání dávky se stanovují účinky na chování.

• · · • ··· sloučenina vzorce 2 perorální tobolky tobolky o aktivitě 5 mg/kg

Materiály: Sloučenina: Aplikační forma Síla:

Podmínky:

voda:

potrava:

ad libitum

Standardní vysokoenergetické krmivo pro psy. Krmení ve 13.00, odebrání krmivá v 15.00.

Postupy:

Příprava dávky

Odváží se vhodná množství sloučeniny vzorce 2, která se umístí do tobolek. Tobolky se doplní dextrosou.

Podání dávky:

Tobolky se podávají tak, že se psovi vloží do zadní části hrdla a pes se nechá polknout. V den zkoušky chování se psi při podávání necháj í hladovět.

Plán:

Psi se rozdělí na dvě stejné skupiny. Skupině 1 se podá 10 po sobě jdoucích perorálních dávek sloučeniny vzorce 2 (5 mg/kg) bis in die a skupině 2 se podá 10 po sobě jdoucích perorálních dávek dextrosy jako placeba bis in die. Na konci první poloviny studie se tento postup zopakuje, a psům ve skupině 1 se podá 10 po sobě jdoucích perorálních dávek dextrosy jako placeba bis in die a psům ve skupině A se podá 10 po sobě jdoucích perorálních dávek sloučeniny vzorce 2 (5 mg/kg) bis in die.

• · «

Hodnocení chování

Sloučenina se psům začne podávat v 18.30 a podá se 10 po sobě jdoucích dávek bis in die. Poslední dávka (dávka č. 10) se podá ráno v den zkoušky, jednu hodinu před jejím zahájením. Psi jsou podrobování zkoušce ve třech 15minutových fázích, při nichž se každých 5 minut bodově ohodnotí jejích chování. Při zkoušce se pořizuje videonahrávka psů.

Tabulka 7

Účinek vícenásobného podání sloučeniny vzorce 2 (5 mg/kg) na bodové hodnocení chování* u psů *Předpokládaná doba trvání (s)

	Separační vokalizace 0 až 15 minut	Separační hyperaktivita 0 až 15 minut
Pes č.	Placebo	Slouč. 2	Placebo	Slouč. 2
219622	42	22	50	30
70954	2	0	4	2
234923	6	0	6	2
HIHMFU	0	0	⁵⁰	12
240893	4	0	6	6
215155	14	12	6	2
227641	6	2	2	2
2943450	90	30	36	18
Střední hodnota	20,5	8,25	20,0	9,25

* Bodovací systém:

• · • 4

Převod původního bodového ohodnocení na předpokládanou dobu v sekundách:

= 2 s = 10 s s

PATENTOVÉ

Claims

NÁROKY

1>1/ίπ>Ϋ-2Υ

1. Použití antagonisty receptoru NK-1 pro výrobu léčiva pro léčení abnormálního úzkostného chování u domácích zvířat.
2. Použití podle nároku 1, kde úzkostné chování ze zvoleno ze souboru sestávajícího z vokalizace, hyperaktivity, ničení, abnormálního spánku, abnormálního příjmu potravy, abnormálního příjmu tekutin, abnormální očisty, abnormálního vyměšování, abnormálních strachů a fóbií, a socializačních poruch.
3. Použití podle nároku 1, kde domácí zvíře je zvoleno ze souboru sestávajícího z psů, koček a koní.
4. Použití podle nároku 1, kde antagonista receptoru NK-1 je zvolen ze souboru sestávajícího z (25.35) -3-(5-terc-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidinu;

(25.35) -3-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino^-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-ethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(2S, 3S)-3-(5-terc-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenyl piperidinu;

2-(difenyImethyl)-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -3 -[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidinu;

• · · · · · · · ····· • · · · · · · · • · ··· · · · ·· · (25.35) -3-(5-terc-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenyl piperidinu;

(25.35) -3-(2-isopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenyl piperidinu;

(25.35) -3-(2-difluormethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -2-fenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxybenzyl)aminopiperidinu;

(25.35) -2-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)]aminopiperidinu; cis-3-(2-chlorbenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-trifluormethylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-fluorfenyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-chlorfenyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-methylfenyl)piperidinu; cis-3 - (2-methoxybenzylamino) -2- (3-míethoxyfenyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-fluorfenyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-chlorfenyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methylfenyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-fluorfenyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-thienyl)piperidinu; cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylazacykloheptanu;

3-(2-methoxybenzylamino)-4-methyl-2-fenylpiperidinu;

3-(2-methoxybenzylamino)-5-methyl-2-fenylpiperidinu;

3 - (2-methoxybenzylamino)- 6-methyl-2 -fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5-ethoxykarbonylpent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino) -2-fenylpiperidinu;

• 44 · 44 (2S,3S)-1-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

4 4 4 4 4 4

4 4 44 4444

4 · 4 4 4 • 44 444 ·· · (2S,3S)-1-(4-hydroxy-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino) -2-fenylpiperidinu;

(2S,3S)-1-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2 -fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2 -fenylpiperidinu;

cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl]-3-(2-methoxybenzylamino) -2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-[4-[4-fluorfenyl)-4-hydroxybut-l-yl]-3-(2-methoxybenzylamino) -2 -fenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(4-benzamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxynaft-l-ylmethylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxybenzylamino)-1-(5-N-methyl-karboxamidopent-l-yl)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(4-kyanobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl piperidinu;

(25.35) -1-[4-(2-naftamido)but-l-yl]-3-(2-methoxybenzylamino) -2 -fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5-benzamidopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5-aminopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

···· ·♦ • 99

9 9 9 ·

9 9 9 9 • « · · · ft· ·· · · · • · · · · · • · ·· ····· • · · · · • ·· ··· · · · cis-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-1-yl]-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-2-fenylpiperidinu;

cis-1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3 -(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidinu;

hydrochloridu cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidinu;

dihydrochloridu cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidinu;

dihydrochloridu cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorfenyl)piperidinu;

3-(2-methoxybenzylamino)-2,4-difenylpiperidinu;

cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidinu;

(25.35) -3-(5-ethyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-n-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-sek-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-terc-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-fenylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]methylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

• ·

9 9 9

9 9 999

9999 99 · · • · · 99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9' 9 9

99 9 9 999 999

N- (4,5-dimethylthiazol-2-yl)-N-[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]methansulfonamidu;

{5-[(4,5-dimethylthiazol-2-yl)methylamino]-2-methoxybenzyl}-( (2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;

{5-(4,5-dimethylthiazol-2-ylamino)-2-methoxybenzyl}-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminu;

methyl-[3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]amidu 4,5-dimethylthiazol-2-sulfonové kyseliny;

[4-isopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]methylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-isopropoxy-3 -((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isopropylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isopropylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-methoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isobutylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

[4-isopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl)fenyl]isobutylamidu 2,4-dimethylthiazol-5-sulfonové kyseliny;

(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-terc-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-methyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-ethyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-isopropyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

• A (2S,3S)-N-(5-sek-butyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

A A A A A A AAA

A A · (2S,3S)-N-(5-n-propyl-2-methoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-diethyl-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-2-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo-[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo [2,2,2]oktan-3-karboxylová kyseliny;

(3R, 4S,5S,6S)-5-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-methylmethansulfonylamino-2-methoxy-benzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

Φ«Φ· ·· · · ·· · ·· · ·· ·· · · « φφφ · · φ··* φφ · φ · · · · · · · *

ΦΦΦ· · · ·· 9

ΦΦ Φ· ··· ··· ·· · (3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropyl-2-methoxýbenzylamino)-6-difenyl methyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-1 -azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-6-difenylmethyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenyl methyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-methoxybenzylamino)-6-difenyl methyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-methylmethansulfonylamino-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

······ · * ·*· • · · ·· ·· · · 4 • · · · « · · » · • · · · · · · · * 4 · » ·

4 4 4 4 · · · · · ·· · · »·· 4 4 4 · · · (3R,4S,5S,SS)-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny; a (3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-6-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylové kyseliny;

a jejich farmaceuticky vhodných solí.
5. Použití podle nároku 1, kde antagonistou receptoru NK-1 je