SK252004A3

SK252004A3 - Použitie antagonistov receptora NK-1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho úzkostného správania domácich zvierat a spôsob screeningu skúšanej zlúčeniny s cieľom stanoviť anxiolytickú účinnosť u psov

Info

Publication number: SK252004A3
Application number: SK25-2004A
Authority: SK
Inventors: Brian Scott Bronk; Mary Anne Hickman; Carolyn Rose Kilroy
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-15
Publication date: 2005-03-04
Also published as: HUP0401154A2; US20030139443A1; EP1411946A1; WO2003009848A1; PL367944A1; ZA200308991B; CZ200434A3; CA2448722A1; IL158990A0; CN1529600A; JP2005504029A; KR20040029375A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia antagonistu receptora NK-1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho úzkostného správania domácich zvierat a spôsobu screeningu skúšanej zlúčeniny za účelom stanovenia anxiolytickej účinnosti u psov.

Doterajší stav techniky

Úzkostné správanie u domácich zvierat môže byť zničujúcim stavom, ktorý, ak nie je liečený, môže viesť na zrieknutie sa ľudskej spoločnosti alebo útulku, opustenie alebo eutanáziu. Napríklad štúdia na psoch v útulkoch pre zvieratá v Nizozemsku ukázala, že 50 % psov, ktorí našli nový domov, bolo vrátených do útulku. Viď J. van der Borg, W. J. Netto and D. J. Planta, Behavioural Testing of Dogs in Animal Shelters to Predict Problém Behavior, Applied Animal Behaviour Science 32 (1991), str. 237 až 251. Často uvádzaným dôvodom na vrátenie psa je správanie, ktoré je možné pripočítať separačnej úzkosti.

Pri niektorých druhoch domácich zvierat úzkostné správanie môže byť častou poruchou. Napríklad sa predpokladá, že v priemernej veterinárnej praxi v USA až 14 % psích pacientov vykazuje jeden alebo viac príznakov separačnej úzkosti. K. Overall, Understanding Canine Separation Anxiety. Ako najčastejšie príznaky separačnej úzkosti sa uvádza vylučovanie, ničenie a vokalizácia. Viď tamtiež. Ako iné správanie súvisiace s úzkosťou je možné uviesť saliváciu, anorexiu a letargiu. Viď tamtiež.

Potvrdeným behaviorálnym problémom u psov je nadmerné štekanie. Soraya Juarbe-Diaz navrhol liečenie nadmerného štekania obmedzeným použitím psychotropných liečiv po dôkladnom zhodnotení pacienta. S. Juarbe-Diaz, Assessment and Treatment of Excessive Barking in the Domestic Dog, Progress in Companion Animal Behavior 27 (May 1997), str. 515 až 532. Juarbe-Diaz ako doplnok k zmene správania pri liečení vybraných prípadov obťažujúceho štekania odporúča nasledujúce psychoaktívne liečivá: amitriptylín, buspirón, klomipramín a fluoxetín. Viď tamtiež.

Bolo by teda žiaduce vyvinúť farmaceutickú terapiu na liečenie abnormálneho úzkostného správania u domácich zvierat, a postihnutým zvieratám tak umožniť, aby zostali v dome svojho majitela alebo si zachovali status domáceho zvieraťa.

Pri vývoji farmaceutickej terapie na liečenie abnormálneho úzkostného správania by bolo žiadúce mať k dispozícii presný, reprodukovateľný a bezpečný spôsob hodnotenia, či skúšaná zlúčenina má anxiolytickú účinnosť. Angels et al. skúmali vyhýbanie sa človeku ako merítko účinkov liečiva na nervóznych stavacích psov. Angels et al., Assessment of Pointer Dog Behavior, Pav. J. Biol. Sci. 17 (April-Jún 1982), str. 84 až 88. Angels et al. opisujú Human Interaction Test, pri ktorom sú rôznym prejavom správania zahrnujúcim interakciu s ľuďmi priraďované kladné a záporné skóre. Van der Borg et al. opisujú súbor behaviorálnych testov, ktoré sa aplikujú na psov v útulkoch, aby sa zlepšil ich vzťah k budúcemu majiteľovi. Van der Borg et al., v 237.

Tachykininy, látka P, neurokinín A a neurokinin B sú štruktúrne podobné členy rodiny neuropeptidov, o ktorých sa má za to, že sa podieľajú na úzkostnom správaní u cicavcov. Podiel látky P a iných tachykininov na patofyziológii radu chorôb bol rozsiahlo preukázaný. Napríklad sa ukázalo, že látka P sa podieľa na transmisii bolesti alebo migrény (viď B. E. B. Sandberg et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1009), ako aj na poruchách centrálneho nervového systému, ako je úzkosť a schizofrénia, respiračných a zápalových chorobách, ako je astma a reumatoidná artritis, reumatických chorobách, ako je fibrositis a gastrointestinálnych poruchách a chorobách GI traktu, ako je ulcerózna kolitis a Crohnova choroba atď. (viď D. Regoli in Trends in Cluster Headache, ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85 až 95 (1987)).

Je známe, že látka P sa viaže k receptoru neurokinínu 1 (NK1). Receptory NK-1 boli izolované a opísané.

Antagonisti receptora NK-1 boli vyvinutí za účelom liečenia porúch súvisjacich s nadbytkom alebo nerovnováhou tachykininov, konkrétne látky P. Napríklad vo WO99/07375 je opísané použitie antagonistov receptora NK-1 pri liečení alebo prevencii agresívneho správania. V US patente 6 117 855 a WO98/15277 je opísané kombinované liečenie zahrnujúce antagonistu receptora NK1 a antidepresivum alebo anxiolytikum pri liečení úzkosti alebo depresie. Vo WO96/10568 sú opísaní konkrétny angatonisti receptora tachykinínu na liečenie radu porúch, ako je úzkosť, depresia, psychóza a schizofrénia. Podobne sú vo WO 00/35915 opísané piperazínové deriváty na liečenie chorôb sprostredkovaných tachykinínom, ako sú úzkostné poruchy. Iní antagonisti receptora NK-1 sú identifikovaní v US patente č.

773 450 Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles, vydanom 30. júna 1998 a US patente č. 6 222 038 Quinuclidine derivatives, vydanom 24. apríla 2001.

Všetky tieto patenty, články a iné publikácie sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Hoci bol opísaný rad antagonistov receptora NK-1, a bola konštatovaná ich užitočnosť pri liečení porúch súvisiacich s tachykinínom, ako je úzkosť, informácie o špecifickom správaní u domácich zvierat, ktoré je možné meniť podávaním antagonistu receptora NK-1, dosial' nebola považovaná za preukázanú.

Úlohou vynálezu je vyvinúť farmaceutickú terapiu pre domáce zvieratá na potlačenie alebo prevenciu nežiadúceho správania súvisjaceho s aktivitou receptora NK-1. Ďalšou úlohou tohto vynálezu je vyvinúť farmaceutickú terapiu pre domáce zvieratá na liečenie abnormálneho úzkostného správania.

Úlohou vynálezu je tiež vyvinúť farmaceutickú terapiu pre domáce zvieratá na liečenie jedného alebo viac z nasledujúcich typov správania: abnormálna vokalizácia (štekanie, vrčanie, vytie, skučanie); hyperaktivita (skákanie, prechádzanie, točenie, zvýšená zvedavosť, hyperviligancia a tremor); ničenie (okusovanie, hrabanie a únikové správanie); abnormálny spánok (prerušovaný spánok, nespavosť a zvýšená spavosť); abnormálny príjem potravy (anorexia, dysorexia, polyfágia a obezita); abnormálny príjem tekutín (polydipsia); abnormálna očista (nadmerné olizovanie, ohryzávanie a okusovanie); abnormálne vylučovanie (zvracanie, hnačka a polyuria); abnormálne strachy a fóbie (z hlasitých zvukov, hasičov a hromu) a socializačné poruchy (strach z neznámych ľudí, psov a určitých objektov).

Ďalší úlohou vynálezu je vyvinúť spôsob screeningu skúšaných zlúčenín, ktorý sa uskutočňuje za účelom stanovenia anxiolytickej účinnosti u psov.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je použitie antagonistu receptora NK-1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho úzkostného správania domácich zvierat.

Predmetom vynálezu ja ďalej tiež spôsob screeningu skúšanej zlúčeniny za účelom stanovenia anxiolytickej účinnosti u psov, podstata ktorého spočíva v tom, že sa (a) vyberie pes, ktorý vykazuje úzkostné správanie; (b) psovi sa podá skúšaná zlúčenina; (c) psovi sa znemožní pohľad na iných psov a ľudí; (d) meria sa doba trvania prvého obdobia, pričom prvým obdobím je časový úsek separačnej fázy, ktorá má pevne stanovenú dĺžku trvania, v priebehu ktorej pes vykazuje úzkostné správanie; a (e) porovná sa dĺžka prvého obdobia s dĺžkou druhého obdobia, pričom druhým obdobím je časový úsek separačnej fázy, ktorá má pevne stanovenú dĺžku trvania, v priebehu ktorej pes, v prípade, že mu nebola podaná skúšaná zlúčenina po dobu aspoň 48 hodín, vykazuje úzkostné správanie, pričom pokiaľ je prvé obdobie kratšie ako druhé obdobie, je skúšaná zlúčenina hodnotená ako zlúčenina s anxiolytickou účinnosťou.

Pri liečeniu abnormálneho úzkostného správania u domácich zvierat sa domácemu zvieraťu, ktoré také liečenie potrebuje, podá terapeuticky účinné množstvo antagonistu NK-1.

Prednostne sa pritom najprv zistí, či domáce zviera vykazuje abnormálne úzkostné správanie; a v kladnom prípade a teda ak zviera také liečenie potrebuje, sa mu podáva terapeuticky účinné množstvo antagonistu receptora NK-1 po dobu, ktorá je dostatočná na potlačenie alebo elimináciu abnormálneho úzkostného správania.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Ako abnormálne úzkostné správanie sa rozumie napríklad vokalizácia, hyperaktivita, ničenie, abnormálny spánok, abnormálny príjem potravy, abnormálny príjem tekutín, abnormálna očista, abnormálne vylučovanie, abnormálne obavy a fóbie a socializačné poruchy u domácich zvierat, zvlášú vokalizácia, hyperaktivita, ničenie, abnormálny príjem potravy, abnormálne vylučovanie, a veľmi často vokalizácia, hyperaktivita a ničenie.

Liečenie sa aplikuje na domáce zvieratá, ktoré také liečenie potrebujú, teda zvieratá, ktoré vykazujú jeden alebo viac typov abnormálneho úzkostného správania.

Pod pojmom liečenie” sa rozumie potlačenie alebo eliminácia nežiadúceho správania u pacienta, ktorý také liečenie potrebuje.

Pod pojmom domáce zviera sa rozumia psi, mačky a kone, prednostne psi.

Antagonista receptora NK-1 je prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z (2S, 3S) -3-(5-terc-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-(3-trifluórmetoxyfenyl)piperidínu;

(2S,3S)-3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(2S, 3S) -3-(2-etoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(5-terc-butyl-2-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

2-(difenylmetyl)-N-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)metyl--lazabicyklo[2,2,2]oktán-3-amínu;

(25.35) -3-[5-chlór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-terc-butyl-2-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(2-difluormetoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-

-fenylpiperidinu;

(2 S,3S)-2-fenyl-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxybenzyl)amino-piperidínu;

(25.35) -2-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzyl)]aminopiperidínu;

cis-3-(2-chlórbenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(2-trifluórmetylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(2—fluórfenyl)piperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(2-chlórfenyl)piperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(2-metylfenyl)piperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-metoxyfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-fluórfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-chlórfenyl)piperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-metylfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(4-fluórfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-tienyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylazacykloheptánu;

3-(2-metoxybenzylamino)-4-metyl-2-fenylpiperidínu;

3-(2-metoxybenzylamino)-5-metyl-2-fenylpiperidínu;

3-(2-metoxybenzylamino)-6-metyl-2-fenylpiperidinu;

(2 S,3S)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidiu;

(2S, 3S) -1-(5-etoxykarbonylpent-l-yl)-3-(2-metoxybenzyl-amino)-2fenylpiperidinu;

(2S, 3S)-1-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(2S, 3S)-1-(4-hydroxy-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-metoxybenzyl-amino)-2fenylpiperidinu;

(2S, 3S)-1-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3- (5-fluor-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -l-[4-(4-fluórfenyl)-4-oxobut-l-yl] -3-(2-metoxybenzylamino) -2-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-[4-[4-fluórfenyl)-4-hydroxybut-l-yl]-3-(2-metoxybenzylamino) -2-fenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxy-5-metylbenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(4-benzamidobut-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

-fenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxynaft-l-ylmetylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(2-metoxybenzylamino)-1-(5-N-metyl-karboxamido-pent-lyl)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-(4-kyanobut-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -1-[4-(2-naftamido)but-l-yl]-3-(2-metoxybenzylamino)—2fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(5-benzamidopent-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

-fenylpiperidínu;

(2 S,3S)-1-(5-aminopent-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(5-chlór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu ;

(25.35) -3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(3,5-difluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(4,5-difluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-1-[4-(4-fluórfenyl)-4-oxobut—1yl ]-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(5-chlór-2-metoxybenzylamino)-1-(5,6-dihydroxyhex-l—yl)-2fenylpiperidínu;

cis-1-(5, 6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzy1amino]piperidínu;

hydrochlóridu cis-3-(2,5-dimetoxybenzyl)amino-2-(3-metoxyfenyl) piperidínu;

dihydrochloridu cis-3-(5-chlór-2-metoxybenzyl)amino-2-(3-metoxyfenyl)piperidínu;

dihydrochloridu cis-3-(5-chlór-2-metoxybenzyl)amino-2-(3-chlórfenyl)piperidínu;

3-(2-metoxybenzylamino)-2,4-difenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidínu;

(2S, 3S) -3-(5-etyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(2S,3S)-3-(5-n-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(2S, 3S) -3-(2-metoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(2S, 3S)-3-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperi-dinu;

(2S_Z 3S) -3-(5-sek-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperi-dinu;

(2S, 3S)-3-(5-terc-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenyl-piperidinu;

(2S, 3S) -3-(2-metoxy-5-fenylbenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

[4-metoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminometyl)fenyl]metylamidu 2,4-dimetylthiazol-5-sulfónovej kyseliny;

N-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-N-[4-metoxy-3-((2S, 3S) -2-fenylpiperidin-3-ylaminometyl)fenyl]metansulfonamidu;

{5-[(4,5-dimetylthiazol-2-yl)metylamino]-2-metoxybenzyl}-((2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;

{5-(4,5-dimetyltiazol-2-ylamino)-2-metoxybenzyl}-((2S,3S)—2fenylpiperidín-3-ylamínu;

metyl-[3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)-4-trifluórmetoxyfenyl]amidu 4,5-dimetyltiazol-2-sulfonónovej kyseliny;

[4-izopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyljmetylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-izopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]isopropylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-metoxy-3- ((2S, 3S) -2-fenylpiperidín-3-ylariiinometyl) fenyl]izopropylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-metoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]izobutylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-izopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]izobutylamidu 2, 4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

(2S, 3S) -N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl — 1azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(25.35) -N-(5-terc-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl—1azabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-metyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl—1azabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-sek-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl--lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

ty (2S,3S)-N-(5-n-propyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-dietyl-5-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl~amino)-6difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-dietyl-5-(2,5-dimetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxamidu;

(3R, 4S, 5S,6S)-5-(5-izopropyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-2-metylthiobenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S, 5S,6S)-5-(2,5-dimetoxybenzylamino) -6-difenylmetyl-1-azabicyklo-[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S, 5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylbenzylamino)-6-difenyl-methyl-1azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-etyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenyl-metyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

K (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-N-metylmetánsulfonylamino-2-metoxy-benzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-3-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-3-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-dimetylamino-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-izopropyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-metoxy-5-metylthiobenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylbenzylamino)-6-difenyl-metyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-ethyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenyl-metyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S,5S,6S)-5-(2-metoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovéj kyseliny;

(3R, 4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovéj kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-metylmetánsulfonylamino-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny; a (3R, 4S,5S,6S)-5-(5-dimetylamino-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny;

a farmaceutický vhodných soli vyššie uvedených zlúčenín.

Dokumenty citované ďalej sa súhrnne týkajú chinuklidinových, piperidinových, etylendiaminových, pyrrolidinových a azanorbornanových derivátov a príbuzných zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu antagonistov receptora NK-1, a je možné ich používať pri farmaceutických spôsoboch podlá tohto vynálezu: US patent č. 5 162 339, vydaný 11. novembra 1992; US patent č. 5 232 929, vydaný 3. augusta 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 92/20676, zverejnená 26. novembra 1992; medzinárodná patentová ŕ?

prihláška WO 93/00331, zverejnená 7. ledna 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 92/21677, zverejnená 10. decembra 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 93/00330, zverejnená 7. januára 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 93/06099, zverejnená 1. apríla 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 93/10073, zverejnená 27. mája 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 92/06079, zverejnená 16. apríla 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 92/12151, zverejnená 23. júla 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 92/15585, zverejnená 17.septembra 1992; medzinárodná patentová prihláška WO 93/10073, zverejnená 27. mája 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 93/19064, zverejnená 30. septembra 1993; medzinárodná patentová prihláška WO 94/08997, zverejnená 28. apríla 1994; medzinárodná patentová prihláška WO 94/04496, zverejnená 3. marca 1994; medzinárodná patentová prihláška WO 94/13663, zverejnená 23.júna 1994; medzinárodná patentová prihláška WO 94/20500, zverejnená 15. septembra 1994; medzinárodná patentová prihláška PCT/IB94/00221, podaná 18. júla 1994; medzinárodná patentová prihláška PCT/JP94/00781, podaná 13. mája 1994; medzinárodná patentová prihláška PCT/JP94/01092, podaná 5. júla 1994; a medzinárodná patentová prihláška PCT/JP94/ /01514, podaná 13. septembra 1994; US patentová prihláška č. 988 653, podaná 10. decembra 1992; US patentová prihláška č. 026 382, podaná 4. marca 1993; US patentová prihláška č. 123 306, podaná 17. septembra 1993 a US patentová prihláška č. 072 629, podaná 4. júna 1993. Uvedené patenty a patentové prihlášky sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Inými antagonistami receptora NK-1, ktoré je možné používať pri farmaceutických spôsoboch podlá tohto vynálezu, sú zlúčeniny a ich farmaceutické soli opísané v nasledujúcich dokumentoch: európska patentová prihláška EP 499 313, zverejnená 19. augusta

1992; európska patentová prihláška EP 520 555, zverejnená 30. decembra 1992; európska patentová prihláška EP 522 808, zverejnená 13. januára 1993, európska patentová prihláška EP 528

495, zverejnená 24. februára 1993, PCT patentová prihláška WO

22. júla 1993, PCT patentová prihláška WO januára j anuára j anuára novembra 1992,

93/14084,

93/01169,

93/01165,

93/01159,

92/20661, zverejnená zverejnená

21.

1993,

PCT zverejnená zverejnená zverejnená EP 517 589,

21.

26.

1993,

1993, patentová patentová patentová európska patentová

PCT

PCT prihláška WO prihláška WO prihláška WÔ zverejnená 12. decembra 1992, európska prihláška EP 428 434, zverejnená 22. mája 1991, a zverejnená 28. marca zverejnená zverejnená zverejnená prihláška patentová európska patentová prihláška EP 360 390, patentová patentová patentová patentová

1995 a PCT patentová prihláška WO 95/20575,

1990;

1995,

PCT

PCT prihláška prihláška prihláška prihláška

WO

95/04042,

95/08549,

95/19344,

95/23810, zverejnená

9.

30.

20.

8.

februára marca júla zverejnená septembra

3. augusta 1995. Tieto publikácie sú tiež citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.

Vo výhodnejšom uskutočnení je antagonistom receptora NK-1 zlúčenina vzorca 1

t. j . (2S, 3S) (2-benzhydryl-l-azabicyklo [-2,2,2]okt-3-yl) - (5-terc( J

-butyl-2-metoxybenzyl)amín, alebo zlúčenina vzorca 2

(2) t j . (2S,3S) (2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)-(2-fenylpiperidín-3yl)amín, alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín.

Antagonisti receptora NK-1, ktoré sa používajú v rámci tohto vynálezu, môžu obsahovať centrá chirality, a teda sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadá použitie všetkých optických izomérov a všetkých stereoizomérov zlúčenín vzorca 1 alebo 2 aj ich zmesí.

Antagonista receptora NK-1 by sa mal voliť z antagonistov receptora NK-1 prestupujúcich do CNS. Odborníkom v tomto obore je dobre známe, ako stanoviť, či antagonista receptora NK-1 preniká do CNS. Také skúšky sú napríklad opísané vo WO98/15277.

Ako antagonistov receptora NK-1 je možné uviesť zlúčeniny, ktoré majú afinitu k receptoru NK-1, vyjadrenú ako IC50, menej ako lOOnM. Antagonista receptora NK-1 má IC50 prednostne # lOnM, výhodnejšie # lnM.

&

Afinitu k receptoru NK-1 je možné stanoviť za použitia jedného z väzobných stanovení, ktoré sú pre receptor NK-1 v tomto obore známe. Jedno také stanovenie je opísané v Cascieri et al.,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 42, 458.

Aminokyselinové sekvencie receptora NK-1 sa pri rôznych druhoch môžu líšiť. Väzobné stanovenie pre receptor NK-1 teda prednostne zahrnuje receptor NK-1, ktorý sa prirodzene vyskytuje pri druhoch domácich zvierat, ktoré majú byť liečené. Odborník v tomto obore je však schopný stanoviť, či väzobné výsledky zo stanovenia, pri ktorom sa použije receptor NK-1 odlišných druhov, sú dostatočné na primerane spoľahlivý odhad väzobnosti receptora NK-1 pri druhoch, ktoré sa majú liečiť.

Antagonistov receptora NK-1 je možné podávať perorálne, parenterálne, inhalačné alebo topicky, prednostne perorálne.

Za účelom stanovenia účinnej dávky je možné uskutočňovať kompletné krížové štúdie za použitia rôznych dávok antagonistov receptora NK-1 pri druhu domáceho zvieraťa, ktoré má byť liečené. Optimálna dávka sa volí na základe maximálnej schopnosti skracovať čas, v ktorom zviera vykazuje abnormálne správanie.

Napríklad nepeptidyloví antagonisti receptora NK-1 sa najlepšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa, vztiahnuté na dávku, prednostne v dávkach od asi 0,1 mg/kg do 0,3 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa. Dávka sa podáva jedenkrát až šesťkrát za deň, prednostne jedenkrát alebo dvakrát za deň. Peptidyloví antagonisti receptora NK-1 sa prednostne podávajú parenterálne alebo inhalačné v dávkách, ktoré je odborník v tomto obore ľahko schopný stanoviť.

Dĺžka liečenia sa môže meniť v závislosti od stavu zvieraťa. Liečenie môže trvať 2 až 4 mesiace v prípade, že sa súbežne uskutočňuje behaviorálna terapia s cieľom potlačiť alebo eliminovať abnormálne úzkostné správanie. Potom, čo sa prijateľné alternatívne správanie udrží po dobu 4 až 6 týždňov, je medikáciu možné ukončiť. V niektorých prípadoch však udržanie prijateľného správania vyžaduje dlhodobú medikáciu. V medikácii by sa malo pokračovať aspoň po dobu, dokiaľ sa abnormálne správanie nepotlačí na prijateľnú úroveň.

Dávky, ako je odborníkom v tomto obore známe, je možné určiť titráciou. Napríklad titrácia dávky (2S,3S)(2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-terc-butyl-2-metoxybenzyl)amínu je opísaná v príkladoch uskutočnenia.

Dávky sa môžu meniť v závislosti od druhu liečeného zvieraťa, jeho individuálnej odpovedi na dané liečivo, a tiež od typu vybranej farmaceutickej formulácie a čase a intervale podávania. V niektorých prípadoch budú dávky nižšie ako dolná hranica uvedeného rozmedzia viac ako adekvátne, zatiaľ čo v iných prípadoch sa môžu použiť dávky prevyšujúce hornú hranicu tohto rozmedzia, bez toho, že by došlo na nežiadúce vedľajšie účinky, za predpokladu, že sa väčšia dávka rozdelí na niekoľko čiastočných dávok, ktoré sa podávajú v priebehu dňa.

Antagonistov receptora NK-1, ktorí sa používajú v rámci tohto vynálezu, je možné podávať samotných, ale obvykle sa podávajú v zmesi s vhodnými farmaceutickými expicipentami, riedidlami alebo nosičmi ktorýmkoľvek z vyššie uvedených spôsobov podávania. Konkrétne je tieto terapeutické činidlá možné podávať pomocou radu rôznych aplikačných foriem, ako tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov atď. Ako nosiče je možné uviesť pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné média a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Perorálne farmaceutické kompozície tiež môžu byť vhodne osladené a/alebo aromatizované. V takých aplikačných formách sú tieto terapeutické činidlá obvykle prítomné v množstve od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.

V prípade perorálneho podávania je možné používať tablety obsahu-júce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý a glycín spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), alginová kyselina a určité komplexné silikáty, a granulačnými spájadlami, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Pre tabletovaci účely sú okrem toho často užitočné lubrikačné činidlá, ako stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné kompozície podobného typu sa tiež môžu používať ako náplne želatínových toboliek. V tejto súvislosti sa dáva prednosť laktóze a tiež vysokomolekulárnym polyetylénglykolom. V prípade vodných suspenzií a/alebo elixírov na perorálne podávanie je účinnou prísadu možné miesiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi činidlami a v prípade potreby emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami, a riedidlami, ako sú voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi.

Na parenterálne podávanie je možné použiť roztoky terapeutickej zlúčeniny podlá vynálezu v sezamovom alebo podzemnicovom oleji alebo vodnom propylenglykole. Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť výhodne pufrované (prednostne na pH vyššie ako 8) a kvapalné riedidlo by najpr malo byť izotonizované. Tieto vodné roztoky sú vhodné na podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Všetky tieto roztoky sa za sterilných podmienok lahko pripravujú v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Spôsob liečenia podlá vynálezu je tiež možné kombinovať s inými terapiami, najmä s inými terapiami, ktoré sú zamerané na liečenie abnormálneho agresívneho správania alebo abnormálneho úzkostného správania. Napríklad podávanie antagonistu receptora NK-1 domácemu zvieraťu za účelom liečenia abnormálneho úzkostného správania je možné kombinovať s podávaním tricyklických antidepresív, ako klomipramínu a amitryptylinu, činidiel, ktoré pôsobia ako inhibítory spätného vychytávania serotonínu, norepinefrinú a/alebo dopamínu, ako je venlafaxín; sedatívami, ako sú benzodiazepíny (ako Diazepam®) a fenotiazíny (ako je Acepromazine®) a/alebo selektívnych inhibítrov spätného vychytávania serotonínu, ako je fluoxetín hydrochlorid (distribuovaný pod názvom Prozac®) a sertralín hydrochlorid (distribuovaný pod názvom Zoloft®) .

Spôsoby podlá vynálezu sa prednostne kombinujú so súbež-ným nácvikom, ktorým sa mení správanie. Ako príklad takého nácviku je možné uviesť desenzitizáciu, pri ktorej sa zviera vystavuje spúšťacím stimulom s intenzitou, ktorá nevyvoláva odozvu a odmení sa za to, že zostalo kludné.

Model úzkosti u psa

Predmetom vynálezu je tiež spôsob skúšania zlúčenín z hladiska anxiolytickej účinnosti u psov. Model je navrhnutý tak, aby indukoval separačnú úzkosť aj úzkosť vyvolanú novými vizuálnymi a sluchovými podnetami. Za účelom stanovenia, či skúšaná zlúčenina vykazuje anxiolytickú účinnosť u psov, sa meria separačná úzkosť a úzkosť spojená s novými vizuálnymi a sluchovými podnetami pri aplikácii skúšanej zlúčeniny a bez aplikácie skúšanej zlúčeniny.

V prednostnom uskutočnení sa uskutočňuje pozorovanie piatich rôznych úzkostných reakcií počas 15minútovej separačnej fázy a 15minútovej stimulačnej fázy. Týmito reakciami sú vokalizácia (štekanie, skučanie, vrčaní); hyperaktivita (skákanie, prechádzanie, točenie) ; ničenie (okusovanie, škriabanie, hrabanie); salivácia a tremor. Zaznamenáva sa čas trvania (v sekundách), po ktorý bola každá z reakcií pozorovaná, a na konci 15minútovej fázy sa časy spočítajú. Okrem priameho poorovania sa reakcie psov dokumentujú videonahrávkou.

V jednom prednostnom uskutočnení sa pes odvedie zo skupinového koterca a umiestni sa do izolačnej klietky. Osoba uskutočňujúca skúšku, skrytá za plentou mimo výhľad skúšaného zvieraťa, spustí časomieru nastavenú na 15 minút a videorekordér. Zaznamenáva sa čas (v sekundách), po ktorý jednotlivé zviera vykazuje uvedené správanie. Na koncu separačnej fázy sa časomiera znova nastaví na 15 minút a okolo koterca sa trvalo nechá prechádzať bábka s veľkosťou dieťaťa v aute na diaľkové ovládanie. Po 10 minútach sa auto s bábkou nechá zájsť za plentu a po dobu 5 minút sa spustí detská fazerová zbraň vydávajúca rôzne zvuky. Na koncu stimulačnej fázy sa zaznamená súhrnná doba každej z reakcií a videozáznam sa ukonči. Zviera sa z izolačnej klietky vráti do skupinového koterca.

K

V prednostnom uskutočnení sa použije plán úplnej krížovej štúdie so skúšanou zlúčeninou a placebo. Každé obdobie liečenia trvá 21 dní. Názov deň 0 sa použije na označenie dňa začiatku podávania. Testovanie úzkosti sa uskutočňuje v dňoch 6 a 20 v každom období. Zvieratá sa za použitia randomizačného plánu priradia k ošetrovanej skupine, slede, kotercu a poradiu hodnotenia. Psi v priebehu štúdie zostávajú v rovnakom slede, takže je možné reprezentovať všetky možné poradia ošetrenia. Deň 0 sa prednostne rozloží tak, že sa hodnotia 3 až 6 psov za deň. Aplikácia liečby sa v deň skúšania upraví tak, že každé zviera sa skúša pri predpokladanej Cmax skúšanej zlúčeniny. Skúška úzkosti sa prednostne uskutočňuje v čase medzi 11. a 16. hodinou, aby sa postihli odchýlky v reakciách daných dennou dobou. Zvieratá sa nakŕmia po ukončení skúšania. Medzi obdobiami je trojtýždňové eliminačné obdobie.

Výber kandidátov

Pri tejto modelovej skúške sa prednostne používajú psi, ktorí pred skúškou vykazujú symptómy separačnej úzkosti. Na výber kandidátov sa použije screeningový model. Pes sa napríklad odvedie zo skupinového koterca a samotný sa umiestni do klietky v susednej izbe. Pozorovateľ stojí za jednostrane priehľadným sklom a u psa sleduje nasledujúce reakcie: vokalizáciu (štekanie, skučanie, vrčanie); hyperaktivitu (skákanie, prechádzanie, točenie) a deštrukčné správanie (hrabanie, ohryzávanie, škriabanie). Pes je pozorovaný po dobu 10 minút. Pokiaľ nevykazuje žiadne úzkostné reakcie, je vrátený do pôvodnej skupiny. Psi, ktorí také reakcie vykazujú, sa každý týždeň po dobu 4 týždňov raz podrobia ďalšiemu screeningu. Pokiaľ je ich správanie opakované a stále, pes prechádza do ďalšieho výberového obdobia. Expozícia psa v separačnej fázy tejto modelovej skúšky úzkosti u psa sa uskutočňuje raz týždenne po dobu 6 týždňov. Pri štúdii sa prednostne používajú psi, ktorí vykazujú úzkosť každý týždeň zo šiestich týždňov screeningu.

Konkrétne uskutočnenie spôsobu skúšania zkúčenín z hľadiska anxiolytickej účinnosti u psov sa môže líšiť od uskutočnenia prednostného, čo je odborníkom v tomto obore zrejmé. Napríklad separačné období so stálou dĺžkou, počas ktorého je pes pozorovaný, môže byť 15 minút, ako je opísané v prednostnom uskutočnení, ale môže mať aj inú vopred stanovenú dĺžku, ktorá bude postačovať z hladiska pozorovania tak, aby bolo možné rozlíšiť medzi správaním jednak pri podávaní a jednak bez podávania skúšanej zlúčeniny.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny chrakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pri hodnotení anxiolytických účinkov zlúčeniny vzorca 1 versuz placebo po 7 a 21 dňoch parenterálneho podávanai v dávke 0,1 mg/kg serael in die sa použije ďalej opísaný postup.

Skúšané látky:

Zlúčenina vzorca 1

Placebo subkutánna injekce subkutánna injekce

Sila účinku: 69 %

Sila účinku: 0 %

Aplikačná forma:

ΖΛ

Formulácia :

Zlúčenina rozpustená v SBE cyklodextrinu vo vode [koncentrácia 20 % (hmotnosť/objem)] za vzniku roztoku s koncentráciou 5 mg/ml, vztiahnuté na ekvivalent

SBE cyklodextrín vo vode [koncentrácia 20 % (hmotnosť/objem)] bázy.

Plán štúdie

Dospeli psi so spontánnou úzkosťou pri izolácii a/alebo styku s neznámymi ludmi sa 21 po sebe nasledujúcich dní ošetrujú zlúčeninou vzorca 1 alebo placebom (kontrola). Psi sa testujú po 7 a 21 dňoch aplikácie. Prvý deň aplikácie sa označí ako deň 0. Skúška sa uskutočni ako dvojito slepá krížová štúdia. Liečebné fázy trvajú 21 dní a medzi liečeniam je 28denná eliminačná fáza. Psi sa randomizovane zaradia do ošetrovaných skupín tak, že psom, ktorým sa pri prvom opakovaní podáva zlúčenina, sa pri opakovaní podáva placebo. Podávanie placeba slúži ako negatívna kontrola.

Všetci psi, ktorí sa účastia štúdie, sa naslepo rozdelia do ošetrovaných skupín. Zlúčenina vzorca 1 sa podáva v dávke 0,1 mg/kg. Objem kontrolného vehikula, ktoré sa používa ako placebo, je ekvivalentné vypočítanému objemu skúšanej zlúčeniny, v akom by bola podaná zvieraťu, v prípade, že by ju malo dostať. Podávanie sa vo všetkých prípadoch uskutočňuje subkutánnymi injekciami raz za deň.

Analýza správania

V deň skúšky sa každý pes na 15 minút umiestni do klietky v oddelenej miestnosti. Skrytý pozorovateľ zaznamenáva čas akéhokoľvek úzkostného správania. Zvieratá sa testujú v deň podávania 6 a 20, pričom s testovaním sa začína 2 hodiny po podaní príslušnej dennej dávky.

Skúmajú sa abnormálne úzkostné reakcie. Sledovanie je zameriané na dva rôzne typy úzkostného správania počas 15minútovej separačnej fázy: vokalizáciu (štekanie, skučanie, vrčanie) a hyperaktivitu (skákanie, prechádzanie, točenie). Za použitia vzdialeného zariadenia na zber dát sa zaznamenáva doba trvania každého typu takého správania a na koncu každého 15minútového obdobia sa vyjadrí celková doba pre každé zviera.

Výsledky:

V nasledujúcej tabuľke (tabuľke 1) sú súhrnne uvedené stredné hodnoty u psov, ktorí sa zúčastnili skúšky.

Tabuľka 1

Zlúčenina vzorca 1 (0,1 mg/kg) verzuz placebo Geometrická stredná hodnota doby (s)

Separačná fáza

	Vokalizácia	Hyperaktivita
Ošetrenie	Deň štúdie	stredná	stredná
Placebo	6	36,1	25, 8

Zlúčenina vzorca 2	6	29, 0	24,1
Placebo	20	53,1	42,5
Zlúčenina vzorca 2	20	25, 5	19,1

Ako je zrejmé z tabuľky 1, antagonista receptora NK-1 vzorca 1 je pri liečení vokalizácie a hyperaktivity vyvolanej separáciou účinnejší ako placebo.

Príklad 2

Skúšajú sa rôzne dávky zlúčeniny vzorca 1 za účelom stanovenia optimálnej dávky. Meria sa úzkosť súvisjaca so separáciou a novými vizuálnymi a sluchovými stimulmi.

Počas 15minútovej separačnej fázy a 15minútovej stimulačnej fázy sa sledujú dva rôzne typy úzkostných reakcii, ktorými sú vokalizácia (štekanie, skučanie, vrčanie) a hyperaktivita (skákanie, prechádzanie, točenie). Zaznamenáva sa doba trvania (v sekundách), po ktorú bola každá z reakcií pozorovaná, a na koncu 15minútovej fázy sa časy spočítajú. Okrem priameho pozorovania sa reakcie psov dokumentujú videonahrávkou.

Pes sa odvedie zo skupinového koterca a umiestni sa do izolačnej klietky v susednej miestnosti. Osoba uskutočňujúca skúšku, skrytá za plentou mimo výhľad skúšaného zvieraťa, spustí časomieru (15 minút) a videorekordér. Zaznamenáva sa doba (v sekundách), po ktorú jednotlivé zviera vykazuje uvedenú reakciu. Na koncu separačnej fázy sa časomiera znova nastaví na 15 minút a okolo koterca sa trvalo nechá prechádzať bábka s velkosťou dieťaťa v aute na diaľkové ovládanie. Po 10 minútach sa auto s bábkou nechá zájsť za plentu a po dobu 5 minút sa spúšťa detská ty fazerová zbraň vydávajúca rôzne zvuky. Na koncu stimulačnej** fázy sa zaznamená súhrnná doba každej z reakcii a videozáznam sa zastaví. Zviera sa z izolačnej klietky vráti do skupinového koterca.

Μ

Tabuľka 2

Zlúčenina vzorca 1 (1 mg/kg) verzus placebo

Geometrická stredná hodnota doby (s)

Separačná fáza	Vokalizácia	Hyperaktivita
Ošetrenie	Deň štúdie	. stredná	stredná
Zlúčenina vzorca 1	6	5,8	23, 3
Placebo	6	7,9	15, 0
Zlúčenina vzorca 1	20	6,9	16, 8
Placebo	20	8,5	17, 0
Stimulačná fáza	Vokalizácia	Hyperaktivita
Ošetrenie	Deň štúdie	stredná	stredná
Zlúčenina vzorca 1	6	6,5	22,7
Placebo	6	8,9	28, 8
Zlúčenina vzorca 1	20	7,4	36, 0
Placebo	20	7,3	20, 9

Tabuľka 3

Zlúčenina vzorca 1 (0,3 mg/kg) verzus deň -1

Geometrická stredná hodnota doby (s)

	Vokalizácia	Hyperaktivita
Fáza	Deň štúdie	stredná	stredná
Separácia	-1	31,8	71,4
Separácia	6	20, 9	49, 7
Separácia	20	18,2	39,1
Stimulácia	-1	33,4	104,9
Stimuláciae	6	15,9	43, 1
Stimulácia	20	19,2	. 41,9

Tabuľka

Zlúčenina vzorca 1 (0,1 mg/kg) verzus deň -1

Geometrická stredná hodnota doby (s)

	Vokalizácia	Hyperaktivita
Fáza	Deň štúdie	Stredná	stredná
Separácia	-1	35, 9	47,2
Separácia	6	15,5	24,7
Separácia	20	9,1	14,8
Stimulácia	-1	48,9	70, 9
Stimulácia	6	36,8	48,8
Stimulácia	20	24,7	28,4

Tabuľka 5

Zlúčenina vzorca 1 (0,03 mg/kg) verzus deň -1

Geometrická stredná hodnota doby (s)

	Vokalizácia	Hyperaktivita
Fáza	Deň štúdie	Stredná	stredná
Separácia	-1	22,1	46,0
Separácia	6	10, 6	19, 4
Separácia	20	12,1	20, 1
Stimulácia	-1	38, 6	54, 9
Stimulácia	6	24,5	38, 6
Stimulácia	20	35, 6	28, 2

Tabúl

Zlúčenina vzorca 1 (0,1 mg/kg) verzus placebo

Geometrická stredná hodnota doby (s)

Separačná	fáza	Vokalizácia	Hyperaktivita
Ošetrenie	Deň štúdie	Stredná	Stredná
Zlúčenina vzorca 1	6	29,0	24,1
Placebo	6	36,1	25,8
Zlúčenina vzorca 1	20	25,5	19,1
Placebo	20	53,1	42,5
Stimulačná	fáza	Vokalizácia	Hyperaktivita
Ošetrení	Deň štúdie	Stredná	Stredná
Zlúčenina vzorca 1	6	35,3	46,7
Placebo	6	46,7	47,2
Zlúčenina vzorca 1	20	26, 4	51,2
Placebo	20	56,2	69, 6

Tabuľky 3 až 5 sú vztiahnuté k dni -1, ktorým je deň pred podaním prvej dávky. Výsledky ukazujú, že v rámci skúšaných dávok je najúčinnejšie subkutánne podávanie zlúčeniny vzorca 1 v dávke 0,1 mg/kg.

Príklad 3

Dospelým psom sa v rámci krížovej skúšky perorálne podá desať po sebe nasledujúcich dávok zlúčeniny vzorca 2 v dávke 5 mg/kg bis in die alebo placebo a jednu hodinu po podaní dávky sa stanovujú účinky na správanie.

Materiály:

Zlúčenina:	zlúčenina vzorca 2
Aplikačná forma:	perorálne tobolky
Sila:	tobolky s aktivitou 5 mg/kg

Podmienky:

voda:	ad libitum
potrava:	Štandardné vysokoenergetické krmivo pre psov. Kŕmenie v 13.00, odoberanie krmiva v 15.00.

Postupy:

Príprava dávky

Odvážia sa vhodné množstvá zlúčeniny vzorca 2, ktoré sa umiestnia do toboliek. Tobolky sa doplnia dextrózou.

Podanie dávky:

Tobolky sa podávajú tak, že sa psovi vložia do zadnej časti hrdla a pes sa nechá prehltnúť. V deň skúšky správania sa psi pri podávaní nechajú hladovať.

Plán:

Psi sa rozdelia do dvoch rovnakých skupín. Skupine 1 sa podá 10 po sebe idúcich perorálnych dávok zlúčeniny vzorca 2 (5 mg/kg) bis in die a skupine 2 sa podá 10 po sebe idúcich perorálnych dávok dextrózy ako placeba bis in die. Na koncu prvej polovice štúdie sa tento postup zopakuje, a psom v skupine 1 sa podá 10 po sebe idúcich perorálnych dávok dextrózy ako placeba bis in die a psom v skupine A sa podá 10 po sebe idúcich perorálnych dávok zlúčeniny vzorca 2 (5 mg/kg) bis in die.

Hodnotenie správania

Zlúčenina sa psom začne podávať v 18.30 a podá sa 10 po sebe idúcich dávok bis in die. Posledná dávka (dávka č. 10) sa podá ráno v deň skúšky, jednu hodinu pred jej zahájením. Psi sú podrobovaní skúške v troch 15minútových fázach, pri ktorých sa každých 5 minút bodovo ohodnotí ich správanie. Pri skúške sa vyhotoví videonahrávka psov.

Tabuľka 7

Účinok viacnásobného podania zlúčeniny vzorca 2 (5 mg/kg) na bodové hodnotenie správania* u psov *Predpokladaná doba trvania (s)

	Separačná vokalizácia 0 až 15 minút	Separačná hyperaktivita 0 až 15 minút
Pes č.	Placebo	Zlúč. 2	Placebo	Zlúč. 2
219622	42	22	50	30
70954	2	0	4	2
234923	6	0	6	2
HIHMFU	0	0	50	12
240893	4	0	6	6
215155	14	12	6	2
227641	6	2	2	2
2943450	90	30	36	18
Stredná hodnota	20,5	8,25	20,0	9,25

* Bodovací systém:

Prevod pôvodného bodového ohodnotenia na predpokladanú dobu v sekundách:

= 2 s

JL = 10 6 = 30 s správanie je vokalizácie, abnormálneho abnormálnej strachov a

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie antagonistu receptora NK-1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho úzkostného správania domácich zvierat.
2. Použitie podľa nároku 1, kde úzkostné zvolené zo súboru pozostávajúceho z hyperaktivity, ničenia, abnormálneho spánku, príjmu potravy, abnormálneho príjmu tekutín, očisty, abnormálneho vylučovania, abnormálnych fóbií, a socializačných porúch.
3. Použitie podľa nároku 1, kde domáce zviera je zvolene zo súboru pozostávajúceho z psov, mačiek a koní.
4. Použitie podľa nároku 1, kde antagonista receptora NK-1 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (25.35) -3-(5-terc-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-(3-trifluórmetoxyfenyl)piperidínu;

(25.35) -3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(2-etoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(2S,3 S)-3-(5-terc-butyl-2-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

2-(difenylmetyl)-N-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)metyl--1azabicyklo[2,2,2]oktán-3-amínu;

(2 S,3S)-3-[5-chlór-2 - (2,2,2-trifluóretoxy)benzyl]amino-2- fenylpiperidinu;

(25.35) -3-(5-terc-butyl-2-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(2S, 3S) -3-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(2S,3 S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu;

(25.35) -2-fenyl-3- [2-(2,2,2-trifluóretoxybenzyl)aminopiperidínu;

(25.35) -2-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzyl)]aminopiperidínu;

cis-3-(2-chlórbenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

cis-3-(2-trifluórmetylbenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(2-fluórfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(2-chlórfenyl)piperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(2-metylfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-metoxyfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-fluórfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-chlórfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-metylfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(4-fluórfenyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-(3-tienyl)piperidinu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylazacykloheptánu;

3-(2-metoxybenzylamino)-4-metyl-2-fenylpiperidinu;

3-(2-metoxybenzylamino)- 5-metyl-2-fenylpiperidinu;

3-(2-metoxybenzylamino)-6-metyl-2-fenylpiperidínu;

(2S, 3S) - 3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu;

(2S,3S) -1-(5-etoxykarbonylpent-l-yl)-3-(2-metoxybenzyl-amino)2-fenylpiperidínu;

(2S, 3S) -1-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

- fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(4-hydroxy-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino) -2-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

- fenylpiperidínu;

(2S, 3S) -1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

- fenylpiperidínu;

cis-3-(5-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-[4-(4-fluórfenyl)-4-oxobut-l-yl]-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-[4-[4-fluórfenyl)-4-hydroxybut-l-yl]-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxy-5-metylbenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(4-benzamidobut-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

- fenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxynaft-l-ylmetylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(2-metoxybenzylamino)-1-(5-N-metyl-karboxamido-pent1-yl)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(4-kyanobut-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(2S, 3S) -1-[4-(2-naftamido)but-l-yl]-3-(2-metoxybenzylamino)-

- 2 -fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(5-benzamidopent-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

-fenylpiperidínu;

(25.35) -1-(5-aminopent-l-yl)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-

-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(5-chlór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(3,5-difluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(4,5-difluór-2-metoxybenzylamino) -2-fenylpiperidínu;

cis-3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-1-[4-(4-fluórfenyl)-4-oxobut-1-yl]-2-fenylpiperidínu;

cis-3-(5-chlór-2-metoxybenzylamino) -1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-2-fenylpiperidínu;

cis-1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3 -(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu;

cis-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidínu;

hydrochlóridu cis-3-(2,5-dimetoxybenzyl)amino-2- (3-metoxyfenyl)piperidínu;

dihydrochlóridu cis-3- (5-chlór-2-metoxybenzyl)amino-2- (3-metoxyf enyl)piperidínu;

dihydrochlóridu cis-3-(5-chlór-2-metoxybenzyl)amino-2- (3-chlórfenyl)piperidínu;

3-(2-metoxybenzylamino)-2,4-difenylpiperidínu;

cis-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidínu;

(25.35) -3-(5-etyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(5-n-butyl-2-metoxybenzyl) amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl) amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(5-sek-butyl-2-metoxybenzyl) amino-2-fenylpiperidínu;

(25.35) -3-(5-terc-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenyl- piperidínu ;

(25.35) -3-(2-metoxy-5-fenylbenzyl)amino-2-fenylpiperidínu; [4-metoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]metylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

N-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-N-[4-metoxy-3-((2S, 3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]metánsulfonamidu;

{5 -[(4,5-dimetyltiazol-2-yl)metylamino]-2-metoxybenzyl}-((2S, 3S)-2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;

{5-(4,5-dimetyltiazol-2-ylamino)-2-metoxybenzyl}-((2S,3S)- - 2 fenylpiperidín-3-ylamínu;

metyl-[3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)-4-trifluórmetoxyfenyl]amidu 4,5-dimetyltiazol-2-sulfonovej kyseliny;

[4-izopropoxy-3-( (2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]metylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-izopropoxy-3-((2S,3S)-2 - fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl] izopropylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-metoxy-3-((2S,3 S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]izopropylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-metoxy-3-((2S,3S)-2 - fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]izobutylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

[4-izopropoxy-3-((2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl)fenyl]izobutylamidu 2,4-dimetyltiazol-5-sulfónovej kyseliny;

(25.35) -N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl--lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-terc-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl--lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-metyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-etyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-3-amínu;

(25.35) -N-(5-izopropyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl--lazabicyklo[2,2,2] oktán-3-amínu;

(2Ξ,3S)-N-(5-sek-butyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl--1azabicyklo[2,2,2] oktan-3-amínu;

(25.35) -N-(5-n-propyl-2-metoxyfenyl)metyl-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-amínu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-dietyl-5-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl-amino)-

6-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-karboxamidu;

(3R,4S,5S,6S)-N,N-dietyl-5-(2,5-dimetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-karboxamidu;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-izopropyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-2-metyltiobenzylamino)-6-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-1-azabicyklo-[2,2,2]oktán-3-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylbenzylamino)-6-difenyl-metyl1-azabicyklo[2,2,2]oktán-3-karboxylové kyseliny;

(3R, 4S,5S,6S)-5-(5-etyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenyl-metyl1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R, 4S,5S,6S)-5-(2-metoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-karboxylovéj kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-metylmetánsulfonylamino-2-metoxy-benzylamino)-6-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2] oktan-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktán-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktán-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-dimetylamino-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2] oktán-3-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-izopropyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo [2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metyltiobenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovéj kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-dimetoxybenzylamino) - 6-difenylmetyl-1-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylbenzylamino)-6-difenyl-metyl1-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-etyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenyl-metyl1-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovéj kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxyl-5-n-propylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo [2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek-butyl-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-1-azabicyklo [2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-metylmetánsulfonylamino-2-metoxybenzylamino) -6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfinylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo [2,2,2]oktan-2-karboxylovéj kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-metoxy-5-metylsulfonylbenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny; a (3R,4S,5S, 6S) -5-(5-dimetylamino-2-metoxybenzylamino)-6-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán-2-karboxylovej kyseliny;

a ich farmaceutický vhodných solí.
5. Použitie podľa nároku 1, kde antagonistom receptora

NK-1 je zlúčenina vzorca 1 (D alebo zlúčenina vzorca 2

F alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín.
6. Spôsob screeningu skúšanej zlúčeniny za účelom stanovenia anxiolytickej účinnosti u psov, vyznačujúci sa t ý m, že sa (a) vyberie pes, ktorý vykazuje úzkostné správanie; (b) psovi sa podá skúšaná zlúčenina; (c) psovi sa znemožní pohľad na iných psov a ľudí; (d) meria sa doba trvania prvého obdobia, pričom prvým obdobím je časový úsek separačnej fázy, ktorá má pevne stanovenú dĺžku trvania, v priebehu ktorej pes vykazuje úzkostné správanie; a (e) porovná sa dĺžka prvého obdobia s dĺžkou druhého obdobia, pričom druhým obdobím je časový úsek separačnej fázy, ktorá má pevne stanovenú dĺžku trvania, v priebehu ktorej pes, v prípade, že mu nebola podaná skúšaná zlúčenina po dobu aspoň 48 hodín, vykazuje úzkostné správanie, pričom pokiaľ je prvé obdobie kratšie ako druhé obdobie, je skúšaná zlúčenina hodnotená ako zlúčenina s anxiolytickou účinnosťou.