CN1972937A - 神经肽受体调节剂 - Google Patents

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CN1972937A CNA2005800210507A CN200580021050A CN1972937A CN 1972937 A CN1972937 A CN 1972937A CN A2005800210507 A CNA2005800210507 A CN A2005800210507A CN 200580021050 A CN200580021050 A CN 200580021050A CN 1972937 A CN1972937 A CN 1972937A
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Abstract

本发明公开了为新型NPY Y1受体拮抗剂的各种化合物以及制备所述化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包含这种NPY Y1受体拮抗剂的药物组合物以及使用所述组合物治疗肥胖、代谢紊乱、饮食紊乱(例如饮食过量)和糖尿病的方法。所述化合物用结构式1表示，包括其前药或所述化合物或所述前药的任何药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或外消旋混合物，其中R1为杂芳基、N－芳基氨基羰基、N－杂芳基氨基羰基、苯并咪唑基或苯并噻唑基；R15存在或不存在，如果存在，则为H、芳基、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；A为芳基、杂芳基、环烷基、环烷叉基、杂环烷叉基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、环烷叉基、杂环烷叉基和杂环烷基部分可被取代或未被取代；B、L、X和R18如说明书所定义。

Description

神经肽受体调节剂
发明领域
本发明涉及特别用于治疗代谢和饮食紊乱的神经肽Y Y1受体拮抗剂、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗的方法。
发明背景
神经肽Y(NPY)为一种含36个氨基酸的神经肽，广泛分布于中枢和外周神经系统。NPY为胰腺多肽家族的一员，该家族还包括肽YY和胰腺多肽(Wahlestedt，C.，和Reis，D.，Ann.Rev.Toxicol.，32，309，1993)。NPY通过激活至少六个命名为Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6的受体亚型发挥其生理效应(Gehlert，D.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，218，7，1998；Michel，M.等，Pharmacol.Rev.，50，143，1998)。对动物中枢给予NPY引起显著增加食物摄取并降低能量消耗(Stanley，B.和Leibowitz，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3940，1985；Billington等，Am J.Physiol.，260，R321，1991)。认为这些效应至少部分受NPY Y1受体亚型的激活介导。
除了治疗代谢和饮食紊乱，NPY Y1受体拮抗剂可用于治疗疼痛、性功能障碍、充血性心力衰竭、脑出血、焦虑、抑郁、癫痫发作、睡眠障碍、偏头痛和过敏性鼻炎。因此，NPY Y1及其调节路径使其可用于各种治疗目的并特别用于肥胖治疗的研究。
日本特开平10[1998]-101658报道了具有活性的防止形成一氧化氮(NO)的取代的苯基化合物。所公开的化合物具有下式结构：
Figure A20058002105000221
其中各元素如该专利所定义。该系列示例性的化合物为：
发明概述
在许多实施方案中，本发明提供了一类新型NPY Y1拮抗剂、制备所述化合物的方法、包含一种或多种所述化合物的药物组合物、制备包含一种或多种所述化合物的药物制剂的方法以及使用本发明的化合物和组合物治疗、预防、抑制或改善与NPY路径有关的一种或多种疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了具有NPY Y1受体拮抗剂活性的新型化合物、其前药或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。这些化合物部分(in part)由结构式1表示：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为杂芳基、N-芳基氨基羰基、N-杂芳基氨基羰基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述苯并咪唑基和苯并噻唑基各自独立任选未取代或被1-5个取代基取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烷基磺酰基、巯基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；
R20、R21和R22独立为烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基，其中各烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基未取代或任选独立被1-5个取代基取代，所述取代基相同或不同，并独立选自：卤素、-CF3、-CN、-COOH、-C(O)O烷基、-C(O)O环烷基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-杂芳基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(杂芳基烷基)、-C(O)N(H)(环烷基)、-C(O)N(H)(芳基)、-C(O)N(H)(杂芳基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(杂芳基烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-S-烷基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-杂芳基烷基、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(芳基烷基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂芳基烷基)、-S(O)2(环烷基)、-S(O)2N(H)(杂环烷基)、-S(O)NH2、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)N(H)(烷基)、-S(O)N(H)(芳基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(H)(芳基)、-S(O)2N(H)(芳基烷基)、-S(O)2N(H)(杂芳基烷基)、-S(O)2N(H)(环烷基)、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-S(O)2N(烷基)(烷基)、OH、-O(C1-C6)烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-O-芳基烷基、-O-杂芳基烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(H)(芳基)、-N(H)(杂芳基)、-N(H)芳基烷基、-N(H)(杂芳基烷基)、-N(烷基)(烷基)、-N(芳基烷基)(芳基烷基)、-N(杂芳基烷基)(芳基烷基)、-N(H)C(O)-烷基、-N(H)C(O)-芳基烷基、-N(H)C(O)-杂芳基烷基、-N(H)C(O)-杂芳基、-N(H)C(O)-芳基、-N(H)C(O)NH2、-N(H)C(O)N(H)(烷基)、-N(H)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(H)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(H)S(O)2-烷基、-N(H)S(O)2-芳基烷基、-N(H)S(O)2-杂芳基烷基、-N(H)S(O)2-芳基、-N(H)S(O)2-杂芳基、-N(H)S(O)2N(H)(烷基)、-N(H)S(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2N(H)(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
X为-CH或N；
L为脂族或杂脂族连接基链，任选独立与一个或多个选自以下的基团连接：烷基、芳基、环烷基、螺烷基、杂芳基及其组合；
R15存在或不存在，如果存在，则为H、芳基、烷基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基烷基；
R18为H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和SO2N(R20)(R21)；
A用结构式2表示：
Figure A20058002105000251
R14存在或不存在，如果存在，则为H、芳基、烷基、芳基烷基、羧基、烷基芳基、酰基、链烯基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、杂芳基、环烷基、链烯基或芳基羰基；
或
R14与R16或R16′一起为杂芳基、杂环烷基、杂环烯基(heterocycloalkenyl)、杂环烯基(heterocyclenyl)、杂芳基环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环烯基芳基、杂环烷基芳基、杂芳基环烷基、环烷基杂芳基或杂环烷基杂芳基；
R16和R16′独立存在或不存在，相同或不同，且独立选自：H、芳基、烷基、芳基烷基、杂芳基、羧基、取代的羧基、芳酰基、杂芳基烷基、环己基、环烷基、烷硫基、烷氧基羰基、环烷基烷基、烷基氨基羰基、卤代芳基、卤代烷基、苯基烷基、烷氧基、酰基、芳酰基、烷基羧基、烷基环烷基、烷基氨基、金刚烷基、烷基硫醚(alkylthioether)、联苯基、链烷醇、二烷基异氰酸酯(dialkylisocyanate)和烷基咪唑(alkylimidiazole)，条件是存在至少一个R16和R16′；
或
R16和R16′一起形成螺烷基、杂螺烷基或＝O；
Y为S、O、N或C，条件是(1)当Y为N时，N未取代或被烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、链烯基、芳基羰基、烷氧基羰基或选自以下的取代基取代：
Figure A20058002105000261
或(2)当Y为N时，N的取代基与Z一起形成杂环烷基部分，或(3)当Y为C时，C未取代或任选独立被一个或两个取代基取代，所述取代基相同或不同，且独立选自：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
Z存在或不存在，如果存在，为H、芳基、烷基、烷氧基、芳基烷基、苯基烷基、环烷基、螺烷基、烷基芳基、烷基氨基羰基、卤代芳基、卤代烷基、(CH3)2NC(O)-、烷基羧基、酰基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷基环烷基、烷基氨基、烷基硫醚、联苯基、链烷醇、二烷基异氰酸酯、烷基咪唑或＝O；
或
Z与R16一起为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂环烷基、芳基环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、环烯基芳基、芳基环烷基、环烷基芳基、杂芳基环烷基或环烷基杂芳基；
或
Z与Y一起为杂环烷基；
B为六元环；
和
n为1、2或3；
条件是当满足条件(i)或条件(ii)时，则存在至少一个R16、R16′、R18和Z，且为非H的取代基；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(i)：
其中R1选自以下结构：
Figure A20058002105000272
q为1或2；
p为1-5的整数；和
S′独立选自：H、烷基、卤素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基羰基和烷酰基氨基甲基；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(ii)：
Figure A20058002105000281
其中R1任选被取代或未被取代，且选自以下结构：
m为1-5的整数；
和
S′独立选自：H、烷基、卤素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基、羰基和烷酰基氨基甲基。
本发明的其他特征为一种药物组合物，所述组合物包含至少一种式1化合物作为活性成分以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了制备式1化合物的方法以及治疗、预防、抑制或改善与NPY路径有关的一种或多种疾病的方法。所述治疗方法包括给予患有与NPY路径有关的一种或多种疾病的患者治疗有效量的至少一种式1化合物或包含至少一种式1化合物的药物组合物。
本发明还公开了式1化合物在制造用于治疗与NPY路径有关的一种或多种疾病的药物中的用途。
本发明还公开了一种治疗与NPY路径有关的一种或多种疾病的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还公开了一种治疗、预防或改善丙型肝炎(hepatitis C)的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予有效量的一种或多种本发明的化合物。
发明详述
本发明涉及结构式1表示的化合物、其前药或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分如上所述。
式1化合物可以外消旋混合物或对映异构纯化合物形式给予。
在式1化合物的一个实施方案中，A选自：
Figure A20058002105000291
在另一个实施方案中，R14存在或不存在，如果存在，选自：H、
在另一个实施方案中，R14和/或R15为H。
在另一个实施方案中，R16和R16′选自：H、
Figure A20058002105000301
或
R16和R16′一起为：
或
R16和Z一起为：
在另一个实施方案中，R16和R16选自：
或
R16和R16′一起为：
或
R16和Z一起为：
Figure A20058002105000323
在另一个实施方案中，Z存在或不存在，如果存在，选自：H、
Figure A20058002105000331
在另一个实施方案中，Z选自：H、
Figure A20058002105000342
在其他实施方案中，Y为S或C；n为0、1或2；L为烷基，或更具体地讲，L为-CH2CH2-；X为-CH，R18为H。
在另一个实施方案中，R1为
R10和R10′相同或不同，且独立选自：H、卤素、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、、羟基、硝基、氰基、巯基、烷基羰基、烷基磺酰基和烷氧基；和
W为S、O或N，且当W为N时，N未取代或被烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基取代。更特别的实施方案包括那些其中W为S′的化合物。
R10选自：H、
Figure A20058002105000352
还更特别的实施方案为那些其中R10′为H或Cl的化合物。
在其他实施方案中，本发明化合物为结构式3的化合物：
其中R1、R15和A如本文所定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物为结构式4的化合物：
其中R10选自：H、卤素、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基、硝基、氰基、硫基、烷基羰基、烷基磺酰基和烷氧基；和
W为S、O或N，条件是当W为N时，N被H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基取代。
在另一个实施方案中，本发明化合物为结构式5的化合物：
其中R10和R16如本文所定义。更具体地讲，R16选自：CH3、
Figure A20058002105000363
在另一个实施方案中，本发明化合物为结构式6的化合物：
Figure A20058002105000371
其中R10和R16如本文所定义。更具体地讲，R16为：
Figure A20058002105000372
在另一个实施方案中，R1为：
和
R11选自：H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基、硝基、氰基、巯基和烷基羰基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为结构式7的化合物：
其中
R11选自：H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基、硝基、氰基、巯基和烷基羰基。
在另一个实施方案中，本发明化合物为结构式8表示的化合物：
Figure A20058002105000381
其中：
R10为H、-OCH3、-CH3、Cl或F；
R10′为H或Cl；
和
A选自以下结构：
Figure A20058002105000382
在更特别的实施方案中，本发明化合物为以下结构式9、10和11的那些化合物：
在另一个实施方案中，本发明化合物为式1化合物，条件是当满足条件(iii)或条件(iv)时，则存在至少一个R16、R16′、 R18和Z，且为非H的取代基；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(iii)：
Figure A20058002105000392
其中R1选自以下结构：
Figure A20058002105000401
q为1或2；
p为1-5的整数；
和
S′独立选自：H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、巯基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(iv)：
其中R1任选被取代或未被取代，且选自以下结构：
Figure A20058002105000411
m为1-5的整数；和
S′独立选自：H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、巯基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)。在更特别的实施方案中，本发明化合物为结构式12、13、14、15和16的那些化合物，
Figure A20058002105000412
除非另外说明，否则以下定义适用于整个本发明的说明书和权利要求书。无论术语单独使用或与其他术语组合使用，这些定义均适用。因此“烷基”的定义适用于“烷基”以及“杂芳基烷基”、“-N(R6)C(O)O烷基”等的“烷基”部分。
本文还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。本文使用的术语“前药”是指为药物前体的化合物，当向受治疗者给药时，通过代谢或化学过程进行化学转化，得到式1化合物或其盐和/或溶剂合物。对前药的讨论见T Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新型递药体系的前药)(1987)，第14卷，A.C.S.座谈会系列；和Bioreversible Carriers in Drug Design(在药物设计中的生物可逆的载体)，(1987)，Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，二者均通过引用结合到本文中来。
本发明包括式1化合物以及式1化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型形式。
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其他哺乳动物。
“螺烷基”是指这样的烷基环体系，其中至少一个碳原子被环和母体部分共享。所述螺烷基可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定义。
“羰基”是指并包括任选被烷基、芳基或其他部分取代的羰基部分，通过羰基碳原子与母体部分相连。
“胰岛素”(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖。
“稀释剂”是指通常组成所述组合物或剂型的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、水稻和马铃薯的淀粉；和纤维素，例如微晶纤维素。在所述组合物中稀释剂的量为所述组合物总重量的约10至约90％，优选为约25至约75％，更优选为约30至约60％，还更优选为约12至约60％。
“烷基”是指可为直链或支链并在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链相连。“低级烷基”是指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，可为直链或支化的。术语“取代的烷基”是指可被一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。合适的烷基的非限制性的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“链烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，并可为直链或支化的，在链中包含约2至约15个碳原子。优选的链烯基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链烯基链相连。“低级链烯基”是指在链中具有约2至约6个碳原子，可为直链或支化的。术语“取代的链烯基”是指可被一个或多个取代基取代的链烯基，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的链烯基的非限制性的实例有乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，并可为直链或支化的并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支化是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链炔基链相连。“低级炔基”是指在链中具有约2至约6个碳原子，可为直链或支化的。合适的炔基的非限制性的实例有乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代的炔基”是指可被一个或多个取代基取代的炔基，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烷基”是指由如上定义的烷基除去氢原子得到的二价基团。亚烷基的非限制性的实例有亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“芳基”(有时简写为“ar”)是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环体系。所述芳基可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定义。合适的芳基的非限制性的实例有苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环体系，其中一个或多个所述环原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定义。在杂芳基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性的实例有吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如上所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性的实例有苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基如上所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性的实例有邻-甲苯基、对-甲苯基和二甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
“烷基氨基”是指其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基替代的-NH2或-NH3 +基团。
“烷基氨基羰基”是指通过羰基与相邻部分相连的如上定义的烷基氨基。可通过一个或多个取代基替代环上可用的氢来任选取代烷基氨基羰基，各取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环烷基。
“芳基氨基”是指其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的芳基替代的-NH2或-NH3 +基团。
“芳基氨基羰基”是指通过羰基与相邻部分相连的如上定义的芳基氨基。可通过一个或多个可相同或不同的取代基替代环上可用的氢来任选取代芳基氨基羰基，各取代基独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环烷基。芳基氨基羰基的非限制性的实例为N-芳基氨基羰基。
“杂芳基氨基”是指通过氨基与相邻部分相连的如上定义的杂芳基。可通过一个或多个取代基替代环上可用的氢来任选取代杂芳基氨基，各取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环烷基。
“杂芳基氨基羰基”是指通过羰基与相邻部分相连的如上定义的杂芳基氨基。可通过一个或多个取代基替代环上可用的氢来任选取代杂芳基氨基羰基，各取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环烷基。杂芳基氨基羰基的非限制性的实例为N-杂芳基氨基羰基。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环体系。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。所述环烷基可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并如上定义。合适的单环环烷基的非限制性的实例有环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性的实例有1-萘烷、降冰片烷基、茚满基、金刚烷基等。缩写“cy”代表环己基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指其中烷基上的一个或多个氢原子被如上定义的卤基替代的如上定义的烷基。
“卤代芳基”是指其中芳基上的一个或多个氢原子被如上定义的卤基替代的如上定义的芳基。
“环体系取代基”是指与芳族或非芳族环体系相连的取代基，例如替代环体系上可用的氢。环体系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、OCF3、OCO烷基、OCO芳基、CF3、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酮基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-、其中Y1和Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环体系取代基”还指具有3-7个环原子的环，其中1-2个环原子可为杂原子，通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基环上的两个环氢原子与烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基环相连。非限制性的实例有：
Figure A20058002105000471
“环烯基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环体系。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。所述环烯基可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并如上定义。合适的单环环烯基的非限制性的实例有环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基非限制性的实例为降冰片烯基。
“杂环烯基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子，并包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5至约6个环原子。杂环烯基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环烯基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂杂环烯基的非限制性的实例有1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂杂环烯基的非限制性的实例有3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适的多环氧杂杂环烯基的非限制性的实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂杂环烯基环的非限制性的实例有二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环烷基”(或杂环基)是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和的单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在环体系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环基可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，所述取代基可相同或不同，且如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性的实例有哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳基环烯基”是指通过从环烯基部分除去氢原子，衍生自如本文所定义的稠合的芳基和环烯基的基团。优选的芳基环烯基为那些其中芳基为苯基，环烯基由约5至约6个环原子组成的基团。所述芳基环烯基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上定义。合适的芳基环烯基的非限制性的实例有1，2-二氢萘基、茚基等。通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“环烯基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子，衍生自如本文所定义的稠合的芳基环烯基的基团。合适的环烯基芳基的非限制性的实例如本文对芳基环烯基所述，不同之处在于通过芳族碳原子与母体部分键合。
“芳基环烷基”是指通过从环烷基部分除去氢原子，衍生自如本文所定义的稠合的芳基和环烷基的基团。优选的芳基环烷基为那些其中芳基为苯基，环烷基由约5至约6个环原子组成的基团。所述芳基环烷基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上定义。合适的芳基环烷基的非限制性的实例有茚满基、1，2，3，4-四氢萘基等。通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“环烷基芳基”是指通过从芳基部分除去氢原子，衍生自如本文所定义的稠合的芳基环烷基的基团。合适的环烷基芳基的非限制性的实例如本文对芳基环烷基所述，不同之处在于通过芳族碳原子与母体部分键合。
“杂芳基环烷基”是指通过从环烷基部分除去氢原子，衍生自如本文所定义的稠合的杂芳基和环烷基的基团。优选的杂芳基环烷基为那些其中杂芳基由约5至约6个环原子组成，环烷基由约5至约6个环原子组成的基团。杂芳基前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂芳基环烷基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上定义。杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基环烷基的非限制性的实例有5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通过非芳族碳原子与母体部分键合。
“环烷基杂芳基”是指通过从杂芳基部分除去氢原子，衍生自如本文所定义的稠合的杂芳基环烷基的基团。合适的环烷基杂芳基的非限制性的实例如本文对杂芳基环烷基所述，不同之处在于通过芳族碳原子与母体部分键合。
“芳烯基”是指芳基-链烯基-基团，其中所述芳基和链烯基如上所述。优选的芳烯基包含低级链烯基。合适的芳烯基的非限制性的实例有2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通过烯基与母体部分键合。
“芳炔基”是指芳基-炔基-基团，其中所述芳基和炔基如上所述。优选的芳炔基包含低级炔基。通过炔基与母体部分键合。合适的芳炔基的非限制性的实例有苯乙炔基和萘基乙炔基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基如上所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性的实例有吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“杂芳烯基”是指杂芳基-链烯基-基团，其中所述杂芳基和链烯基如上所述。优选的杂芳烯基包含低级链烯基。合适的杂芳烯基的非限制性的实例有2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基与母体部分键合。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各基团如上所述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性的实例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中所述芳基如上所述。通过羰基与母体部分键合。合适的基团的非限制性的实例有苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基如上所述。合适的烷氧基的非限制性的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如上所述。合适的芳氧基的非限制性的实例有苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“烷基氨基”是指其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基替代的-NH2或-NH3 +基团。
“芳基氨基”是指其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的芳基替代的-NH2或-NH3 +基团。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中所述烷基如上所述。合适的烷硫基的非限制性的实例有甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中所述芳基如上所述。合适的芳硫基的非限制性的实例有苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基如上所述。合适芳烷硫基的非限制性的实例为苄基硫基。通过硫与母体部分键合。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性的实例有甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性的实例有苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性的实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-基团。优选的基团为那些其中所述烷基为低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-基团。优选的基团为那些其中所述烷基为低级烷基的基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
术语“任选取代的”是指在可用的一个或多个位置任选被特定的基团(group)、基团(radical)或部分取代。
本领域技术人员将领会术语“神经变性疾病”具有通常可接受的医学含义，描述由神经元异常作用引起的疾病和病症，包括神经元坏死和异常释放神经递质或毒害神经的物质。在这种情况下，还包括由异常水平的β淀粉样蛋白引起的所有疾病。这些疾病的实例包括(但不局限于)早老性痴呆、与年龄有关的痴呆、大脑或系统淀粉样变性、带有淀粉样变性的遗传性脑出血和唐氏综合症。
画进环体系的线说明该键可与任何可取代的环碳原子相连。
如本领域公知的，从具体原子引出的末端未连有任何部分的键表示甲基通过该键与原子键合。例如：
Figure A20058002105000531
代表
代表 和
代表
此外，其中以上所列取代基可连接在一起，组合形成一个取代基。例如，芳基环烷基为包含通过环烷基与母体部分相连的芳基的取代基。另一个实例为烷硫基氨基，其中烷基与硫基相连，而硫基与氨基相连，其中所述烷硫基氨基取代基通过氨基与母体部分相连。同样，无论术语单独使用或与其他术语组合使用，上述定义均适用。因此“烷基”的定义适用于“烷基”以及“烷氧基”、“烷基氨基”等的“烷基”部分。
涉及化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数时，除非另外定义，否则短语“一个或多个”和“至少一个”是指可存在化学上允许数一样多的部分，确定这些部分的最大数在本领域技术人员的知识范围内。
本文使用的术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产物。
波浪线作为键通常说明例如包含(R)-和(S)-立体化学的各种可能的异构体或混合物。例如，
Figure A20058002105000541
是指 和
Figure A20058002105000543
画进环体系的线，例如：
说明所述线(键)可与任何可取代的环碳原子相连。
如本领域公知的，除非另外说明，从具体原子引出的末端未连有任何部分的键表示甲基通过该键与原子键合。例如：
代表
Figure A20058002105000546
还应注意到在本文的正文、流程、实施例、结构式和任何表格中不满足化合价的任何碳或杂原子假设含有一个或多个氢原子以满足化合价。
本文还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。本文使用的术语“前药”是指为药物前体的化合物，当对受治疗者给药时，通过代谢或化学过程进行化学转化，得到式1化合物或其盐和/或其溶剂合物。对前药的讨论见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新型递药体系的前药)(1987)，第14卷，A.C.S.座谈会系列；和在Bioreversible Carriers in Drug Design(在药物设计中的生物可逆的载体)，(1987)，Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，二者均通过引用结合到本文中来。
本文还包括本发明化合物的溶剂合物。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，所述溶剂合物能分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入晶体固体的晶格时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性的实例有乙醇盐、甲醇盐等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗患有Y Y1介导的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的本发明化合物的量，从而产生所需的治疗效果。
式1化合物的盐形式也在本发明的范围内。除非另外说明，否则本文中式1化合物应理解为包括其盐。本文使用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式1化合物既包含碱性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不局限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，也包括在本文使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即无毒，生理上可接受的)盐，但也可使用其他盐。可如下形成式1化合物的盐，例如在介质(如使盐沉淀的介质)或在含水介质中，式1化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，随后冻干。通常认为适于由碱性(或酸性)药物化合物形成药物可用的盐的酸(和碱)例如在以下文献中有论述：S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)， 66(1)，1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food&Drugadministration，Washington，D.C.网站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selectionand Use(药物盐手册：性能、选择和用途)，(2002)Int′l.Union of Pure andApplied Chemistry，第330-331页。这些文献公开的内容通过引用结合到本文中来。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺)例如苄星(benzathines)、二乙胺、二环己胺、海巴明类(与N，N-双(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇形成的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可被各种试剂季铵化，所述试剂例如低级卤代烷(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、卤代芳烷(例如苄基和苯乙基的溴化物)等。
所有的这些酸盐和碱盐为包括在本发明范围内的药学上可接受的盐，就本发明的目的而言，认为所有的酸和碱盐等价于相应化合物的游离形式。
式1化合物及其盐、溶剂合物和前药可以互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。所有的这些互变异构形式作为本发明的一部分包括在本文中。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)包括在本发明的范围内，例如那些由于不同的取代基上的不对称碳可存在立体异构体，包括对映异构形式(在不存在不对称碳时也可存在对映异构)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映形式。本发明化合物的各立体异构体可例如基本不含其他异构体或可为混合的(例如作为外消旋物)或与所有其他的或其他所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974推荐定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明包括式1化合物以及式1化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型。
“取代的”是指在指定的原子、部分、基团或分子上的一个或多个氢被选自所述的基团代替，条件是在现有情况下不超出正常的化合价，且取代产生稳定的化合物。只要能产生稳定的化合物，可允许取代基的各种组合和/或变体，“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指该化合物足够稳定，以承受从反应混合物中分离为可用程度的纯度，并形成有效的治疗药。
涉及化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数时，除非另外定义，否则短语“一个或多个”和“至少一个”是指可存在化学上允许数一样多的部分，确定这些部分的最大数值在本领域技术人员的知识范围内。
还应注意到在本发明的说明书和/或本文的权利要求书中不满足化合价的任何式、化合物、部分或化学说明假设含有氢原子以满足化合价。
当任何变体(例如芳基、杂环、R2等)在任何结构或在式1中出现不只一次时，其每次出现的定义独立于在每个其他情况下的定义。同样，只要能产生稳定的化合物，可允许取代基的各种组合和/或变体。
在许多实施方案中，本发明涉及用于治疗代谢紊乱(例如肥胖)和饮食紊乱(例如饮食过量)的药物组合物。本发明的一方面还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，所述组合物包含肥胖治疗量的式1化合物。
有代表性的一组化合物及相关的Ki值列于下表1：
表1
式1化合物可用作用于治疗肥胖的高选择性、高亲和力的NPYY1受体拮抗剂。
本发明的化合物除了对NPY Y1受体有“直接”效果以外，还有其他疾病和病症可受益于体重减轻，例如胰岛素抗性、葡萄糖耐受性减弱、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆结石、某些癌症和睡眠性窒息。
可用作高选择性、高亲和力的NPY Y1受体拮抗剂的式1化合物可与其他化合物组合使用，包括也可用作NPY Y1受体拮抗剂的其他“不同的”化合物。当使用术语“不同的”时，是指这些其他化合物在化学上与式1化合物不同。
本发明的另一方面为一种治疗患有NPY Y1受体拮抗剂介导的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗肥胖的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗饮食和代谢紊乱(例如贪食症、饮食过量和厌食)的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗浮肉(cellulite)和脂肪堆积的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，所述组合物包含肥胖治疗量的至少一种式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面为式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物与如下所述其他化合物的组合。
本发明的一方面为一种治疗肥胖的方法，所述方法包括给予哺乳动物(例如女人或男人)：
a.一定量的至少一种第一化合物，所述第一化合物为式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；和
b.一定量的至少一种第二化合物，所述第二化合物为至少一种减肥药和/或减食欲药，例如β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药或与所述第一化合物不同的NPY拮抗剂，其中所述第一和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明的另一方面为式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物与如下所述的其他化合物的联合用药。
本发明还涉及一种药物联合组合物，所述组合物包含治疗有效量的包含以下组分的组合物：
a.至少一种第一化合物，所述第一化合物为式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
b.至少一种第二化合物，所述第二化合物为至少一种减肥药和/或减食欲药，例如β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药或与所述第一化合物不同的NPY拮抗剂；和/或
c.任选的药物载体、溶媒或稀释剂。
本发明的另一方面为一种药剂盒，所述药剂盒包含：
a.第一单位剂型中的一定量的式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；
b.第二单位剂型中的一定量的减肥药和/或减食欲药，例如β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药或与式1化合物不同的NPY拮抗剂和药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；和
c.装有所述第一和第二剂量形式的装置，其中所述第一和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明的另一方面为一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予哺乳动物(例如女人或男人)：
a.一定量的第一化合物，所述第一化合物为式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；和
b.一定量的第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中所述第一和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明还涉及一种药物联合组合物，所述组合物包含治疗有效量的包含以下组分的组合物：
第一化合物，所述第一化合物为式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和任选的药物载体、溶媒或稀释剂。
本发明的另一方面一种药剂盒，所述药剂盒包含：
a.第一单位剂型中的一定量的式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；
b.第二单位剂型中的一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体例如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲和药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；和
c.装有所述第一和第二剂量形式的装置，其中所述第一和第二化合物的量产生治疗效果。
本发明的另一方面为一种治疗代谢紊乱、饮食紊乱或糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种结构式1表示的化合物：
Figure A20058002105000641
式1化合物可具有NPY Y1受体拮抗活性，该活性与用于治疗饮食紊乱(例如肥胖和饮食过量)和糖尿病的药物活性有关。
式1化合物在设计证明NPY Y1受体拮抗剂活性的测试方法中具有药理学活性。该化合物在药物治疗剂量时无毒。
在上述联合用药方法、联合用药组合物和联合用药药剂盒中，优选的减肥药和/或减食欲药(单独使用或以任何联合形式使用)为：
苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、缩胆囊素-A(下文称为CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、血清素激活药(例如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞-刺激激素受体激动剂或模拟物、黑素细胞-刺激激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑素浓缩激素拮抗剂、OB蛋白质(下文称为“瘦蛋白”)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或降低剂(例如奥利司他)。其他减食欲药包括韩蛙皮素激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)、结合蛋白质拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂例如Exendin和纤毛神经营养因子例如阿索开(Axokine)。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可包含约5至约95％的式1化合物。合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的各实例和制备各种组合物的方法可见A.Gennaro(编辑)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳液。可提及的一个实例为用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液或加入增甜剂和遮光剂的口服溶液、混悬液和乳液。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)组合使用。
本发明还包括固体形式的制剂，在使用之前不久转化为液体形式的制剂，用于口服或肠胃外给药。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的化合物还可经皮给予。就该目的而言，本领域常规的经皮组合物的形式可为膏霜、洗剂、气溶胶和/或乳液，可包含在基质或贮库型透皮贴片中。
本发明的化合物还可皮下给予。
优选将所述化合物口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。为此将制剂细分为包含合适量(例如有效量)的活性成分的合适大小的单位剂量，以达到所需目的。
根据具体的应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可变化或调节至约1mg至约1000mg，优选为约1mg至约50mg，更优选为约1mg至约25mg。
可用的剂量为约0.001-100mg式1化合物/kg体重/天。优选的剂量为约0.01-25mg式1化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物/kg体重/天。
实际使用的剂量可根据患者的要求和待治疗疾病的严重程度而变化。确定用于具体情况的合适剂量的方式在本领域技术人员知识范围内。为了方便起见，可在一天内按需将总日剂量分割，并分批给药。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率根据主治医生对各因素的判断进行调节，所述因素例如年龄、病症和患者体重以及待治疗病症的严重程度。通常用于口服给药的推荐日剂量方案可为约1mg/天至约300mg/天，优选1mg/天至50mg/天，分2-4次给药。
本发明的另一个实施方案公开了一种制备本文公开的化合物的方法。所述化合物可通过数种本领域已知的技术制备。随后用有代表性的制备实施例以及由此制备的其他实施例化合物来进一步举例说明本文公开的本发明，不应认为要限制附加的权利要求书中规定的本发明的范围。如果可行，将下表中所示的化合物的Ki值分级，“A”为Ki值小于1000纳摩尔(nM)，“B”为Ki值大于1000nM(含1000nM)至10,000nM(含10,000nM)，“C”为Ki值大于10,000nM。(原料采用已知的方法和/或“制备”所述的方法制备)。可选的合乎机理的路线和类似的结构对本领域技术人员来说是显然的。例如式1化合物，可采用本领域技术人员已知的方法制备，按照以下反应流程、制备和实施例所示进行溶液相或固相合成。还可如以下方法所示，采用固相化学制备各种式1化合物。
除非另外说明，否则所有的NMR数据在400MHz核磁共振光谱仪上收集。使用LC-电雾化-质谱法确定分子量和保留时间。使用5％-95％的MeCN的水溶液洗脱C-18柱获得LCMS数据。
以下括号中的组成、溶剂和试剂可用其缩写表示：
ADDP(1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)；
Boc(叔丁氧基羰基)；
CH3NH2(甲胺)；
CH3CN(乙腈)；
CH2Cl2(二氯甲烷)；
DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)；
DCM(二氯甲烷)；
DIEA(二异丙基乙胺)；
DIPEA(N，N′-二异丙基乙胺)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；
DMF(N，N′-二甲基甲酰胺)；
EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；
eq(当量)；
EtOAc(乙酸乙酯)；
Et3N(三乙胺)；
Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)；
g(克)；
h(小时)；
HOAc(乙酸)；
MeOH(甲醇)；
ml(毫升)；
Min(分钟)；
mg(毫克)；
MW(分子量)；
NaBH(OAc)3(三乙氧基硼氢化钠)；
Na2SO4(硫酸钠)；
NaHCO3(碳酸氢钠)；
NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；
Rt(保留时间)；
rt(室温)；
TEA(三乙基胺)；
TFA(三氟乙酸)；
TLC(薄层层析法)；
THF(四氢呋喃)；和
TMAD(N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺)。
代表用于固相合成的树脂。
用于制备实施例的通用制备流程和方法可采用以下方法制备其他的式1化合物：
方法A
Figure A20058002105000682
方法A，步骤1：
将6-氟-2-氨基苯并噻唑(44.5mmol，10eq)和2M的二异丙基乙胺的NMP溶液(13.35ml，26.7mmol，6eq)加至碳酸对-硝基苯酚酯Wang树脂(5g，0.89mmol/g)的无水DMF(37.5ml)的悬浮液中。将该混合物于60℃下振摇过夜。该树脂用DMF(4次)洗涤，随后用5％的DBU溶液(溶剂为1∶1的CH3OH∶DMF)处理(3×5min)。该树脂依次用DMF(4次)、5％的HOAc的DCM溶液(3次)、DMF∶H2O为1∶1的混合溶剂(3次)、CH3OH(3次)、THF(3次)和DCM(3次)洗涤，得到树脂A2，其中R10为6-氟，R10′为H。
方法A，步骤2：
将树脂A2(其中R10为6-氟，R10′为H)(17.8mmol)悬浮于无水THF∶DCM为1∶1的混合溶剂(310ml)中。将对-氨基苯乙醇(12.21g，89mmol)和三苯基膦(23.32g，89mmol)加至该悬浮液。将反应混合物搅拌，直至所有的三苯基膦溶解。在氮气下，将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(22.5g，89mmol)的50ml DCM的溶液滴加至该悬浮液。将反应混合物振摇过夜。将树脂用无水THF∶DCM为1∶1的混合溶剂洗涤4次，随后用5％的HOAc溶液(溶剂为1∶1的无水THF∶DCM)处理。1小时后，将树脂依次用DMF(1次)、5％的二异丙基乙胺溶液(溶剂为3∶1的DMF∶THF)、DMF(3次)、THF(3次)、CH3OH(3次)和DCM(3次)漂洗，得到树脂A3，其中R10为6-氟，R10′为H，R15为H。
方法A，步骤3：
将2-氯乙基异硫氰酸酯(3eq)加至在无水DCM中的预溶涨的树脂A3(R10为6-氟，R10′为H，R15为H)。将反应混合物搅拌过夜。将树脂用THF(4次)和DCM(4次)洗涤。将该树脂用50％的TFA的DCM溶液中解离(2h)，随后浓缩滤液，得到A4，其中R10为6-氟，R10′为H，R15为H，R16为H，R16′为H，Z为H。
采用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20058002105000702
方法B
Figure A20058002105000711
方法B，步骤1：
将乙氧基羰基异硫氰酸酯(295mg，2.25mmol)加至树脂B1(R10为H，R10′为H)(500mg)的DCM(6ml)悬浮液中。将该混合物于室温下振摇过夜。该树脂用THF(5次)和DCM(5次)洗涤，得到B2，其中R10为H，R10′为H，Y为NHCO2CH2CH3。
方法B，步骤2：
将氨基乙醇(16.3mg，0.267mmol)和三乙胺(50μl，0.36mmol)加至B2(R10为H，R10′为H，Y为NHCO2CH2CH3)(100mg)的NMP(2ml)溶液。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(51.2mg，0.267mmol)加至该混合物中，随后将反应振摇过夜。该树脂用DMF(3次)、THF(4次)和DCM(4次)洗涤。将三苯基膦(58mg，0.22mmol)加至该树脂(50mg)在1∶1的无水THF∶DCM混合溶剂(0.5ml)中的悬浮液，随后将混合物振摇，直至固体溶解。加入TMAD(38mg，0.22mmol)在1∶1的THF∶DCM混合溶剂(0.5ml)中的溶液，随后将反应混合物振摇。5h后，将树脂用DMF(3次)、THF(4次)和DCM(4次)洗涤。该树脂用50％的TFA的DCM溶液解离1.5h。将滤液浓缩，得到B3(R10为H，R10′为H，R14为H，Z为H，R16为H，R16′为H，Y为NHCO2CH2CH3)。
采用类似的方法制备以下化合物：
方法C
Figure A20058002105000732
方法C，步骤1：
将丙氨酸甲酯盐酸盐(52.2mg，0.37mmol)和三乙胺(138μl，0.992mmol)加至B2(R10为H，R10′为H，Y为NHCO2CH2CH3)(140mg)的NMP(3ml)溶液中。将该混合物振摇15min。加入EDCI(71.5mg，0.374mmol)，随后将反应振摇过夜。该树脂用DMF(4次)、THF(4次)和DCM(4次)洗涤。将21％的乙醇钠/乙醇(9μl，0.02mmol)的DCM(1.0ml)溶液加至该树脂(70mg)的DCM(1ml)悬浮液中。振摇5h后，该树脂用DCM(1次)、H2O(1次)、THF(4次)和DCM(5次)洗涤。该树脂用20％的TFA的DCM溶液解离2h，随后将滤液浓缩，得到C2(R10为H，R10′为H，R14为H，R16为H，R16′为H，Y为NHCO2CH2CH3)。
采用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20058002105000751
Figure A20058002105000761
Figure A20058002105000781
方法D
Figure A20058002105000782
方法D，步骤1：
将无水吡啶(0.35ml，4.45mmol)加至预溶涨的树脂A3(R10为H，R10′为H，R15为H)(500mg)的DCM(2ml)悬浮液中。加入硫光气(0.1ml，1.34mmol)，随后将反应振摇2h。该树脂用无水DCM洗涤，干燥，得到D2(R10为H，R10′为H)。
方法D，步骤2：
将氨基乙醛二甲基缩醛(1ml，9.2mmol)加至树脂D2(R10为H，R10′为H)(250mg)的DCM(2ml)悬浮液中。将该反应于室温下振摇。该树脂用30％的TFA的DCM溶液解离。将滤液通过硅胶塞过滤，浓缩，得到D3(R10为H，R10′为H，R16为H，R16′为H，Z为H)。
方法E
Figure A20058002105000792
方法E，步骤1：
将2-氨基-1-丙基乙醇(100mg)加至在DMC中的预溶涨的树脂D2(R10为H，R10′为H)(60mg)，随后于室温下振摇过夜。该树脂用DCM(4次)、THF(4次)和DCM(4次)洗涤。该树脂用20％的TFA的DCM溶液解离2h。将滤液蒸发，随后所得到的材料用100％的TFA处理过夜。将溶液蒸发，随后该材料再次用100％的TFA处理过夜。如果该化合物仍未环化，则将该化合物于70-80℃下与100％的TFA一起加热过夜。将溶液浓缩，得到产物E2(R10为H，R10′为H，R14为H，R16为H，R16′为H，Z为苯基，n为2)。
采用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20058002105000811
Figure A20058002105000831
Figure A20058002105000842
Figure A20058002105000861
Figure A20058002105000871
Figure A20058002105000891
Figure A20058002105000902
Figure A20058002105000921
Figure A20058002105000931
Figure A20058002105000961
Figure A20058002105000962
Figure A20058002105000971
Figure A20058002105000981
Figure A20058002105000991
Figure A20058002105001001
Figure A20058002105001011
Figure A20058002105001012
Figure A20058002105001021
Figure A20058002105001031
Figure A20058002105001062
Figure A20058002105001082
Figure A20058002105001091
Figure A20058002105001111
方法F
Figure A20058002105001141
方法F，步骤1：
采用类似于合成E2(R10为H，R10′为H，R14为H，R16为H，R16′为H，Z为苯基，n为2)(方法E，步骤1)的方法合成F2(R10为H，R10′为H，R14为H，R16为H，R16′为H)。
采用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20058002105001151
Figure A20058002105001172
Figure A20058002105001181
Figure A20058002105001182
Figure A20058002105001191
Figure A20058002105001201
Figure A20058002105001211
Figure A20058002105001221
Figure A20058002105001222
Figure A20058002105001231
方法G
方法G，步骤1：
将Fmoc硫氰酸酯(1.25g，4.45mmol)加至树脂A3(R10为H，R10′为H，R15为H)(1g)。将反应振摇过夜。该树脂用THF(5次)和DCM(5次)洗涤。该树脂用20％的哌啶的DMF(20min×3)溶液处理。该树脂用DMF(3次)、THF(3次)、CH3OH(3次)和DCM(3次)洗涤，干燥，得到G2(R10为H，R10′为H，R15为H)。
方法G，步骤2：
将吡啶(0.5ml，6.2mmol)加至预溶涨的树脂G2(R10为H，R10′为H，R15为H)(60mg)。将2-溴苯乙酮(100mg，0.50mmol)溶解于DCM(0.5ml)，随后加至该悬浮液。将反应振摇过夜。该树脂用DMF(3次)、CH3OH(3次)、10％的HOAc溶液(溶剂为3∶1的DCM∶CH3OH)(2×10min)、CH3OH和THF(交替洗涤循环3次)、CH3OH(2次)和DCM(4次)洗涤。该树脂用20％的TFA的DCM溶液解离1.5h，随后将滤液浓缩，得到G3(R10为H，R10′为H，R15为H，R16为苯基，Z为H)。
采用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20058002105001251
Figure A20058002105001252
方法H
方法H，步骤1：
采用类似于合成G3(R10为H，R10′为H，R15为H，R16为苯基，Z为H)(方法G，步骤2)的方法制备H2(R10为H，R10′为H，R15为H，Z为苯基)。
采用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20058002105001301
方法I
方法I，步骤1：
将I1(R10为H，R10′为H)(leq)和I2(R16为苯基，R16′为H，Z为H，n为3)(1eq)的混合物于75℃下在甲苯中加热10分钟。将1N的四氯化钛(2eq)的甲苯溶液滴加至该混合物。4小时后，TLC显示没有产物，因此加入6eq二异丙基乙胺，随后将该混合物于75℃下加热过夜。该溶液用乙酸乙酯和水与饱和的NaHCO3溶液的1∶1的混合物稀释。固体沉淀。将悬浮液通过Celite硅藻土过滤，滤液用水与饱和的NaHCO3溶液的1∶1的混合物(2次)和盐水洗涤。将溶液经无水NaSO4干燥，浓缩，得到I3(R10为H，R10′为H，R16为苯基，R16′为H，Z为H，n为3)。
采用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20058002105001311
cAMP测定
在潮湿的5％的CO2气氛下，将表达Y1受体亚型的HEK-293细胞保持在加有10％的FCS(ICN)、1％的青霉素-链霉素和200μg/mlGeneticin(GibcoBRL#11811-031)的Dulbecco′s改性的Eagles′培养基(Gico-BRL)中。在测定前两天，使用细胞离解溶液(1X；非酶的[Sigma#C-5914])将细胞从T-175组织培养瓶中分离出来，并以15,000-20,000个细胞/孔的密度接种于96-孔平底组织培养板。约48小时后，将单层细胞用Hank′s平衡盐溶液(HBSS)冲洗，随后于37℃下，用包含1mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤([IBMX]Sigma#1-587)的150μl测定缓冲液(加有4mM MgCl2、10mM HEPES、0.2％的BSA[HH]的HBSS)/孔预温育，所述缓冲液含有或不含被测拮抗剂化合物。20分钟后，将1mM的IBMX-HH测定缓冲液(±拮抗剂化合物)除去，在存在或不存在某一浓度的被测拮抗剂化合物下，用包含1.5μM(CHO细胞)或5μM(HEK-293细胞)弗司扣林(Sigma#F-6886)和各种浓度的NPY的测定缓冲液代替。10分钟后，将培养基除去，单层细胞用75μl乙醇处理。将组织培养板在平板振荡器上振荡15分钟，随后将该板转移至温浴以蒸发乙醇。当所有的孔已干后，用250μl FlashPlate测定缓冲液再次溶解细胞残余物。使用[125I]-CAMP FlashPlate药剂盒(NEN#SMP-001)，根据生产者提供的方法定量测定各孔中cAMP的量。数据用pmol cAMP/ml或对照物的百分比表示。所有的数据测定三次，使用非线性(S形曲线)回归方程(GraphPad PrismTM)计算EC50(nM)。使用下式计算拮抗剂化合物的KB：
KB＝[B]/(1-{[A′]/[A]})
其中
[A]为不存在拮抗剂时激动剂(NPY)的EC50；
[A′]为存在拮抗剂时激动剂(NPY)的EC50；
[B]为拮抗剂的浓度。
NPY受体结合测定
CHO细胞表达人NPY Y1受体。在总体积为200μl的含50mMHEPES(pH7.2)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2和0.1％的BSA(包含5-10μg膜蛋白的和0.1nM 125L-肽YY)的测定液中进行结合测定。在1μM NPY存在下测定非特异性结合。将反应混合物于室温下温育90分钟，随后通过已预浸在0.5％的聚乙烯亚胺中的Millipore MAFC玻璃纤维过滤板过滤。用磷酸盐缓冲盐水洗涤过滤器，用Packard TopCount闪烁计数器测定放射性。
如果可行，将下表中所示的化合物的Ki值分级，“A”为Ki值小于1000纳摩尔(nM)，“B”为Ki值大于1000nM(含1000nM)至10,000nM(含10,000nM)，“C”为Ki值大于10,000nM。

Claims (48)

1.一种结构式1表示的化合物：
式1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为杂芳基、N-芳基氨基羰基、N-杂芳基氨基羰基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述苯并咪唑基和苯并噻唑基各自独立任选未取代或被1-5个取代基取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烷基磺酰基、巯基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；
R20、R21和R22独立为烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基，其中各烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基未取代或任选独立被1-5个取代基取代，所述取代基相同或不同，并独立选自：卤素、-CF3、-CN、-COOH、-C(O)O烷基、-C(O)O环烷基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-杂芳基烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(杂芳基烷基)、-C(O)N(H)(环烷基)、-C(O)N(H)(芳基)、-C(O)N(H)(杂芳基)、-C(O)N(H)(芳基烷基)、-C(O)N(H)(杂芳基烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-S-烷基、-S-芳基、-S-芳基烷基、-S-杂芳基烷基、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(芳基烷基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)2(杂芳基烷基)、-S(O)2(环烷基)、-S(O)2N(H)(杂环烷基)、-S(O)NH2、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)N(H)(烷基)、-S(O)N(H)(芳基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(H)(芳基)、-S(O)2N(H)(芳基烷基)、-S(O)2N(H)(杂芳基烷基)、-S(O)2N(H)(环烷基)、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-S(O)2N(烷基)(烷基)、OH、-O(C1-C6)烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-O-芳基烷基、-O-杂芳基烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(H)(芳基)、-N(H)(杂芳基)、-N(H)芳基烷基、-N(H)(杂芳基烷基)、-N(烷基)(烷基)、-N(芳基烷基)(芳基烷基)、-N(杂芳基烷基)(芳基烷基)、-N(H)C(O)-烷基、-N(H)C(O)-芳基烷基、-N(H)C(O)-杂芳基烷基、-N(H)C(O)-杂芳基、-N(H)C(O)-芳基、-N(H)C(O)NH2、-N(H)C(O)N(H)(烷基)、-N(H)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(H)(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-N(H)S(O)2-烷基、-N(H)S(O)2-芳基烷基、-N(H)S(O)2-杂芳基烷基、-N(H)S(O)2-芳基、-N(H)S(O)2-杂芳基、-N(H)S(O)2N(H)(烷基)、-N(H)S(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2N(H)(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
X为-CH或N；
L为脂族或杂脂族连接基链，任选独立与一个或多个选自以下的基团连接：烷基、芳基、环烷基、螺烷基、杂芳基及其组合；
R15存在或不存在，如果存在，则为H、芳基、烷基、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基烷基；
R18为H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20或SO2N(R20)(R21)；
A用结构式2表示：
Figure A2005800210500004C1
式2
R14存在或不存在，如果存在，则为H、芳基、烷基、芳基烷基、羧基、烷基芳基、酰基、链烯基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、杂芳基、环烷基、链烯基或芳基羰基；
或
R14与R16或R16′一起为杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烯基、杂芳基环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环烯基芳基、杂环烷基芳基、杂芳基环烷基、环烷基杂芳基或杂环烷基杂芳基；
R16和R16′独立存在或不存在，相同或不同，且独立选自：H、芳基、烷基、芳基烷基、杂芳基、羧基、取代的羧基、芳酰基、杂芳基烷基、环己基、环烷基、烷硫基、烷氧基羰基、环烷基烷基、烷基氨基羰基、卤代芳基、卤代烷基、苯基烷基、烷氧基、酰基、芳酰基、烷基羧基、烷基环烷基、烷基氨基、金刚烷基、烷基硫醚、联苯基、链烷醇、二烷基异氰酸酯和烷基咪唑，条件是存在至少一个R16和R16′；
或
R16和R16′一起形成螺烷基、杂螺烷基或＝O；
Y为S、O、N或C，条件是(1)当Y为N时，N未取代或被烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、链烯基、芳基羰基、烷氧基羰基或选自以下的取代基取代：
Figure A2005800210500005C1
和
Figure A2005800210500005C2
或(2)当Y为N时，N的取代基与Z一起形成杂环烷基部分，或(3)当Y为C时，C未取代或任选独立被一个或两个取代基取代，所述取代基相同或不同，且独立选自：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
Z存在或不存在，如果存在，则为H、芳基、烷基、烷氧基、芳基烷基、苯基烷基、环烷基、螺烷基、烷基芳基、烷基氨基羰基、卤代芳基、卤代烷基、(CH3)2NC(O)-、烷基羧基、酰基、杂芳基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷基环烷基、烷基氨基、烷基硫醚、联苯基、链烷醇、二烷基异氰酸酯、烷基咪唑或＝O；
或
Z与R16一起为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂环烷基、芳基环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、环烯基芳基、芳基环烷基、环烷基芳基、杂芳基环烷基或环烷基杂芳基；
或
Z与Y一起为杂环烷基；
B为六元环；
和
n为1、2或3；
条件是当满足条件(i)或条件(ii)时，则存在至少一个R16、R16′、R18和Z，且为非H的取代基；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(i)：
其中R1选自以下结构：
Figure A2005800210500006C2
q为1或2；
p为1-5的整数；和
S′独立选自：H、烷基、卤素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基羰基和烷酰基氨基甲基；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(ii)：
其中R1任选被取代或未被取代，且选自以下结构：
Figure A2005800210500006C4
m为1-5的整数；
和
S′独立选自：H、烷基、卤素、甲氧基、羧基氨基甲基、烷氧基、羰基和烷酰基氨基甲基。
2.权利要求1的化合物，其中A选自：
Figure A2005800210500007C1
Figure A2005800210500007C2
和
3.权利要求1的化合物，其中R14存在或不存在，如果存在，则选自：H、
Figure A2005800210500007C4
和
Figure A2005800210500007C5
4.权利要求1的化合物，其中R14为H。
5.权利要求1的化合物，其中R15为H。
6.权利要求1的化合物，其中R16和R16′选自：H、
Figure A2005800210500008C1
Figure A2005800210500009C1
和
或
R16和R16′一起为：
Figure A2005800210500009C4
或
Figure A2005800210500009C5
或
R16和Z一起为
Figure A2005800210500009C6
和
7.权利要求6的化合物，其中R16和R16′选自：
或
R16和R16′一起为：
Figure A2005800210500010C2
或
R16和Z一起为
Figure A2005800210500010C3
8.权利要求1的化合物，其中Z存在或不存在，如果存在，则选自：H、
9.权利要求8的化合物，其中Z选自：H、
10.权利要求1的化合物，其中Y为S。
11.权利要求1的化合物，其中Y为C。
12.权利要求1的化合物，其中n为0。
13.权利要求1的化合物，其中n为1。
14.权利要求1的化合物，其中n为2。
15.权利要求1的化合物，其中L为烷基。
16.权利要求1的化合物，其中L为-CH2CH2-。
17.权利要求1的化合物，其中X为-CH。
18.权利要求1的化合物，其中R18为H。
19.权利要求1的化合物，所述化合物用结构式3表示：
式3
其中R1、R15和A如本文所定义。
20.权利要求2的化合物，所述化合物用结构式4表示：
Figure A2005800210500013C2
式4
其中R10选自：H、卤素、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基、硝基、氰基、巯基、烷基羰基、烷基磺酰基和烷氧基；和
W为S、O或N，条件是当W为N时，N被H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基取代。
21.权利要求20的化合物，所述化合物用结构式5表示：
式5
其中R10和R16如本文所定义。
22.权利要求21的化合物，其中R16选自：CH3、
Figure A2005800210500014C2
和
23.权利要求20的化合物，所述化合物用结构式6表示：
式6
其中R10和R16如本文所定义。
24.权利要求23的化合物，其中R16为：
25.权利要求1的化合物，其中R1为
和
R11选自：H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基、硝基、氰基、巯基和烷基羰基。
26.权利要求1的化合物，所述化合物用结构式7表示：
Figure A2005800210500015C2
式7；
和
R11选自：H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基、硝基、氰基、巯基和烷基羰基。
27.权利要求1的化合物，其中R1为
R10和R10′相同或不同，且独立选自：H、卤素、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基、硝基、氰基、巯基、烷基羰基、烷基磺酰基和烷氧基；
和
W为S、O或N，当W为N时，N未取代或被烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基取代。
28.权利要求27的化合物，其中W为S。
29.权利要求27的化合物，其中R10选自：H、
Figure A2005800210500016C1
30.权利要求27的化合物，其中R10′为H或Cl。
31.权利要求1的化合物，所述化合物用结构式8表示：
式8
其中：
R10为H、-OCH3、-CH3、Cl或F；
R10′为H或Cl；
和
A选自以下结构：
32.权利要求1的化合物，所述化合物用以下结构式9、10和11表示：
Figure A2005800210500017C1
式9
Figure A2005800210500017C2
式10
Figure A2005800210500017C3
式11。
33.权利要求1的化合物，条件是当满足条件(iii)或条件(iv)时，则存在至少一个R16、R16′、R18和Z，且为非H的取代基；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(iii)：
其中R1选自以下结构：
Figure A2005800210500018C1
q为1或2；
p为1-5的整数；
和
S′独立选自：H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、巯基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)；
当式1化合物为以下结构时，满足条件(iv)：
其中R1任选被取代或未被取代，且选自以下结构：
Figure A2005800210500018C3
m为1-5的整数；和
S′独立选自：H、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、巯基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、-OR20、-CN、-NO2、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)0-2NR20R21、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝N-OR20)R21、-N(R20)S(O)0-2R21、-N(R20)C(O)(R21)、-N(R20)C(O)NR21R22、-C(O)N(R20)(R21)、-SO2R20和-SO2N(R20)(R21)。
34.结构式12、13、14、15和16表示的化合物：
式12    式133
式14    式15
式16。
35.一种治疗患有NPY Y1受体拮抗剂介导的疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
36.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体。
37.一种治疗代谢紊乱、饮食紊乱或糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
38.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求33的化合物与至少一种药学上可接受的载体。
39.一种治疗代谢紊乱、饮食紊乱或糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求33的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
40.权利要求37的方法，其中所述饮食紊乱为饮食过量。
41.权利要求37的方法，其中所述代谢紊乱为肥胖。
42.一种治疗与肥胖有关的紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
43.权利要求42的方法，其中所述与肥胖有关的紊乱为II型糖尿病、胰岛素抗性、高脂血症和高血压。
44.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二化合物，所述第二化合物为选自β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药和与所述第一化合物不同的NPY拮抗剂的减肥药和/或减食欲药；和
药学上可接受的载体。
45.一种治疗饮食紊乱的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物：
一定量的第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
和
第二化合物，所述第二化合物为选自β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药和与所述第一化合物不同的NPY拮抗剂的减肥药和/或减食欲药；
其中第一和第二化合物的量产生治疗效果。
46.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二化合物，所述第二化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、拟胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；和
药学上可接受的载体。
47.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种权利要求33的化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
48.一种治疗代谢紊乱、饮食紊乱或糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的结构式1表示的化合物。
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