DE602004011204T2

DE602004011204T2 - Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.

Info

Publication number: DE602004011204T2
Application number: DE602004011204T
Authority: DE
Inventors: Hamed Aissaoui; Martine Clozel; Thomas Weller; Ralf Koberstein; Thierry Sifferlen
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2003-04-28
Filing date: 2004-04-26
Publication date: 2008-12-24
Anticipated expiration: 2024-04-27
Also published as: US7538109B2; CA2520839A1; CN1780820A; JP2007523846A; DE602004011204D1; ES2297413T3; ATE383345T1; US20070027157A1; WO2004096780A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoxalinonderivate der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika. Die Erfindung betrifft außerdem verwandte Aspekte wie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, und insbesondere ihre Verwendung als Orexin-Rezeptor-Antagonisten.
Die Orexine (Hypokretine) umfassen zwei Neuropeptide, die im Hypothalamus produziert werden: Orexin A (OX-A) (ein 33-Aminosäure-Peptid) und Orexin B (OX-B) (ein 28-Aminosäure-Peptid) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Es hat sich gezeigt, dass Orexine den Nahrungsmittelverbrauch bei Ratten stimulieren, wodurch eine physiologische Rolle für diese Peptide als Mediatoren im zentralen Rückkopplungsmechanismus nahe gelegt wird, der das Fressverhalten reguliert (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Andererseits wurde auch vorgeschlagen, dass Orexine Schlaf- und Wachzustände regulieren und damit neue therapeutische Ansätze für narkoleptische Patienten eröffnen (Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437–451). Zwei Orexinrezeptoren wurden in Säugetieren kloniert und charakterisiert. Sie gehören zur Überfamilie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585): der Orexin-1-Rezeptor (OX₁) ist im Hinblick auf OX-A selektiv und der Orexin-2-Rezeptor (OX₂) kann OX-A sowie OX-B binden.
Orexinrezeptoren sind im Säugetiergehirn zu finden und können in zahlreichen Pathologien verwickelt sein, wie Depressionen; Angst; Sucht; obsessive Zwangsstörungen; Affektneurosen; depressive Neurosen; Angstneurosen; Dysthymiestörungen; Verhaltensstörungen; Stimmungsstörungen; Sexualdysfunktion; psychosexuelle Dysfunktion; Geschlechtsstörungen; Schizophrenie; manische Depression; Delirium; Demenz; starke geistige Unterentwicklung und Dyskinesie wie die Huntingtonsche Krankheit und das Tourette-Syndrom; Essstörungen wie Anorexie, Bulimie, Kachexie und Adipositas; Herzkreislauferkrankungen; Diabetes; Appetit/Geschmacksstörungen; Erbrechen/Übelkeit; Asthma; Krebs; Parkinsonsche Krankheit; Cushingsche(s) Syndrom/Krankheit; basophiles Adenom; Prolaktinom; Hyperprolaktinämie; Hypophysentumor/-adenom; hypothalamische Krankheiten; entzündliche Darmerkrankung; gastrische Dyskinesie; Magengeschwüre; Fröhlichsches Syndrom; Adrenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; Adrenohypophysenhypofunktion; Adrenohypophysenhyperfunktion; hypothalamischer Hypogonadismus; Kallman-Syndrom (Anosmie, Hyposmie); funktionelle oder psychogene Amenorrhoe; Hypopituitarismus; hypothalamischer Hypothyreoidismus; hypothalamisch-adrenale Dysfunktion; idiopathische Hyperprolaktinämie; durch hypothalamische Störungen bedingte Wachstumshormondefizienz; idiopathische Wachstumsdefizienz; Zwergwuchs; Riesenwuchs; Akromegalie; gestörter biologischer und zirkadischer Rhythmus; Schlafstörungen in Verbindung mit Krankheiten wie neurologische Störungen, neuropathische Schmerzen und das Syndrom der unruhigen Beine; Herz- und Lungenkrankheiten, akute und kongestive Herzinsuffizienz; Hypotension; Hypertension; Urinretention; Osteoporose; Angina pectoris; Myokardinfarzierung; ischämischer oder hämorrhagischer Anfall; Subarachnoidalblutung; Geschwüre; Allergien; gutartige Prostatahypertrophie; chronisches Nierenversagen; Nierenerkrankung; beeinträchtigte Glucosetoleranz; Migräne; Hyperalgesie; Schmerzen; verstärkte oder übertriebene Empfindlichkeit gegenüber Schmerzen wie Hyperalgesie, Kausalgie und Allodynie; akute Schmerzen; Verbrennungsschmerzen; atypische Gesichtsschmerzen; neuropathische Schmerzen; Rückenschmerzen; komplexes regionales Schmerzsyndrom I und II; arthritische Schmerzen; Sportverletzungsschmerzen; Schmerzen in Verbindung mit Infektionen, z. B. HIV, Schmerzen nach einer Chemotherapie; Schmerzen nach einem Hirnschlag; postoperative Schmerzen; Neuralgie; Leiden in Verbindung mit viszeralen Schmerzen wie Reizdarmsyndrom und Angina; Harnblaseninkontinenz, z. B. Dranginkontinenz; Narkotikatoleranz oder Narkotikaentzug; Schlafstörungen; Migräne; Schlafapnoe; Narkolepsie; Insomnie; Parasomnie; Jetlag-Syndrom und neurodegenerative Störungen wie nosologische Entitäten wie Disinhibition-Demenz-Parkinsonismus-Amyothrophie-Komplex; Pallido-Ponto-Nigral-Degenerationsepilepsie; Anfallsstörungen und andere Krankheiten, die mit einer allgemeinen Orexinsystemdysfunktion zusammenhängen.
Bisher sind einige Verbindungen mit geringer relativer Molekülmasse bekannt, die entweder spezifisch OX₁ oder OX₂ oder beiden Rezeptoren gleichzeitig entgegenwirken können. In der WO 99/09024 , WO 99/58533 , WO 00/47576 , WO 00/47577 und WO 00/47580 berichtete ehemals SmithKline Beecham über Phenylharnstoff-, Phenylthioharnstoff- und Cinnamid-Derivate als OX₁-selektive Antagonisten. Kürzlich wurde die WO 01/85693 von Banyu Pharmaceuticals veröffentlicht, in der N-Acyltetrahydroisochinolin-Derivate offenbart sind. 2-Amino-methylpiperidin-Derivate ( WO 01/96302 ), 3-Aminomethyl-morpholin-Derivate ( WO 02/44172 ) und zyklische N-Aroyl-Amine ( WO 02/090355 , WO 02/089800 und WO 03/051368 ) wurden von ehemals SmithKline Beecham als Orexin-Rezeptor-Antagonisten vorgeschlagen. Verwandte Verbindungen sind in der WO 03/002559 , WO 03/002561 , WO 03/051873 , WO 03/032991 und WO 03/041711 offenbart. Ferner wurden Benzamidderivate ( WO 03/037847 ) und Ethylendiaminderivate ( WO 03/051872 ) von SmithKline Beecham veröffentlicht. Die internationalen Patentanmeldungen WO 01/68609 und WO 02/051838 offenbaren 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin- und neue Benzazepinderivate als Orexin-Rezeptor-Antagonisten.
Die vorliegende Erfindung umfasst Chinoxalinon-Derivate, die Nicht-Peptid-Antagonisten von humanen Orexinrezeptoren sind. Diese Verbindungen können daher zur Behandlung von gestörter Homöostase und Essstörungen (z. B. Bulimie, Adipositas, Nahrungsmittelmissbrauch, zwanghaftes Essverhalten) oder des Reizdarmsyndroms sowie von gestörtem Schlaf-Wach-Rhythmus, Schlafstörungen (z. B. Insomnien, Apnoen, Dystonien) oder stressbedingten Krankheiten (z. B. Angst, Stimmungs- und Blutdruckstörungen) oder jeder beliebigen anderen Krankheit in Verbindung mit einer Orexin-Dysfunktion von Nutzen sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoxalinonderivate der allgemeinen Formel (I).
Allgemeine Formel (I) wobei:
X O, NH, N-CN ist;
n die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 ist;
m die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 ist;
R¹, R², R³, R⁴ unabhängig Folgendes repräsentieren: Cyano, Halogen, Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₅ Alkyl, C₂-C₅ Alkenyl, C₁-C₅ Alkoxy, C₂-C₅ Alkenyloxy, Trifluormethoxy, Cycloalkyloxy, oder R¹ und R² zusammen sowie R² und R³ zusammen oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Phenylring, an den sie angelagert sind, einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, die durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt sind;
R⁵ Folgendes repräsentiert: Wasserstoff, C₁-C₅ Alkyl, C₂-C₅ Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₅-Alkyl, -(CH₂)_m-O-C₁-C₅-Alkyl, -(CH₂)_m-COOH, -(CH₂)_m-CO₂-C₁-C₅-Alkyl, -(CH₂)_m-CONH₂, -(CH₂)_m-CONH-C₁-C₅-Alkyl, -CON-(C₁-C₅ Alkyl)₂, -(CH₂)_m-N-C₁-C₅-Alkyl;
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₅ Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₅-Alkyl repräsentiert;
R⁷ Folgendes repräsentiert: Wasserstoff; C₁-C₅ Alkyl; C₂-C₅ Alkenyl; oder mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-Alkyl, wobei die Substituenten unabhängig C₁-C₅ Alkyl, C₁-C₅ Alkoxy, C₂-C₅ Alkenyl oder Halogen sind; -(CH₂)_m-OH; -(CH₂)_m-O-C₁-C₅-Alkyl; -(CH₂)_m-CO₂H; -(CH₂)_m-CO₂-C₁-C₅-Alkyl; -(CH₂)_m-CONH₂; -(CH₂)_m-CONH-C₁-C₅-Alkyl; -CON-(C₁-C₅-Alkyl)₂;
R⁸ Folgendes repräsentiert: nichtsubstituiertes Phenyl; nichtsubstituiertes Pyridyl; nichtsubstituiertes Phenyl-C₁-C₅-Alkyl; nichtsubstituiertes Pyridyl-C₁-C₅-Alkyl; oder mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Phenyl-C₁-C₅-Alkyl oder Pyridyl-C₁-C₅-Alkyl, wobei die Substituenten unabhängig C₁-C₅ Alkyl, C₁-C₅ Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder Halogen sind;
R⁹ Folgendes repräsentiert: C₁-C₅ Alkyl, C₂-C₅ Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₅-Alkyl, nichtsubstituiertes Phenyl-C₁-C₅-Alkyl; oder mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-Alkyl, wobei die Substituenten unabhängig C₁-C₅ Alkyl, C₁-C₅ Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder Halogen sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie zum Beispiel Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen, Gemischen von diastereoisomeren Racematen oder als meso-Form und pharmazeutisch akzeptable Salze davon vorliegen.
In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Begriff "C₁-C₅ Alkyl" alleine oder in Kombination auf eine geradkettige oder verweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geradkettige und verzweigte C₁-C₅ Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und n-Pentyl.
Der Begriff "C₂-C₅ Alkenyl" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine geradkettige oder verweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Allyl und Vinyl.
Der Begriff "C₁-C₅ Alkoxy" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine Gruppe der allgemeinen Formel C₁-C₅-Alkyl-O-, wobei "C₁-C₅ Alkyl" die zuvor gegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
Der Begriff "C₂-C₅ Alkenyloxy" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine Gruppe der allgemeinen Formel C₂-C₅-Alkenyl-O-, wobei "C₂-C₅ Alkenyl" die zuvor gegebene Bedeutung hat. Bevorzugte C₂-C₅ Alkenyloxygruppen sind Vinyloxy und Allyloxy.
Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich alleine oder in Kombination auf einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C₃-C₈ Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohepyl und Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclohexyl oder C₁-C₅-Alkyl-substituiertes Cycloalkyl wie Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl oder Dimethylcyclohexyl.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten trägt, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Hydroxy, C₁-C₅ Alkyl, C₂-C₅ Alkenyl, C₁-C₅ Alkoxy, C₂-C₅ Alkenyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy oder Alkoxycarbonyl wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Bevorzugt werden Carboxyphenyl, C₁-C₅ Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine C₁-C₅-Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wie zuvor definiert, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe wie zuvor definiert ersetzt wurde. Bevorzugt werden Benzyl und im Phenylring durch Hydroxy, C₁-C₅ Alkyl, Trifluormethyl, C₁-C₅ Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiertes Benzyl. Besonders bevorzugt wird Benzyl.
Bei den Begriffen "Heterocyclyl" und "Heterocyclyl-C₁-C₅-Alkyl" ist die Heterocyclylgruppe vorzugsweise ein 5- bis 10-gliedriger monozyklischer oder bizyklischer Ring, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann und zum Beispiel 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, die gleich oder unterschiedlich sein können. Beispiele für solche Heterocyclylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Isobenzofuranyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyranyl. Die Heterocyclylgruppe kann bis zu 5, vorzugsweise 1, 2 oder 3, optionale Substituenten haben. Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogen, C₁-C₅ Alkyl, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, C₁-C₅ Alkoxy, Carboxy und C₁-C₅ Alkyloxy-Carbonyle.
Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod und vorzugsweise auf Chlor und Fluor, insbesondere auf Fluor.
Der Begriff "Carboxy" bezieht sich alleine oder in Kombination auf eine -COOH Gruppe.
Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, m die ganze Zahl 0, 1 or 2 ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ die in der allgemeinen Formel (I) oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff und N-CN repräsentiert.
Andere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, bei denen n die ganze Zahl 0 ist, m die ganze Zahl 0 ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ die in der Formel (I) oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
Noch stärker bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, bei denen n die ganze Zahl 0 ist, m die ganze Zahl 0 ist, R⁵ Methyl repräsentiert, R⁶ Phenyl repräsentiert, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ und R⁹ die in der Formel (I) oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
1-[1-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-yl]-1-[1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-((R)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl-1-(2-methoxy-(S)-1-phenyl-ethyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl-1-(2-methoxy-(R)-1-phenyl-ethyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff;
(R)-2-{3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-ureido}-2-phenyl-acetamid;
(3-{1-[3-(Ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-ureido]-ethyl}-2-oxo-2H-chinoxalin-1-yl)-essigsäureethylester;
2-{3-[3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-ureidomethyl]-2-oxo-2H-chinoxalin-1yl}-acetamid;
1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-harnstoff;
1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
(S)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(6-Chlor-pyridin-3ylmethyl)-3(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2ylmethyl)-harnstoff;
(S)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff;
(R)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-hydroxy-(S)-1-phenyl-ethyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-(S)-1-phenyl-ethyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-hydroxy-(S)-1-phenyl-propyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-((S)-2-phenyl-propyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-[-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-[-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-harnstoff;
N-(2-Ethoxy-phenyl)-N'-[1-(-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl)-N'-1-phenyl-ethyl-cyanoguanidin.
Die vorliegende Erfindung schließt physiologisch nützliche oder pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) ein. Hierzu gehören Salze mit physiologisch kompatiblen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren wie Ameisensäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Salicylsäure und dergleichen. Die Verbindungen der Formel (I), die sauer sind, können auch Salze mit physiologisch kompatiblen Basen bilden. Beispiele für solche Salze sind Alkalimetall, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze wie Na, K, Ca oder Tetraalkylammoniumsalz. Eine umfassende Liste ist im "Handbook of Pharmaceutical Salts", P. H. Stahl, C. G. Wermuth Hrsg., Wiley-VCH, Weinheim/Zürich 2002, S. 329–350 enthalten. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form eines Zwitterions vorliegen.
Die vorliegende Erfindung schließt verschiedene Solvatisierungskomplexe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein. Die Solvatisierung kann im Laufe des Herstellungsprozesses erwirkt werden oder separat z. B. infolge hygroskopischer Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel (I) stattfinden.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner verschiedene morphologische Formen, z. B. kristalline Formen, der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze und Solvatisierungskomplexe ein. Bestimmte Heteromorphe können unterschiedliche Auflösungseigenschaften, Stabilitätsprofile und dergeichen aufweisen, die alle im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Asymmetriezentren haben und in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie zum Beispiel Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen von diastereoisomeren Racematen und als meso-Formen vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen Salze können als Medikament für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen verwendet werden, die mit einer Rolle von Orexin zusammenhängen, umfassend Essstörungen, Diabetes, Prolaktinom, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Narkolepsie, Schlafstörungen wie Insomnie, Schlafapnoe, Parasomnie, Depressionen, Angst, Sucht, Schizophrenie, neurodegenerative Störungen und Demenz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen verwendet werden, die mit einer Rolle von Orexin zusammenhängen, umfassend Essstörungen, Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen Salze sind vor allem für die Behandlung von Essstörungen und Schlafstörungen von Nutzen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) haben einen IC₅₀-Wert unter 100 nM, besonders bevorzugte Verbindungen haben einen IC₅₀-Wert unter 10 nM, der mit dem FLIPR-(Fluorometric Imaging Plates Reader)-Verfahren, das zu Beginn des Versuchskapitels beschrieben wird, bestimmt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden, umfassend andere Orexin-Rezeptor-Antagonisten, mit Lipidsenkungsmitteln, Appetitzüglern, Schlafmitteln, Antidepressiva oder anderen Wirkstoffen, die zur Vorbeugung gegen die oder Behandlung von den oben genannten Störungen nützlich sind.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen Salze können als Medikament (z. B. in Form pharmazeutischer Präparate) verwendet werden. Folglich liegen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und übliche Trägermaterialien und Adjuvanzien davon enthalten, ebenfalls im Umfang der Erfindung. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten, werden zur Behandlung von Störungen verwendet, die mit der Rolle von Orexin zusammenhängen, umfassend Essstörungen und Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen.
Die pharmazeutischen Präparate können enteral, z. B. oral (z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (z. B. in Form von Nasensprays) oder rektal (z. B. in Form von Suppositorien) verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös (z. B. in Form von Injektionslösungen) oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen Salze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Adjuvanzien für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. können zum Beispiel als solche Adjuvanzien für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Adjuvanzien für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole usw. Geeignete Adjuvanzien für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw. Geeignete Adjuvanzien für Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, Pflanzenöle usw. Geeignete Adjuvanzien für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw.
Ferner können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, viskositätserhöhende Substanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxydationsmittel enthalten. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch nützlichen Substanzen verwendet werden. Beispiele sind Appetitzügler wie Fenfluramin und verwandte Substanzen; Lipaseinhibitoren wie Orlistat und verwandte Substanzen; Antidepressiva wie Fluoxetin und verwandte Substanzen; angstlösende Mittel wie Alprazolam und verwandte Substanzen; Schlafmittel wie Zopiclon und verwandte Substanzen; oder beliebige andere therapeutisch nützliche Substanzen.
Die therapeutisch effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) kann je nach der zu bekämpfenden Krankheit, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und der Verabreichungsweise innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Bedürfnissen in jedem speziellen Fall angepasst. Für erwachsene Patienten wird eine tägliche Dosis von etwa 1 mg bis 1000 mg, insbesondere von etwa 50 mg bis etwa 500 mg, in Erwägung gezogen. Die pharmazeutischen Präparate enthalten günstigerweise etwa 1–500 mg, vorzugsweise 5–200 mg, einer Verbindung der Formel (I).
Ferner betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die mit der Rolle von Orexin zusammenhängen, Essstörungen, Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als aktive Bestandteile enthalten, wobei das Verfahren das Vermischen von einem oder mehreren aktiven Bestandteilen mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten und Adjuvanzien in einer an sich bekannten Weise beinhaltet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung werden gemäß der allgemeinen Sequenz von Reaktionen hergestellt, die in den folgenden Schemata dargelegt sind, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X und n der Definition in der allgemeinen Formel (I) oben entsprechen. Je nach Fall kann jede erhaltene Verbindung mit einem oder mehreren optisch aktiven Kohlenstoffatom(en) in reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racematen und die meso-Formen in einer an sich bekannten Weise zerlegt werden.
Die Verbindungen können auch in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer an sich bekannten Weise umgewandelt werden.
Wie im Schema 1 dargestellt ist, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von den entsprechenden 1,2-Phenylendiamin-Derivaten mit der gewünschten 2-Oxo-carbonsäure unter Rückfluss in EtOH hergestellt werden (Lawrence D. S. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 4, 594–601; Bekerman D. G. et al., Journal of Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1, 129–133). Eine anschließende Alkylierung mit R⁵-I/NaOH/TBAB (Abdel-Ghany H. et al., Synth. Commun., 1990, 20, 6, 893–900) oder mit R⁵-Cl/NaOEt/EtOH (Hermecz I. et al., Heterocycles 1998, 48, 9, 1851–1866), gefolgt von einer Bromierung, führt zum entsprechenden Brom-Intermediat. Eine zweite Alkylierung mit dem entsprechenden Primäramin bringt das Sekundäramin hervor, dass dann in die gewünschte Harnstoffverbindung durch eine Reaktion mit einem handelsüblichen oder synthetisierten Isocyanat umgewandelt wird (Schema 1) (March J. Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure 1992, Seite 418, 4. Auflage, John Wiley & Sons).
Schema 1
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch von verfügbaren 1-Chlor-2-nitrobenzol-Derivaten (siehe folgendes Schema 2) hergestellt werden. Eine Aminierung unter basischen Bedingungen und eine anschließende Hydrierung des resultierenden Nitrobenzolderivats bringt das gewünschte Anilin-Intermediat gemäß dem berichteten Verfahren hervor (siehe Obase H. et al., J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 565–573). Dieses Intermediat wird dann in das entsprechende Chinoxalinonderivat unter den gleichen Bedingungen wie im Schema 1 beschrieben umgewandelt.
Schema 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R⁶ Wasserstoff ist, können auch durch reduktive Aminierung von 3-Formyl-chinoxalin-2-on-Derivaten (synthetisiert durch Oxydation des entsprechenden 3-Methyl-chinoxalin-2-on-Derivats mit Selendioxid gemäß Ismail M. F. et al., Ind. J. Chem. 1981, 20B, 5, 394–397 und Farghaly A. M. et al., Farmaco, 1990, 45, 4, 431–438) mit synthetisierten oder handelsüblichen Primäraminen hergestellt werden (Schema 3). Das resultierende Sekundaramin-Intermediat wird dann in das gewünschte Chinoxalinonderivat unter den gleichen Bedingungen wie im Schema 1 beschrieben umgewandelt.
Schema 3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R⁹ Aryl ist und X N-CN (Cyan-Guanidin-Analoge) ist, können von synthetisiertem oder handelsüblichem Isothiocyanat mit bekannten Verfahren hergestellt werden (Poindexter G.S. et al., WO98/54136 ; Atwal K. S. et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 52, 7313–7316; Atwal K. S. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1966–1973) (Schema 4).
Schema 4
Versuchskapitel
I. Biologie
Bestimmung von OX₁ und OX₂ Rezeptor-antagonistischen Aktivitäten
Die OX₁ und OX₂ Rezeptor-antagonistischen Aktivitäten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden gemäß der folgenden Versuchsmethode bestimmt.
Versuchsmethode:
1. Intrazelluläre Calciummessungen
Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), die den humanen Orexin-1-Rezeptor oder den humanen Orexin-2-Rezeptor exprimieren, wurden in Kulturmedium (Ham F-12 mit L-Glutamin) wachsen gelassen, das 300 μg/ml G418, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 10% inaktiviertes fötales Kälberserum (FCS) enthielt.
Die Zellen wurden zu 80.000 Zellen/Well in schwarze, sterile 96-Well-Platten mit Klarboden (Costar) geimpft, die zuvor mit 1% Gelatine in Hanks balancierter Salzlösung (HBSS) beschichtet worden waren. Alle Reagenzien stammten von Gibco BRL.
Die angeimpften Platten wurden über Nacht bei 37°C in 5% CO₂ inkubiert. Humanes Orexin-A wurde als Agonist als 1 mM Vorratslösung in Methanol/Wasser (1:1) präpariert, in HBSS, die 0,1% BSA und 2 mM HEPES enthielt, zur Verwendung in dem Assay auf eine Endkonzentration von 10 nM verdünnt.
Antagonisten wurden als 10 mM Vorratslösung in DMSO hergestellt, anschließend in 96-Well-Platten verdünnt, zuerst in DMSO, dann in HBSS, die 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mM HEPES enthielt.
Am Tag des Assays wurden 100 μl des Lademediums (HBSS mit 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM Probenecid (Sigma) und 3 μM des fluoreszierenden Calciumindikators fluo-3 AM (1 mM Vorratslösung in DMSO mit 10% Pluronsäure) (Molekularsonden) in jedes Well gegeben.
Die 96-Well-Platten wurden 60 min lang bei 37°C in 5% CO₂ inkubiert. Die Ladelösung wurde dann abgesaugt und Zellen wurden 3 Mal mit 200 μl HBSS, die 2,5 mM Probenecid, 0,1% BSA, 2 mM HEPES enthielt, gewaschen. 100 μl dieses Puffers wurden in jedem Well zurückgelassen.
Innerhalb des Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices) wurden Antagonisten zur Platte in einem Volumen von 50 μl gegeben, 20 min lang inkubiert, und schließlich wurden 100 μl des Agonisten hinzugefügt. Die Fluoreszenz wurde für jedes Well in 1-Sekunden-Intervallen gemessen und die Höhe jedes Fluoreszenzpeaks wurde mit der Höhe des durch 10 nM Orexin-A mit Puffer anstelle von Antagonist induzierten Fluoreszenzspeaks verglichen. Für jeden Antagonist wurde der IC₅₀-Wert (die Konzentration der Verbindung, die zum Inhibieren von 50% der agonistischen Reaktion notwendig ist) bestimmt. Die Verbindungen wiesen im Durchschnitt eine antagonistische Aktivität bezüglich des OX₁ und OX₂ Rezeptors im Bereich von einem IC₅₀ von 1 nM bis 100 nM auf.
2. In-vivo-Assay:
Spontane Heimkäfigaktivität und Körpertemperatur von Laborratten, gemessen anhand Radiotelemetrie:
Ziel des vorliegenden Tests ist es, die zirkadiane Verhaltensaktivität von Ratten nach einer oralen Verabreichung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) der Erfindung aufzuzeichnen.
Eine verminderte Heimkäfigaktivität, die durch Telemetrie bei männlichen Wistar-Ratten gemessen wurde, wurde als ein Hinweis auf ein schlafinduzierendes Potential einer beschränkten Anzahl von Chinoxalinderivaten angesehen.
Psychotrope Arzneimittel wie Antidepressiva, Antipsychotika, Schlafmittel oder Psychostimulanzien reduzieren oder verbessern bekanntlich die Heimkäfigaktivität und Körpertemperatur nach der oralen Verabreichung an Labortiere. Die Thermoregulation ist ein komplexer Prozess, der zur Homöostase durch die Koordination des Stoffwechsels, des Energiegleichgewichts und des Verhaltens beiträgt. Die Körpertemperatur verändert sich mit der zirkadianen Verhaltensaktivität und nimmt mit zunehmender Lokomotion zu. Diese beiden Parameter wurden durch Telemetrie an sich frei bewegenden Wistar-Ratten bei Bewusstsein gemessen. Den anästhetisierten Tieren wurde unter aseptischen Bedingungen eine Körpertemperatur/Aktivitäts-Telemetrievorrichtung in die Peritonealhöhle implantiert. Mehr als zwei Wochen nach der Implantation des Telemetriesystems wurden Daten in 5-Minuten-Intervallen über einen Zeitraum von 96 Stunden erfasst. Es wurden stündliche Mittel für jede Ratte berechnet. Die ersten 48 h wurden als eine interne Kontrollspur verwendet und Arzneimittelwirkungen wurden mit Vehikel-Plazebo verglichen. Dieses Verfahren wird pharmakologisch durch Messen der Amplitude und des Zeitverlaufs von sowohl durch GABA-A Rezeptormodulatoren wie Zolpidem induzierter Hypoaktivität als auch Hypothermie validiert.
II. Chemie
Anhand der folgenden Beispiele wird die Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung erläutert. Alle Temperaturangaben sind in °C.
Alle Hydrochloridsalze wurden durch Auflösen der freien Base in Dichlormethan hergestellt. Es folgte eine Behandlung mit einem Überschuss an Ether-HCl (2M).
A. Abkürzungen

AcOEt

Ethylacetat

AcOH

Essigsäure

BSA

Rinderserumalbumin

br

breit (NMR)

CHO

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters

d

Dublett (NMR)

DMAP

4-(Dimethylamino)pyridin

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

EDC-HCl

1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid

eq

äquivalent

ES

Elektronenspray

EtOH

Ethanol

FC

Flashchromatographie

FCS

Fötales Kälberserum

FLIPR

Fluorescent Imaging Plate Reader

h

Stunde

HBSS

Hanks balancierte Salzlösung

HEPES

4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure

m

Multiplett (NMR)

MeCN

Acetonitril

MeOH

Methanol

Min.

Minuten

MS

Massenspektroskopie

NaOAc

Natriumacetat

NMR

kernmagnetische Resonanz

LC

Flüssigkeitschromatographie

q

Quartett (NMR)

Ra Ni

Raney-Nickel

R_t

Retentionszeit

rt

Raumtemperatur

s

Singulett (NMR)

t

Triplett (NMR)

TEA

Triethylamin

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

B. 1H-Chinoxalin-2-on-Derivate
1) Allgemeines Verfahren:
Ein Gemisch aus dem 1,2-Phenylen-diamin-Derivat (1 g) und dem 2-Oxo-carbonsäure-Derivat (1 eq) in trockenem EtOH (35 ml) wurde unter Rückfluss 2 h lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das EtOH verdampft, um einen braunen Rohfeststoff zu erhalten. Eine Rekristallisation von EtOH brachte das gewünschte Chinoxalin-2-on-Derivat hervor.
a) 3-Ethyl-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Eine Reaktion zwischen N-Methyl-1,2-phenylen-diamin und 2-Oxo-buttersäure brachte nach einer Rekristallisation (EtOH) die Titelverbindung hervor;
LC-MS: R_t= 3,81 min. m/z = 189 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ = 1,35 (3H, t), 3,0 (2H, q), 3,7 (3H, s), 7,3 (2H, m), 7,5 (1H, t), 7,85 (1H, d).
b) 1,3-Dimethyl-1H-chinoxalin-2-on
Eine Reaktion zwischen N-Methyl-1,2-phenylen-diamin und Pyruvinsäure brachte nach einer Rekristallisation (EtOH) die Titelverbindung hervor;
LC-MS: R_t = 3,26 min. m/z = 175 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ = 2,6 (3H, s), 3,7 (3H, s), 7,3 (2H, m), 7,55 (1H, t), 7,8 (1H, d).
c) 3-Ethyl-1H-chinoxalin-2-on
Eine Reaktion zwischen 1,2-Phenylen-diamin und 2-Oxo-buttersäure brachte nach einer Rekristallisation (EtOH) die Titelverbindung als einen braunen Feststoff hervor;
LC-MS: R_t = 3,36 min. m/z = 175 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ = 2,4 (3H, t), 3,1 (2H, q), 7,3 (2H, m), 7,5 (1H, t), 7,85 (1H, d).
d) 3-Methyl-1H-chinoxalin-2-on
Eine Reaktion zwischen 1,2-Phenylen-diamin und Pyruvinsäure brachte nach einer Rekristallisation (EtOH) die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff hervor;
LC-MS: R_t = 2,91 min. m/z = 161 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ = 2,4 (3H, s), 7,25 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,85 (1H, d), 12,25 (1H, br.s).
e) (3-Ethyl-2-oxo-2H-chinoxalin-1-yl)-essigsäureethylester
Ein Gemisch aus 3-Ethyl-1H-chinoxalin-2-on (1,6 g), Ethylchloracetat (1,1 eq), NaOEt (1,1 eq) in trockenem EtOH (15 ml) wurde unter Rückfluss 16 h lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in vacuo zur Trockne eingedampft und der Rest wurde in Ether gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und in vacuo getrocknet, um einen braun-orangefarbenen Rohfeststoff zu erhalten. FC (AcOEt/Heptan: 7/3) brachte die Titelverbindung als einen braunen Feststoff hervor.
LC-MS: R_t = 2,91 min. m/z = 261 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ = 1,35 (6H, m), 3,00 (2H, q), 4,25 (2H, q), 5,00 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,55 (1H, t), 7,85 (1H, d).
2) 3-Brommethyl-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Zu einem Gemisch aus 1,3-Dimethyl-1H-chinoxalin-2-on (1 g), wasserfreiem Natriumacetat (0,565 g) in Glazial-AcOH (10 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min. eine Lösung aus Brom (0,295 ml) in Glazial-AcOH (6 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei rt unter Stickstoff 2 h lang gerührt; anschließend wurden Wasser und CH₂Cl₂ nacheinander zugegeben. Die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (AcOEt/Heptan: 1/1) brachte die Titelverbindung als einen rosa-orangefarbenen Feststoff hervor.
LC-MS: R_t = 3,91 min. m/z = 254 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ = 3,75 (3H, s), 4,7 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,6 (1H, m), 7,85 (1H, dd).
3) 3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Zu einem Gemisch aus 3-Ethyl-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 g) und wasserfreiem Natriumacetat (0,523 g) in Glazial-AcOH (10 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min. eine Lösung aus Brom (0,273 ml) in Glazial-AcOH (6 ml) gegeben. Die resultierende hellgelbe Suspension wurde bei rt unter Stickstoff 2 h lang gerührt, auf 0°C gekühlt, filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, um die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
LC-MS: R_t = 3,91 min. m/z = 268 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ = 2,1 (3H, t), 3,75 (3H, s), 5,7 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,6 (1H, m), 7,85 (1H, dd).
4) [3-(1-Brom-ethyl)-2-oxo-2H-chinoxalin-1-yl]essigsäureethylester
Zu einem Gemisch aus (3-Ethyl-2-oxo-2H-chinoxalin-1-yl)-essigsäureethylester (1 g) und wasserfreiem Natriumacetat (0,38 g) in Glazial-AcOH (10 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min. eine Lösung aus Brom (0,2 ml) in Glazial-AcOH (6 ml) gegeben. Die resultierende hellgelbe Suspension wurde bei rt unter Stickstoff 2 h lang gerührt, mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert, und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (AcOEt/n-Heptan: 1/1) brachte die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff hervor.
LC-MS: R_t = 2,91 min. m/z = 340 (M + 1).
¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ = 1,25 (3H, m), 2,1 (3H, d), 4,25 (2H, q), 5,9 (1H, d), 6,2 (1H, d), 6,7 (1H, q), 7,1 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,55 (1H, t), 7,9 (1H, d).
5) 1-Methyl-3-[(R,S)-1-((S)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus rac-3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (0,049 ml) und TEA (0,052 ml) in trockenem THF (1 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein braun-orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,71 min. m/z = 308 (M + 1).
6) 1-Methyl-3-[(R,S)-1-((R)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus rac-3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (0,049 ml) und TEA (0,052 ml) in trockenem THF (1 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,71 min. m/z = 308 (M + 1).
7) 1-Methyl-3-[1-(1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1H-chinoxalin-2-on (Gemisch von Diastereoisomeren)
Ein Gemisch aus rac-3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), DL (+/–)-α-Methylbenzylamin (0,049 ml) und TEA (0,052 ml) in trockenem THF (1 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rest zu erhalten. FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte 0,09 g der Titelverbindung als ein orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,65 und 0,71 min. m/z = 308 (M + 1).
8) 3-(1-Benzylamino-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), Benzylamin (0,041 ml) und TEA (0,052 ml) in trockenem THF (1 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,69 min. m/z = 294 (M + 1).
9) 3-(Benzylamino-methyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 3-Brommethyl-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), Benzylamin (0,043 ml) und TEA (0,055 ml) in trockenem THF (1 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,71 min. m/z = 280 (M + 1).
10) (R)-1-Methyl-3-[(1-phenyl-ethylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 3-Brommethyl-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (0,05 ml) und TEA (0,055 ml) in trockenem THF (1 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,69 min. m/z = 294 (M + 1).
11) (S)-1-Methyl-3-[(1-phenyl-ethylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 3-Brommethyl-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (0,05 ml) und TEA (0,055 ml) in trockenem THF (1 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun- orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,69 min. m/z = 294 (M + 1).
12) 3-[(R,S)-1-(2-Methoxy-(S)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus rac-3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), (S)-(+)-1-Amino-1-phenyl-2-methoxyethan (57 mg, 1 eq) und TEA (0,055 ml) in trockenem THF (2,5 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein braun-orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t 2,98 min. m/z = 338 (M + 1).
13) 3-[(R,S)-1-(2-Methoxy-(R)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus rac-3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), (R)-(–)-1-Amino-1-phenyl-2-methoxyethan (57 mg, 1 eq) und TEA (0,055 ml) in trockenem THF (2,5 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein braun-orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t 2,98 min. m/z = 338 (M + 1).
14) {2-Oxo-3-[1-(1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-2H-chinoxalin-1-yl}-essigsäureethylester (Gemisch von Diastereoisomeren)
Ein Gemisch aus [3-(1-Brom-ethyl)-2-oxo-2H-chinoxalin-1-yl]essigsäureethylester (0,1 g), (D, L)-(+/–)-α-Methylbenzylamin (35,8 mg, 1 eq) und TEA (0,041 ml) in trockenem THF (2,5 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein braun-orangefarbenes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t 0,76 min. m/z = 380 (M + 1).
5) (R)-2-[(R,S)-1-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethylamino]-2- phenyl-acetamid
Ein Gemisch aus 3-(1-Brom-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,1 g), (R)-(–)-2-Phenylglycinamid (57 mg, 1 eq) und TEA (0,055 ml) in trockenem THF (2,5 ml) wurde unter Rückfluss 20 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/CH₂Cl₂ kombiniert und die wässrige Lage wurde noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen braun-orangefarbenen Rohrest zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein hellbraunes viskoses Öl hervor.
LC-MS: R_t 2,70 min. m/z = 337 (M + 1).
16) 3-Oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd
Ein Gemisch aus 3-Methyl-1H-chinoxalin-2-on (0,5 g) und Selendioxid (0,728 g, 2,1 eq) in trockenem Dioxan (33 ml) wurde unter Rückfluss 30 min lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das dunkelbraune Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde durch FC (AcOEt) gereinigt, um die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ = 7,35 (2H, m), 7,7 (1H, t), 7,9 (1H, d), 10,2 (1H, s), 12,8 (1H, br.s).
17) 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd
Ein Gemisch aus 1,3-Dimethyl-1H-chinoxalin-2-on (1 g) und Selendioxid (1,33 g, 2,1 eq) in trockenem Dioxan (60 ml) wurde unter Rückfluss 30 min. lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das dunkelbraune Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde durch FC (AcOEt) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ = 3,8 (3H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,7 (1H, t), 8,1 (1H, d), 10,5 (1H, s).
18) (S)-3-[(1-Phenyl-ethylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 3-Oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (0,1 g), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,182 g, 1,5 eq) und (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (70 mg) in trockenem CH₂Cl₂ (1,2 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 20 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂(MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein braunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,66 min. m/z = 280 (M + 1).
19) 3-{[(6-Chlor-pyridin-3-ylmethyl)-amino-methyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2- on
Ein Gemisch aus 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (0,1 g), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,170 g, 1,5 eq) und 2-Chlor-5-aminomethylpyridin (0,076 g, 1 eq) in trockenem CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 1 Tag lang gerührt. Das orangefarbene Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 2,93 min. m/z = 315 (M + 1).
20) (S)-3-[(2-Hydroxy-1-phenyl-ethylamino)-methyl-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (0,1 g), Natriumcyanoborhydrid (0,05 g, 1,5 eq) und L-(+)-α-Phenylglycinol (73 mg) in trockenem CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 15 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als einen braunen Feststoff hervor.
LC-MS: R_t = 0,66 min. m/z = 310 (M + 1).
21) (S)-3-[(-2-Methoxy-1-phenyl-ethylamino)-methyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (0,1 g), Natriumcyanoborhydrid (0,05 g, 1,5 eq) und (R)-(–)-1-Amino-1-phenyl-2-methoxyethan (72 mg) in trockenem CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 16 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein braunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,72 min. m/z = 324 (M + 1).
22) (S)-1-Methyl-3-[(2-phenyl-propylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (0,1 g), Natriumcyanoborhydrid (0,05 g, 1,5 eq) und (S)-2-Phenyl-1-propylamin (80 mg) in trockenem CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 16 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein braunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,75 min. m/z = 308 (M + 1).
23) (S)-3-[(-3-Hydroxy-1-phenyl-propylamino)-methyl]-1-methyl-lH-chinoxalin-2-on
Ein Gemisch aus 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (0,08 g), Natriumcyanoborhydrid (0,04 g, 1,5 eq) und (S)-3-Amin-3-phenyl-propan-1-ol (65 mg) in trockenem CH₂Cl₂ (2 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 16 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als ein gelbes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,64 min. m/z = 324 (M + 1).
24) 1-Methyl-3-{[1-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethylamino]-methyl}-1H-chinoxalin-2-on (Racemat)
Ein Gemisch aus 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (63,6 mg), Natriumcyanoborhydrid (0,032 g, 1,5 eq) und 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-ethylamin (64 mg) (Ho B. et al. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 3, 265–286) in trockenem CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 16 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 95/5) brachte die Titelverbindung als ein braunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,78 min. m/z = 362 (M + 1).
25) 1-Methyl-3-{[1-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethylamino]-methyl}-1H-chinoxalin-2-on (Racemat)
Ein Gemisch aus 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-carbaldehyd (100 mg), Natriumcyanoborhydrid (0,050 g, 1,5 eq) und 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-ethylamin (100 mg) in trockenem CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde bei rt unter Stickstoff 16 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 95/5) brachte die Titelverbindung als ein braunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,77 min. m/z = 362 (M + 1).
1. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
Zu einer Lösung aus 1-Methyl-3-[(R,S)-1-((S)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1H-chinoxalin-2-on (50 mg, 0,163 mmol) in trockenem CHCl₃ (1 ml) wurde 2-Ethoxyphenylisocyanat (26,3 mg, 0,163 mmol) gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei 50°C unter Stickstoff 20 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde durch FC (CH₂Cl₂/MeOH: 19/1) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Schaum zu erhalten.
LC-MS: R_t = 1,03 min. m/z = 471 (M + 1).
2. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-((R)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
Anlog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 1-Methyl-3-[(R,S)-1-((R)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 19/1) brachte die Titelverbindung als ein gelbes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 1,03 min. m/z = 471 (M + 1).
3. Beispiel
(R,S)-1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2- yl)-ethyl]-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-(1-Benzylamino-ethyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 19/1) brachte die Titelverbindung als ein braun-orangefarbenes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 1,01 min. m/z = 457 (M + 1).
4. Beispiel
1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-(Benzylamino-methyl)-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 19/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,98 min. m/z = 443 (M + 1).
5. Beispiel
(R)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2ylmethyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (R)-1-Methyl-3-[(1-phenyl-ethylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 19/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 1,00 min. m/z = 457 (M + 1).
6. Beispiel
(S)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2ylmethyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (S)-1-Methyl-3-[(1-phenyl-ethylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 19/1) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 1,00 min. m/z = 457 (M + 1).
7. Beispiel
(S)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (S)-3-[(1-Phenyl-ethylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on (1 eq)
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff hervor.
LC-MS: R_t = 0,94 min. m/z = 443 (M + 1).
8. Beispiel
1-(6-Chlor-pyridin-3ylmethyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-{[(6-Chlor-pyridin-3-ylmethyl)-amino-methyl]}-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq)
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als einen gelben Schaum hervor.
LC-MS: R_t = 4,86 und 5,41 min. m/z = 478 (M + 1).
9. Beispiel
(R)-2-{3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-ureido}-2-phenyl-acetamid
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (R)-2-[(R,S)-1-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethylamino]-2-phenyl-acetamid (1 eq).
FC (AcOEt/Heptan: 7/3) brachte die Titelverbindung als einen weißen Schaum hervor.
LC-MS: R_t = 4,63 min. m/z = 500 (M + 1).
10. Beispiel
(3-{1-[3-(Ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-ureido]-ethyl}-2-oxo-2H-chinoxalin-1-yl)-essigäureethylester (Gemisch von Diastereoisomeren)
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von {2-Oxo-3-[1-(1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-2H-chinoxalin-1-yl}-essigsäureethylester (1 eq).
FC (AcOEt/Heptan: 3/7) brachte die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 0,95 min. m/z = 543 (M + 1).
11. Beispiel
2-(3-{1-[3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-ureido]-ethyl}-2-oxo-2H-chinoxalin lyl)-acetamid (Gemisch von Diastereoisomeren)
Ein Gemisch aus (3-{1-[3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-ureido]-ethyl}-2-oxo-2H-chinoxalin-1-yl)-essigsäureethylester (0,11 g) und wässrigem NaOH 2N (0,5 ml, 5 eq) in einem Gemisch aus MeOH/Dioxan (4/3) (1,7 ml) wurde 20 h lang bei rt gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/AcOEt kombiniert, die wässrige Lage wurde bis zu einem pH-Wert von 1–2 mit wässrigem HCl 2 N angesäuert und mit CH₂Cl₂ (dreimal) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um die Rohsäure als einen weißen Schaum zu erhalten (0,09 g, 85%). Zu dieser Rohsäure (0,05 g) in trockenem CH₂Cl₂ (1,4 ml) wurden nacheinander EDC-HCl (0,026 g, 1 eq), DMAP (0,035 g, 3 eq) und eine Lösung aus Ammoniak (0,5 N in Dioxan) (0,20 ml, 1 eq) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei rt unter Stickstoff 20 h lang gerührt. Das Gemisch wurde dann mit CH₂Cl₂/wässrigem HCl 2 N kombiniert. Die organische Lage wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und in vacuo konzentriert, um ein Rohöl zu erhalten.
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum hervor.
LC-MS: R_t = 0,91 min. m/z = 514 (M +1).
12. Beispiel
3-(2-Ethoxy-ph enyl)-1-((R)-2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-[(R,S)-1-(2-Methoxy-(R)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (AcOEt/Heptan: 1/1) brachte die Titelverbindung als ein hellbraunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 5,27 min. m/z = 501 (M + 1).
13. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-((S)-2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-[(R,S)-1-(2-Methoxy-(S)-1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (AcOEt/Heptan: 1/1) brachte die Titelverbindung als ein hellbraunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 5,28 min. m/z = 501 (M + 1).
14. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-((S)-2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (S)-3-[(-2-Hydroxy-1-phenyl-ethylamino)-methyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als einen gelben Schaum hervor.
LC-MS: R_t = 0,93 min. m/z = 473 (M + 1).
15. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-((S)-2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (S)-3-[(-2-Methoxy-1-phenyl-ethylamino)-methyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (Heptan/AcOEt: 3/7) brachte die Titelverbindung als einen gelben Schaum hervor.
LC-MS: R_t = 1,00 min. m/z = 487 (M + 1).
16. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-hydroxy-(S)-1-phenyl-propyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (S)-3-[(-3-Hydroxy-1-phenyl-propylamino)-methyl]-1-methyl-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1) brachte die Titelverbindung als einen gelben Schaum hervor.
LC-MS: R_t = 0,95 min. m/z = 487 (M + 1).
17. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-((S)-2-phenyl-propyl)-harnstoff
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von (S)-1-Methyl-3-[(2-phenyl-propylamino)-methyl]-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (Heptan/AcOEt: 3/7) brachte die Titelverbindung als einen gelben Schaum hervor.
LC-MS: R_t = 1,03 min. m/z = 471 (M + 1).
18. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-[-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-harnstoff (Racemat)
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 1-Methyl-3-{[1-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethylamino]-methyl}-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (Heptan/AcOEt: 3/7) brachte die Titelverbindung als ein braunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 1,07 min. m/z = 525 (M + 1).
19. Beispiel
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-[-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-harnstoff (Racemat)
Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 1-Methyl-3-{[1-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethylamino]-methyl}-1H-chinoxalin-2-on (1 eq).
FC (Heptan/AcOEt: 3/7) brachte die Titelverbindung als ein braunes Öl hervor.
LC-MS: R_t = 1,07 min. m/z = 525 (M + 1). (1 eq).
20. Beispiel
N-(2-Ethoxy-phenyl)-N-[1-(-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-ethyl)-]-N'-(1-phenyl-ethyl)-cyanoguanidin (Gemisch aus Diastereoisomeren)
Ein Gemisch aus 2-Ethoxyphenylisothiocyanat (0,1 g) und Natriumhydrogencyanamid (35,7 mg, 1 eq) in trockenem EtOH (2 ml) wurde unter Rückfluss 3 h lang unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen auf rt wurden EDC-HCl (0,107 g, 1 eq) und eine Lösung aus 1-Methyl-3-[1-(1-phenyl-ethylamino)-ethyl]-1H-chinoxalin-2-on (0,172 g, 1 eq) in trockenem DMF (1 ml) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei rt 20 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde dann mit AcOEt und ges. NaHCO₃ kombiniert und die wässrige Lage wurde einmal mit AcOEt extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Lake gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert und konzentriert, um ein hellbraunes Rohöl zu erhalten.
FC (AcOEt/Heptan: 7/3) brachte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff hervor.
LC-MS: R_t = 5,26 min. m/z = 495 (M + 1).

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Allgemeine Formel (I) wobei: X O, NH, N-CN ist; n die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 ist; m die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 ist; R¹, R², R³, R⁴ unabhängig Folgendes repräsentieren: Cyano, Halogen, Wasserstoff, Hydroxyl, C₁-C₅ Alkyl, C₂-C₅ Alkenyl, C₁-C₅ Alkoxy, C₂-C₅ Alkenyloxy, Trifluormethoxy, Cycloalkyloxy, oder R¹ und R² zusammen sowie R² und R³ zusammen oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Phenylring, an den sie angelagert sind, einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält, die durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt sind; R⁵ Folgendes repräsentiert: Wasserstoff, C₁-C₅ Alkyl, C₂-C₅ Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₅-Alkyl, -(CH₂)_m-O-C₁-C₅-Alkyl, -(CH₂)_m-COOH, -(CH₂)_m-CO₂-C₁-C₅-Alkyl, -(CH₂)_m-CONH₂, -(CH₂)_m-CONH-C₁-C₅-Alkyl, -CON-(C₁-C₅ Alkyl)₂, -(CH₂)_m-N-C₁-C₅-Alkyl; R⁶ Wasserstoff, C₁-C₅ Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₅-Alkyl repräsentiert; R⁷ Folgendes repräsentiert: Wasserstoff; C₁-C₅ Alkyl; C₂-C₅ Alkenyl; oder mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-Alkyl, wobei die Substituenten unabhängig C₁-C₅ Alkyl, C₁-C₅ Alkoxy, C₂-C₅ Alkenyl oder Halogen sind; -(CH₂)_m-OH; -(CH₂)_m-O-C₁-C₅-Alkyl; -(CH₂)_m-CO₂H; -(CH₂)_m-CO₂-C₁-C₅-Alkyl; -(CH₂)_m-CONH₂; -(CH₂)_m-CONH-C₁-C₅-Alkyl; -CON-(C₁-C₅ Alkyl)₂; R⁸ Folgendes repräsentiert: nichtsubstituiertes Phenyl; nichtsubstituiertes Pyridyl; nichtsubstituiertes Phenyl-C₁-C₅-Alkyl; nichtsubstituiertes Pyridyl-C₁-C₅-Alkyl; oder mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl, Pyridyl, Phenyl-C₁-C₅-Alkyl oder Pyridyl-C₁-C₅-Alkyl, wobei die Substituenten unabhängig C₁-C₅ Alkyl, C₁-C₅ Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder Halogen sind; R⁹ Folgendes repräsentiert: C₁-C₅ Alkyl, C₂-C₅ Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₅-Alkyl, nichtsubstituiertes Phenyl-C₁-C₅-Alkyl; oder mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-Alkyl, wobei die Substituenten unabhängig C₁-C₅ Alkyl, C₁-C₅ Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder Halogen sind; und optisch reine Enantiomere, Gemische von Enantiomeren, Racematen, optisch reine Diastereoisomere, Gemische von Diastereoisomeren, diastereoisomere Racematen, Gemische von diastereoisomeren Racematen oder meso-Formen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei n die ganze Zahl 0 ist, m die ganze Zahl 0 ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ die in Formel (I) oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, wobei n die ganze Zahl 0 ist, m die ganze Zahl ist, R⁵ Methyl repräsentiert, R⁶ Phenyl repräsentiert, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ und R⁹ die in Formel (I) oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-[1-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-propyl-phenyl)-harnstoff; 3-Biphenyl-2-yl-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl]-1-[1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-1-((R)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff, 3-(2-Ethoxy-phenyl-1-(2-methoxy-(S)-1-phenyl-ethyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl-1-(2-methoxy-(R)-1-phenyl-ethyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff; (R)-2-{3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-[(R,S)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-ureido}-2-phenyl-acetamid; (3-{1-[3-(Ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-ureido]-ethyl}-2-oxo-2H-chinoxal in-1-yl)-essigsäureethylester; 2-{3-[3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-ureidomethyl]-2-oxo-2H-chinoxalin-1yl}-acetamid; 1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-harnstoff; 1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl-methyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; (S)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff; 1-(6-Chlor-pyridin-3ylmethyl)-3(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2ylmethyl)-harnstoff; (S)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff; (R)-3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-1-[1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl]-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-hydroxy-(S)-1-phenyl-ethyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-(S)-1-phenyl-ethyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3‚4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-hydroxy-(S)-1-phenyl-propyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-((S)-2-phenyl-propyl)-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-[-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-harnstoff; 3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-ylmethyl)-1-[-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-harnstoff; N-(2-Ethoxy-phenyl)-N'-[1-(-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-chinoxalin-2-yl)-ethyl)-N'-1-phenyl-ethyl-cyanoguanidin.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die mit der Rolle von Orexin zusammenhängen, umfassend Essstörungen und Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und gewöhnliche Trägermaterialien und Adjuvanzien enthalten.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Medikamente zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Orexin zusammenhängen, umfassend Essstörungen, Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Orexin zusammenhängen, umfassend Essstörungen, Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen.
Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die mit der Rolle von Orexin zusammenhängen, Essstörungen, Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als aktive Bestandteile enthalten, wobei das Verfahren das Vermischen von einem oder mehreren aktiven Bestandteilen mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten und Adjuvanzien in einer an sich bekannten Weise beinhaltet.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen, umfassend andere Orexin-Rezeptor-Antagonisten, mit Lipidsenkungsmitteln, Appetitzüglern, Schlafmitteln, Antidepressiva oder anderen Wirkstoffen, die zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Störungen nützlich sind, die in einem der Ansprüche 5 bis 7 genannt werden, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Orexin zusammenhängen, umfassend Essstörungen, Schlafstörungen, Herzkreislaufstörungen, Krebs, Schmerzen, Depressionen, Schizophrenie oder neurodegenerative Störungen.