DE60129132T2 - Inhibitoren der alpha-l beta-2 vermittelten zelladhäsion - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft kleine Moleküle, die potente Inhibitoren der αLβ2-vermittelten Zelladhäsion sind, die bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten nützlich sein können.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Die Integrinfamilie von Proteinen sind heterodimere Rezeptoren, welche an alle Zelltypen exprimiert werden, um ein Zelle-zu-Zelle-Binden und eine Adhäsion an eine extrazelluläre Matrix zu vermitteln. Die β2-(CD18)-Integrinsubfamilie umfasst 3 Mitglieder, αLβ2-Integrin (LFA-1, CD11a/CD18), αMβ2-Integrin (Mac-1, CD11b/CD18) und gp 150 β2-Integrin (αxβ2-Integrin, CD11c/CD18), welche vornehmlich auf Leukozyten exprimiert werden (Sanchez-Madrid et al., J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983)). αLβ2-Integrin wird hauptsächlich auf T- und B-Lymphozyten gefunden, während αMβ2-Integrin auf aktivierten Neutrophilen, NK-Zellen und einigen Myeloidzellen vorhanden ist. Das αLβ2-Integrin bindet an intrazelluläre Adhäsionsmoleküle ICAM-1, 2 und 3, die auf multiplen Zelltypen, wie vaskulären Endothelzellen, dendritischen Zellen, Epithelzellen, Makrophage und T-Lymphoblasten gefunden werden (Dustin et al., J. Immunology, 137, 245-254 (1986)). Kürzlich wurde bewiesen, dass αLβ2-Integrin an ICAM-4 und an einen neuen Liganden bindet, der im Endhirn exprimiert wird. Es wurde gezeigt, dass die I-Domäne der Alphakette die wesentliche Erkennungsseite für deren Liganden ist.
  • αLβ2-Integrinadhäsion an ICAM-1 ist für die Immunantwort von T-Lymphozyten zu Antigene, für das Homing von Lymphozyten und für die Zirkulation und für die Zellemigration zu den Entzündungsseiten notwendig (Springer, Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995)). Eine dominante Rolle des αLβ2-Integrins bei der Vermittlung von entzündlichen Vorgängen wird in zahlreichen verschiedenen Tiermodellen von entzündlichen Krankheiten gezeigt, bei denen Antikörper an αLβ2-Integrin oder ICAM-1 die Entwicklung von therapeutischen Endpunkten signifikant inhibieren (Rothlein et al., Kidney International, 41, 617 (1992); Iigo et al., J. Immunology, 147, 4167 (1991); Bennet et al., J. Pharmacol. und Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997)).
  • Auch wird von der β2-Integrinsubfamilie angenommen, dass sie bei zahlreichen Arten von entzündlichen Krankheitsprozessen durch Wechselwirkung mit ICAM's eine kritische Rolle spielt. Eine Stütze für die Wichtigkeit von β2-Integrin bei der Vermittlung von entzündlichen Antworten wurde durch den Beweis gezeigt, dass eine Transendothelmigration in vitro durch monoklonale Antikörper gegen β2-Integrin oder ICAM-1 merklich inhibiert wird (Smith, Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76 (1993)). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine Blockade von αLβ2-Integrin den neutrophilen Zufluss in fast jedem System einschließlich Haut, Peritoneum, Synovium, Lunge, Niere und Herz inhibiert. Als einer der primären Liganden für das β2-Integrin würde auch erwartet werden, dass die Blockierung von ICAM-1 die Entzündungsantwort inhibieren würde (Albelda et al., The FASER Journal, 8, 504 (1994)).
  • Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Antikörper gegen αLβ2-Integrin die Abstoßung nach der Transplantation unterdrücken. WO 94/04188 offenbart die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, die gegen αLβ2-Integrin für alle Transplantationen, einschließlich Transplantat-Wirt- oder Wirt-Transplantat-Erkrankungen gerichtet sind.
  • Von EP 0 770 613 ist es bekannt, dass Imidazolidin-2,4-Dione, die zu der Klasse von Hydantoinen gehören, immunomodulierende Effekte zeigen. Darüber hinaus hat Kelly et al. gezeigt, dass (R)-5-(4-Brombenzyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-1,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion (BIRT 377) ein Antagonist von αLβ2-vermittelter Leukozytzelladhäsion ist (Kelly, Terence A. et al., J. Immunol., 1999, 163(10), 5173).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die optional substituiert ist mit einer Carboxylgruppe, R2a und R2b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe sind, die optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, R3 eine C1-C6-Alkylgruppe ist und R4 und R5 unabhängig voneinander ein Halogenatom sind.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist eine potente inhibierende Aktivität gegen αLβ2-vermittelte Zelladhäsion auf und zeigt herausragende in-Vivo-Verbesserungen gegen die ungünstigen Bedingungen, die durch die αLβ2-vermittelte Zelladhäsion verursacht werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Form von optischen Isomeren vorliegen, auf Basis von asymmetrischen Atomen davon und die vorliegende Erfindung schließt auch diese optischen Isomere und Mischungen davon ein.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung muss die sterische Anordnung einer Bindung nicht fixiert werden. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung sein, mit einer einzigen Konfiguration oder einer Mischung mit verschiedenen unterschiedlichen Konfigurationen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindung (I) ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, einer von R2a und R2b ist ein Wasserstoffatom und der andere ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe, die optional mit 1-3 Halogenatomen substituiert sein kann, R3 ist eine C1-C6-Alkylgruppe und R4 und R5 sind unabhängig voneinander ein Halogenatom.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindung (I) ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, einer von R2a und R2b ist ein Wasserstoffatom und der andere ein Bromatom, eine Cyanogruppe, eine C1-C6-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethoxygruppe, R3 ist eine Methylgruppe, R4 und R5 sind ein Chloratom.
  • In einer anderen, stärker bevorzugten Ausführungsform der Verbindung (I) ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die mit Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, einer von R2a und R2b ist ein Wasserstoffatom und der andere ist eine Cyanogruppe oder C1-C6-Alkoxygruppe, die mit 1-3 Halogenatomen substituiert sein kann.
  • In einer anderen, ferner bevorzugten Ausführungsform der Verbindung (I) ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, einer von R2a und R2b ist ein Wasserstoffatom und der andere ist eine C1-C6-Alkoxygruppe oder Trifluormethoxygruppe, R3 ist eine Methylgruppe, R4 und R5 sind ein Chloratom.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verbindung (I) ist R1 eine C1-C6-Alkylgruppe, die mit einer C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe oder Carboxylgruppe substituiert ist, einer von R2a und R2b ist ein Wasserstoffatom und der andere ist ein Halogenatom, Cyanogruppe oder C1-C6-Alkoxygruppe, die optional mit 1-3 Halogenatomen substituiert sein kann, R3 ist eine C1-C6-Alkylgruppe und R4 und R5 sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Verbindung (I) ist R3 eine Methylgruppe und R4 und R5 sind ein Chloratom.
  • Am stärksten bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus:
    3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-brombenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-propoxybenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-ethoxybenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-[4-(1,1,1-trifluormethoxybenzyl)]-5-methyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-[4-(1,1,1-trifluormethoxybenzyl)]-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-5-methyl-2,4-imidazolidindion,
    3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion;
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz dieser Verbindungen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist eine potente inhibierende Wirkung gegen αLβ2-vermittelte Zelladhäsion auf und zeigt auch eine herausragende Bioverfügbarkeit nach der oralen Verabreichung, was die Gesamtverbesserung beim Plasmaproteinbinden und bei der Löslichkeit reflektiert. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist somit herausragende In-Vivo-Verbesserungen gegen die unvorteilhaften Bedingungen auf, die durch die αLβ2-vermittelte Zelladhäsion verursacht wird.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann klinisch entweder in einer freien Form oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon verwendet werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze schließen ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure (z.B. Salzsäure, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat) und ein Salz mit einer anorganischen Base, einer organischen Base oder einer Aminosäure (z.B. Triethylaminsalz, ein Salz mit Lysin, ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz und dergleichen) ein. Pharmazeutisch akzeptable Salze schließen auch ein intramolekulares Salz davon oder ein Solvat oder ein Hydrat davon ein.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung, wie oben definiert, umfasst und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel. Der pharmazeutisch akzeptable Träger oder das Verdünnungsmittel können beispielsweise Bindemittel (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragant, Polyvinylpyrrolidon), Vehikel (z.B. Laktose, Sucrose, Kornstärke, Kaliumphosphat, Sorbitol, Glycin), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid), Desintegratoren (z.B. Kartoffelstärke), Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) und dergleichen ein.
  • Die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden und kann als eine geeignete pharmazeutische Präparation verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparationen können in Form einer festen Präparation, wie einer Tablette, eines Granulats, einer Kapsel und eines Pulvers oder in der Form einer flüssigen Präparation, wie einer Lösung, Suspension und Emulsion vorliegen, wenn oral verabreicht wird. Wenn parenteral verabreicht wird, kann die pharmazeutische Präparation in Form von Zäpfchen, einer Injektionspräparation oder einer intravenösen Tropfenpräparation unter Verwendung von destilliertem Wasser für die Injektion, einer physiologischen Salzlösung, einer wässrigen Glukoselösung und so weiter sein und eine Inhalation über ein herkömmliches Verfahren.
  • Die Dosierung der gewünschten Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon variiert in Abhängigkeit von dem Verabreichungsverfahren, Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Zustand eines Patienten, aber im Allgemeinen beträgt die tägliche Dosis vorzugsweise etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, insbesondere bevorzugt 1 bis 100 mg/kg/Tag.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann für die Behandlung oder Verhinderung von αLβ2-Adhäsion vermittelten Zuständen in einem Säugetier, wie einem Menschen, verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann für die Behandlung oder Verhinderung von zahlreichen entzündlichen Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Asthma, allergischen Zuständen, "Adult Respiratory Distress Syndrom" (ARDS), AIDS, kardiovaskuläre Erkrankungen, Thrombose, gesundheitsschädliche Blutblättchenaggregation, Reokklusion nach Thrombolyse, Reperfusionsverletzung, entzündliche Hauterkrankungen (z.B. Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis), Osteoporose, Osteoarthritis, Arteriosklerose (einschließlich Atherosklerose), neoplastische Erkrankungen, einschließlich Metastasen vom neoplastischen oder krebsartigen Wachstum, Wunde, abgelöste Retina, Typ I-Diabetes, Multiple Sklerose, systemische Lupus erythematosus (SLE), entzündliche Augenerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), regionale Enteritis, Sjogren's Syndrom und andere Autoimmunkrankheiten verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch für die Abstoßung (d.h. chronische Abstoßung und akute Abstoßung) nach der Transplantation, einschließlich Allotransplantabstoßung (Wirt-Transplantat-Erkrankung) und Transplantat-Wirt-Erkrankung verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann vorzugsweise für die Behandlung oder Verhinderung von Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), systemischem Lupus erythematosus, atopische Dermatitis, Sjogren-Syndrom und Abstoßung nach Transplantation (Allotransplantatabstoßung und Transplantat-Wirt-Erkrankung) verwendet werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die gewünschte Verbindung (I) durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Verfahren A:
  • Unter der gewünschten Verbindung (I) kann eine Verbindung der Formel (I-a):
    Figure 00070001
    worin die Symbole die gleichen wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon durch (1) Zyklisieren der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00070002
    hergestellt werden, worin OR6 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und die anderen Symbole die gleichen wie oben angegeben sind, und (2) Überführen der entstandenen zyklisierten Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon über ein herkömmliches Verfahren, falls erwünscht.
  • Wenn OR6 eine geschützte Hydroxylgruppe ist, kann die Schutzgruppe aus herkömmlichen Schutzgruppen für eine Carboxylgruppe (d.h. eine C1-C6-Alkylgruppe, Benzylgruppe) ausgewählt werden.
  • Die Zyklisierung kann über ein herkömmliches Kondensationsverfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Zyklisierung der Verbindung (II) in Anwesenheit einer Säure oder einer Base in einem geeigneten Lösemittel durchgeführt werden.
  • Die Säure kann aus organischen Säuren (d.h. p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure) und anorganischen Säuren (d.h. Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure) ausgewählt werden.
  • Die Base kann aus herkömmlichen Basen, wie Alkalimetallalkoxid (z.B. NaOEt, NaOMe) ausgewählt werden.
  • Das Lösemittel kann aus irgendeinem, welches die Zyklisierungsreaktion nicht stört, ausgewählt werden, beispielsweise CH2Cl2, THF, DMF, Alkohole (Methanol, Ethanol, usw.) oder einer Mischung davon. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösemittels, vorzugsweise bei 50°C bis 100°C, durchgeführt.
  • Die Zyklisierung der Verbindung (II) wird auch in Anwesenheit eines Kondensationsreagens mit einer Base oder ohne eine Base in einem geeigneten Lösemittel oder ohne einem Lösemittel durchgeführt. Das Kondensationsreagens kann aus SOCl2 und herkömmlichen Kondensationsreagenzien ausgewählt werden, welche für eine Peptidsynthese verwendet werden können, z.B. BOP-Cl, BOP-Reagens, DCC, EDC oder CDI.
  • Die Base kann aus einer organischen Base (z.B. DIEA, DMAP, DBU, Et3N), einem alkalischen Metallhydrid (z.B. NaH, LiH), einem alkalischen Metallcarbonat (z.B. Na2CO3, K2CO3), einem alkalischen Metallwasserstoffcarbonat (z.B. NaHCO3, KHCO3), einem alkalischen Metallamid (z.B. NaNH2), einem Alkalimetallalkoxid (z.B. NaOMe, KOMe), einem C1-C6-Alkylalkalimetallsalz (z.B. n-BuLi, t-BuLi), einem Alkalimetallhydroxid (z.B. NaOH, KOH), einem Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Ba(OH)2) und dergleichen ausgewählt werden.
  • Das Lösemittel kann aus irgendeinem ausgewählt werden, welches die Zyklisierungsreaktion nicht stört, beispielsweise CH2Cl2, THF, DMF oder einer Mischung davon. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Verfahren B:
  • Unter der gewünschten Verbindung (I) kann eine Verbindung der Formel (I-b):
    Figure 00090001
    worin R11 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, welche optional mit einer Carboxylgruppe substituiert sein kann, und die anderen Symbole die gleichen wie oben definiert sind oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon hergestellt werden durch:
    • (1) Alkylieren der Verbindung (I-a),
    • (2) Hydrolisieren der entstandenen Verbindung, falls notwendig, und
    • (3) Umwandeln der entstandenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon über ein herkömmliches Verfahren, wenn darüber hinaus gewünscht.
  • (1) Alkylierungsreaktion
  • Die Alkylierungsreaktion kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (I-a) mit der Verbindung der Formel (III) reagiert wird: R11-X (III)worin X eine Abgangsgruppe ist und R11 die gleiche wie zuvor definiert ist.
  • Die Abgangsgruppe X kann aus herkömmlichen Abgangsgruppen, wie einem Halogenatom (z.B. Chlor, Brom, Jod) und einer Alkylsulfonyloxygruppe oder einer Arylsulfonyloxygruppe (z.B. Methylsulfonyloxygruppe, p-Tolylsulfonyloxygruppe) ausgewählt werden.
  • Die Alkylierungsreaktion kann in Anwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösemittel durchgeführt werden.
  • Die Base kann aus herkömmlichen Basen, wie Alkalimetallhydrid (d.h. NaH, KH), Alkalimetallalkoxid (d.h. NaOMe, NaOEt) und Alkalimetallamid (d.h. NaNH2, LDA, KHMDS) ausgewählt werden.
  • Das Lösemittel kann aus irgendeinem ausgewählt werden, welches die Kondensationsreaktion nicht stört, beispielsweise DME, THF, DMF, HMPA oder einer Mischung davon. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • (2) Hydrolysereaktion
  • Die Verbindung (I-b), worin R11 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die mit einer Carboxylgruppe substituiert ist, kann durch Hydrolysieren der Verbindung (I-b) hergestellt werden, worin R11 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die mit einer C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist. Die Hydrolyse kann durch ein herkömmliches Verfahren, beispielsweise durch Behandeln der Verbindung mit einer Base in einem geeigneten Lösemittel durchgeführt werden. Die Base kann von herkömmlichen anorganischen Basen, wie LiOH, NaOH und KOH ausgewählt werden. Das Lösemittel kann aus irgendeinem ausgewählt werden, welches die Hydrolysereaktion nicht stört, beispielsweise THF, MeOH, EtOH, H2O oder einer Mischung davon. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –78°C bis 50°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Verfahren C:
  • Unter der gewünschten Verbindung (I) kann die Verbindung der Formel (I-c):
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R21 eine C1-C6-Alkoxygruppe ist, und die anderen Symbole wie oben definiert sind, durch Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-d) hergestellt werden:
    Figure 00110002
    worin die Symbole die gleichen sind wie oben angegeben und Überführen in das pharmazeutisch akzeptable Salz, falls gewünscht.
  • Die Alkylierungsreaktion kann auf eine ähnliche Weise, wie in Verfahren B (1) beschrieben, durchgeführt werden, unter Verwendung eines geeigneten halogenierten C1-C6-Alkans (z.B. Methyljodid, Benzylbromid) in Anwesenheit einer Base (z.B. Et3N, DIEA, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, KHCO3, CsCO3) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C in einem organischen Lösemittel (z.B. CH2Cl2, THF, DMF, CH3CN, Toluol).
  • Die Verbindung (I), wobei R2a und/oder R2b Hydroxylgruppen sind, kann durch Demethylierung der Verbindung (I) hergestellt werden, wobei R2a und/oder R2b eine Methoxygruppe ist. Die Demethylierungsreaktion kann über ein herkömmliches Verfahren, beispielsweise eine Behandlung mit BBr3 oder HBr bei einer Temperatur von –78°C bis 50°C in einem geeigneten Lösemittel (z.B. AcOH, Wasser) durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel (II) kann durch das folgende Schema hergestellt werden: Schema 1:
    Figure 00120001
    • (In dem Schema 1 sind die Symbole die gleichen wie oben angegeben.)
  • Stufe 1:
  • Die Verbindung (VII) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VIII) mit Pivalaldehyd reagiert wird. Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Säure oder einem Säuresalz in einem geeigneten Lösemittel oder ohne ein Lösemittel durchgeführt werden. Die Säure kann aus herkömmlicher anorganischer Säure, wie HCl, H2SO4 ausgewählt werden. Das Säuresalz kann aus einem Salz aus einer starken anorganischen Säure und einer schwachen anorganischen Base, wie MgSO4 ausgewählt werden. Das Lösemittel kann aus irgendeinem ausgewählt werden, welches die Reaktion nicht stört, beispielsweise Toluol, DME, DMF, THF, CH2Cl2 oder einer Mischung davon. Die Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Stufe 2:
  • Die Verbindung (IV) kann hergestellt werden durch 1) Reaktion der Verbindung (VII) mit der Verbindung (VI), und 2) Hydrolysieren der entstandenen Verbindung.
  • Die Reaktion der Verbindung (VII) und der Verbindung (VI) kann in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösemittel oder ohne einem Lösemittel durchgeführt werden. Die Base kann aus herkömmlichen Basen, wie Alkalimetallalkoxiden (z.B. t-BuOK, MeONa, EtONa) und Alkalimetallamiden (z.B. LDA, NaNH2) ausgewählt werden. Das Lösemittel kann aus irgendeinem ausgewählt werden, welches die Kupplungsreaktion nicht stört, z.B. Toluol, DME, DMF, THF, CH2Cl2 oder einer Mischung davon. Die Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von –78°C bis 50°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von –10°C bis 0°C durchgeführt werden.
  • Die Hydrolyse kann in Anwesenheit einer Säure in einem geeigneten Lösemittel oder ohne ein Lösemittel durchgeführt werden. Die Säure kann aus herkömmlichen anorganischen Säuren, wie HNO3, HCl und H2SO4 ausgewählt werden. Das Lösemittel kann aus irgendeinem ausgewählt werden, welches die Reaktion nicht stört, beispielsweise Toluol, DME, DMF, THF, CH2Cl2 oder einer Mischung davon. Die Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Stufe 3:
  • Die Verbindung (II) kann durch Reaktion der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösemittel oder ohne ein Lösemittel durchgeführt werden. Die Base kann aus herkömmlichen anorganischen Basen, wie K2CO3, Na2CO3 und NaHCO3 und herkömmlichen organischen Basen, wie Pyridin, Et3N, iPr2EtN, Anilin und N,N-Dimethylanilin ausgewählt werden. Das Lösemittel kann aus irgendeinem ausgewählt werden, welches die Kupplungsreaktion nicht stört, beispielsweise Toluol, DME, DMF, THF, CH2Cl2 oder einer Mischung davon. Die Kupplungsreaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von –78°C bis 50°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet die C1-C6-Alkylgruppe eine gradkettige oder eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, usw., vorzugsweise eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die C1-C6-Alkoxy bedeutet eine gradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutyloxy, usw., vorzugsweise eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Abkürzungen:
    • AcOEt:
    Ethylacetat (= EtOAc)
    BSA:
    Bovinserumalbumin
    DMF:
    Dimethylformamid
    DCM:
    Dichlormethan
    DIEA:
    Diisopropylethylamin
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    Et:
    Ethyl
    EtOH:
    Ethanol
    HBSS:
    Hank's ausgeglichene Salzlösung
    HMPA:
    Hexamethylphosphoramid
    HSA:
    Humanserumalbumin
    KHMDS:
    Kaliumhexamethyldisilazid (= Kalium-bis(trimethylsilyl)amid)
    LDA:
    Lithiumdiisopropylamid
    Me:
    Methyl
    MeOH:
    Methanol
    n-Bu:
    n-Butyl
    Ph:
    Phenyl
    t-Bu:
    tert-Butyl
    THF:
    Tetrahydrofuran
    Tf:
    Trifluormethansulfonyl
    TFA:
    Trifluoressigsäure
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, wird aber dadurch nicht beschränkt.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-5-methyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00150001
  • Stufe-1.
  • L-Alaninethylesterchlorwasserstoffsalz (15 g) wurden in H2O (60 ml) aufgelöst. NEt3 (10,9 g) wurden zu der rührenden Lösung zugegeben. Die Lösung ließ man für 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft, um 9,5 g von L-Alaninethylester zu ergeben. Das Produkt wurde direkt für die nächste Stufe verwendet. MS: 118 (MH+).
  • Stufe-2.
  • L-Alaninethylester von Stufe-1 (9 g) wurde in 150 ml wasserfreiem CH2Cl2 aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. MgSO4 (10,17 g) wurden zu der Lösung zugegeben, mit anschließender Zugabe von Pivalaldehyd (6,95 g). Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde verdampft, um 11,2 g eines N-Neopentyliden-L-alaninethylesters zu ergeben. Das Produkt wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. MS: 186 (MH+).
  • Stufe-3.
  • 4-Cyanobenzylbromid (4,6 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung gegeben, die aus Stufe 3 (4 g) in wasserfreiem Toluol erhalten wurde (40 mL). Die entstandene Mischung wurde auf –10°C abgekühlt. t-BuOK (2,9 g) wurde portionsweise dazugegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc/H2O unterteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. 1 M HCl (40 mL) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die entstandene Mischung ließ man über Nacht rühren. EtOAc wurde zugegeben und die Reaktionsmischung ließ man für 30 Minuten rühren. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit zusätzlichem EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O gewaschen. Der pH-Wert der kombinierten wässrigen Lösung wurde auf etwa 8 mit festem NaHCO3 eingestellt und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um Ethyl-2-amino-2-(4-cyanobenzyl)propanoat zu ergeben, welches direkt für die nächste Stufe verwendet wurde. MS: 233 (MH+).
  • Stufe-4.
  • 2,6-Dichlor-4-pyridyl-isocyanat (1 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung, die aus Stufe-3 (1,35 g) erhalten wurde, in wasserfreiem CH2Cl2 (10 mL), das bei 0°C aufrechterhalten wurde, zugegeben. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht rühren. Die Mischung wurde zwischen EtOAc/H2O aufgeteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2-(4-Cyanobenzyl)-5-(2,6-dichlor-4-pyridyl)-2-methylhydantoinsäureethylester zu ergeben. Das Produkt wurde direkt für die nächste Stufe verwendet. MS: 421 (MH+).
  • Stufe-5.
  • NaOEt (0,16 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Stufe-4 (1 g) in wasserfreiem EtOH (10 mL) bei 0°C zugegeben. Die gelbe Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. EtOH wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen EtOAc/H2O aufgeteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. (850 mg). MS: 375 (MH+).
  • Beispiel 2: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00170001
  • Die Verbindung, die in Beispiel 1 (400 mg) erhalten wurde, und t-BuOK (180 mg) wurden zu einem Reaktionskolben zugegeben und dann mit N2 geflutet. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und THF (10 mL) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 20 Minuten gerührt, mit anschließender Zugabe von MeI (454 mg). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt und schließlich bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Mischung wurde mit EtOAc/H2O extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Das Produkt wurde durch Prep TLC gereinigt, um die Titelverbindung (310 mg) zu ergeben. MS: 389 (MH+).
  • Beispiel 3: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-5-methyl-1-(5-ethoxycarbonylpentyl)-2,4-imidazolidindion
    Figure 00170002
  • Die Verbindung, die in Beispiel 1 (154 mg) erhalten wurde, wurde in 2 mL wasserfreiem DMF aufgenommen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und NaH (25 mg, 60 % in Öl) wurden zugegeben. Die entstandene Mischung wurde für 20 Minuten bei 0°C gerührt. Ethyl-6-bromhexanoat (140 mg) wurden tropfenweise zugegeben und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc/H2O extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Das Produkt wurde durch präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (180 mg) zu ergeben. MS: 517 (MH+).
  • Beispiel 4: (R)-3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-5-methyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00180001
  • Stufe-1:
  • α-Methyl-4-cyanophenylalaninethylester 1 wurde gemäß dem Verfahren, das in WO 98/39303 beschrieben ist, hergestellt.
  • Stufe-2.
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die oben erhalten wurde, (770 mg) in DCM (5 mL), wurde HCl (1M in Et2O, 7 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum konzentriert, um das HCl-Salz von α-Methyl-4-cyanophenylalaninethylester (880 mg) zu ergeben.
  • Stufe-3.
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die oben erhalten wurde, in H2O (30 mL), wurde eine Lösung von KH2PO4 (1,4 g) in H2O (30 mL) zugegeben. Dazu wurde Lipase L (Candida Lipolytica, Sigma Aldrich, 1,4 g) zugegeben und der pH-Wert der Suspension wurde auf 6,40 unter Verwendung von 1 N KOH eingestellt. Der Fortschritt der Hydrolyse von Ester zu Säure wurde über HPLC (A = 0,1 % TFA in H2O, B = 0,1 % TFA in MeCN; 15 % B bis 55 % B im Verlauf von 20 Minuten) mit dem Säureelut zuerst (t = 5,8 Minuten), gefolgt von dem Ester (t = 10 Minuten) beobachtet. Der pH-Wert wurde bei 6,40 durch Zugabe von weiteren Mengen von 1 N KOH aufrechterhalten, bis das HPLC anzeigte, dass das Verhältnis von Ester:Säure 1:1 gleicht.
  • Nach 31 Stunden wurde festes NaHCO3 zugegeben, um den pH-Wert auf 7,4 einzustellen, und die Suspension wurde mit Toluol (100 mL) geschüttelt und durch Celite filtriert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit DCM (2 × 200 mL) gewaschen und die kombinierten organischen Stoffe wurden über MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um (R)-α-Methyl-4-cyanophenylalaninethylester (340 mg) herzustellen.
  • Stufe 3:
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die oben erhalten wurde, (340 mg) in DCM (10 mL), wurde unter N2 bei 0°C reines 2,6-Dichlor-4-pyridyl-isocyanat (305 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für 4 Stunden gerührt, wobei sie anschließend im Vakuum konzentriert wurde, um (R)-2-(4-Cyanobenzyl)-5-(2,6-dichlor-4-pyridyl)-2-methylhydantoinsäureethylester (680 mg) zu ergeben.
  • Stufe-4.
  • Nach dem Spülen mit N2 wurde die oben erhaltene Verbindung in trockenem EtOH (10 mL) aufgelöst und NaOEt (60 mg) wurde zugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden wurde Wasser (10 mL) und EtOAc (10 mL) zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Die wässrige Phase wurde anschließend separiert und mit EtOAc (3 × 10 mL) gewaschen und die kombinierten organischen Stoffe wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flüssigchromatographie (EtOAc/Hexan 1/1) ergab die Titelverbindung (410 mg). MS (m/z) = 375 (M).
  • Beispiel 5: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-5-methyl-1-(5-carboxypentyl)-2,4-imidazolidindion
    Figure 00190001
  • Die Verbindung, die in Beispiel 3 (100 mg) erhalten wurde, wurde in einer Mischung aus THF/MeOH (3 mL/1 mL) aufgelöst. Es wurde eine Lösung aus LiOH (25 mg in 1 mL H2O) zugegeben und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde auf 3-4 unter Verwendung von 1 M HCl eingestellt und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde über präparative TLC gereinigt, um die Titelverbindung (80 mg) zu ergeben. MS: 489 (MH+).
  • Beispiel 6: (R)-3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00200001
  • Die Verbindung, die in Beispiel 4 (340 mg) erhalten wurde und KOtBu (132 mg) wurden in einen trockenen Kolben gewogen und mit Stickstoff gespült. Der Kolben wurde in ein Eisbad gegeben und es wurde trockenes THF (9 mL) zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten wurde MeI (0,17 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde Wasser (10 mL) und EtOAc (10 mL) zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Die wässrige Phase wurde anschließend abgetrennt und mit EtOAc (3 × 10 mL) gewaschen und die kombinierten organischen Stoffe wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Reinigung mit Flüssigchromatographie (EtOAc/Hexan = 1/1) ergab die Titelverbindung (260 mg). MS (m/z) = 389 (M).
  • Der Enantiomerenüberschuss (e.e.) wurde über chirale HPLC auf >99% bestimmt (0,5 mg/mL in MeOH, 3 μL, Chiracel OD#ODOOCE-11030, 250 × 4,6 mm, isocratischer Gradient, Hexan/IPA).
  • Beispiel 7: (R)-3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-brombenzyl)-5-methyl-2,4-imidazolidindion
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise zu der, die für Beispiel 4 beschrieben wurde, hergestellt, unter Verwendung von α-Methyl-4- bromphenylalaninethylester, welches gemäß dem Verfahren hergestellt wurde, das in WO 98/39303 beschrieben ist. MS (m/z): 430 (MH).
  • Beispiel 8: (R)-3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-brombenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise zu der, die für Beispiel 6 beschrieben wurde, hergestellt. MS (m/z): 443 (MH).
  • Der Enantiomerenüberschuss (e.e.) wurde über chirale HPLC auf >99% bestimmt (0,5 mg/mL in MeOH, 3 μL, Chiracel OD#ODOOCE-11030, 250 × 4,6 mm, isokratischer Gradient, Hexan/IPA).
  • Beispiel 9 (Vergleich): 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-5-methyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00210001
  • Stufe-1.
  • Et3N (2,47 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung 1 (3 g) in H2O (20 mL) zugegeben und die entstandene Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mehrmals mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trocknung verdampft. Der entstandene weiße Feststoff (Verbindung 2) wurde, so wie er war, ohne Reinigung verwendet.
  • Stufe-2.
  • Eine Lösung aus 3,5-Dichlor-4-pyridyl-isocyanat (0,9 g) in CH2Cl2 (5 mL) wurde zu einer Lösung der Verbindung gegeben, die aus Stufe-1 (1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 mL), das DMF (5 mL) bei 0°C enthält, erhalten wurde. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Die Mischung wurde zwischen EtOAc/H2O aufgeteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2-(4-Hydroxybenzyl)-5-(2,6-dichlor-4-pyridyl)-2-methylhydantoinsäuremethylester (Verbindung 3) zu ergeben. Das Produkt wurde direkt für die nächste Stufe verwendet. MS: 398 (MH+).
  • Stufe-3.
  • NaOEt (0,39 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Stufe-2 (2,26 g) in wasserfreiem EtOH (15 mL) bei 0°C gegeben. Die gelbe Lösung wurde anschließend bei 0°C für 5 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. EtOH wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen EtOAc/H2O aufgeteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt (EtOAc/Hexan 1/1), um die Titelverbindung zu ergeben (1,4 g). MS: 366 (MH+).
  • Beispiel 10: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-methoxybenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00220001
  • Die Titelverbindung wurde über Methylierung der Verbindung von Beispiel 9 erhalten, indem dem Verfahren, ähnlich wie bei Beispiel 2, gefolgt wurde. MS: 394 (MH+).
  • Beispiel 11 (Vergleich): 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00230001
  • BBr3 (1,14 mL, 1M in CH2Cl2) wurde tropfenweise zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10 (0,15 g) in CH2Cl2 bei 0°C zugegeben. Die entstandene Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt und anschließend für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde über präparative TLC (EtOAc/Hexan 1/1) gereinigt, um 0,125 g der Titelverbindung zu ergeben. MS: 380 (MH+).
  • Beispiel 12: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-i-propoxybenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00230002
  • tBuOK (0,022 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 11 (0,06 g) in THF (3 mL) zugegeben und die Lösung wurde für 5 Minuten gerührt. 2-Jodpropan (0,054 g) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc/Wasser aufgeteilt und die EtOAc-Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde über präparative TLC (EtOAc/Hexan 1/1) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS: 422 (MH+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie bei Beispiel 12 hergestellt. Tabelle 1
    Figure 00240001
    Beispiel R2 Physikalisch-chemische Eigenschaften
    13 CH3(CH2)2O- MS: 422 (MH+)
    14 CH3CH2O- MS: 408 (MH+)
  • Beispiel 15: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-ethoxy-3-fluorbenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
    Figure 00240002
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 14 (0,24 g) in CH3CN (15 mL) wurden 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtriflat (0,38 g) zugegeben und die Mischung wurde für 30 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und über HPLC gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. MS m/z 426 (MH+).
  • Beispiel 16: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-(1,1,1-trifluormethoxybenzyl)]-5-methyl-2,4-imidazolidindion
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt. MS: 434 (MH+); Sdp. 151,2°C.
  • Beispiel 17: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-[4-(1,1,1-trifluormethoxybenzyl)]-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
  • Die Titelverbindung wurde über Methylierung der Verbindung von Beispiel 16 durch Durchführen des Verfahrens ähnlich zu Beispiel 2 erhalten. MS: 448 (MH+); Sdp. 113,7°C
  • Beispiel 18: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-fluorbenzyl)]-5-methyl-2,4-imidazolidindion
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt. MS: 368 (MH+); Sdp. 221,1°C.
  • Beispiel 19: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-brombenzyl)]-5-methyl-2,4-imidazolidindion
  • Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt. MS: 429 (MH+).
  • Beispiel 20: 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-brombenzyl)]-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion
  • Die Titelverbindung wurde über Methylierung der Verbindung von Beispiel 19 durch Durchführen des Verfahrens ähnlich zu Beispiel 2 erhalten. MS: 443 (MH+).
  • Zelladhäsionsprotokoll
  • Zelladhäsion. Das rekombinante Protein ICAM-1·Fc wurde aus den 5 extrazellulären Domänen von humanem ICAM-1 hergestellt und mit der konstanten Region von humanem IgG fusioniert. ICAM-1·Fc wurde durch Protein A-Affinitätschromatographie gereinigt und in Aliquots bei –20°C aufbewahrt.
  • Es wurde immobilisiertes ICAM-1·Fc durch Verdünnen des Proteins in PBS, pH-Wert 7,5, hergestellt, Transfer von 100 μl/well zu Falcon Probind III-Platten und über Nacht bei 4°C inkubiert. Wells, die mit BSA beschichtet waren, dienten als eine Messung der nicht-spezifischen Hintergrundadhäsion. Gewaschene Platten wurden mit einer Lösung aus 0,25 % Ovalbumin in PBS für 1 h bei 37°C geblockt. HBSS-gewaschene Jurkat-Zellen wurden auf eine endgültige Konzentration von 2,5 × 106/ml in TBSg-Adhäsionspuffer suspendiert (24 mM Tris, pH-Wert 7,4, 0,14 M NaCl, 2,7 mM KCl, 2 mM Glukose, 0,1 % HSA). Es wurde ein 100 μl Volumen an Zellen zu dem geblockten und gewaschenen ICAM-1·Fc-beschichteten Platten zugegeben, die 100 μl Plattenpuffer enthielten (TBSg, 10 mM MgCl2, 2 % DMSO). Die Adhäsion wurde für 1 h bei 37°C durchgeführt. Nicht-adhäsive Zellen wurden unter Verwendung des EL404-Plattenwaschers (BioTek Instruments; Highland Park, VT) entfernt. Die Anzahl an Adhäsionszellen wurde durch Messung der enzymatischen Aktivität von endogener N-Acetyl-hexosaminidase unter Verwendung des Enzymsubstrats p-Nitrophenol-N-acetyl-b-D-glukoseaminid, pNAG, bestimmt. Die Menge an freigesetztem p-Nitrophenol wurde gemessen, indem die optische Dichte bei 405 nm unter Verwendung eines vertikalen Weglängen-Spektrophotometers abgelesen wurde, um die Zellbefestigung quantitativ zu bestimmen (VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA). Für Wettbewerbsstudien wurden die Verbindungen von 100 % DMSO-Vorratslösungen in Plattenpuffer auf das 2-Fache der erforderlichen Testkonzentration vor dem Transfer zu der ICAM-1·Fc-Beschichtungsplatte und der Serienverdünnung verdünnt.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00270001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die optional substituiert ist mit einer Carboxylgruppe, R2a und R2b unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe sind, die optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, R3 eine C1-C6-Alkylgruppe ist und R4 und R5 unabhängig voneinander ein Halogenatom sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist, einer von R2a und R2b ein Wasserstoffatom und der andere ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe ist, die optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, R3 eine C1-C6-Alkylgruppe ist und R4 und R5 unabhängig voneinander ein Halogenatom sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, einer von R2a und R2b ein Wasserstoffatom und der andere ein Bromatom, eine Cyanogruppe, eine C1-C6-Alkoxygruppe oder eine Trifluormethoxygruppe ist, R3 eine Methylgruppe ist und R4 und R5 ein Chloratom sind.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-brombenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-propoxybenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-ethoxybenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-[4-(1,1,1-trifluormethoxybenzyl)]-5-methyl-2,4-imidazolidindion, 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-[4-(1,1,1-trifluormethoxybenzyl)]-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-5-methyl-2,4-imidazolidindion, 3-(2,6-Dichlor-4-pyridyl)-5-(4-cyanobenzyl)-1,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz dieser Verbindungen.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00280001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R2a, R2b, R3, R4 und R5 so definiert sind wie in Anspruch 1; welches das Cyclisieren der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00290001
    wobei OR6 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und die anderen Symbole so definiert sind wie in Anspruch 1, und, wenn nötig, das Umwandeln in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfasst.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-b):
    Figure 00290002
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R11 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die optional mit einer Carboxylgruppe substituiert ist; R2a, R2b, R3, R4 und R5 so definiert sind wie in Anspruch 1; das die folgenden Schritte umfasst: (1) Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-a):
    Figure 00300001
    wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, (2) Hydrolysieren der resultierenden Verbindung, wenn nötig, und (3) Umwandeln in ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wenn darüber hinaus gewünscht.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-c):
    Figure 00300002
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei R11 eine C1-C6-Alkylgruppe ist, die optional mit einer Carboxylgruppe substituiert ist; R21 eine C1-C6-Alkoxygruppe ist, die optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; R3, R4 und R5 so definiert sind wie in Anspruch 1; welches das Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-d):
    Figure 00300003
    wobei die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, und das Umwandeln in ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wenn nötig, umfasst.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 im Gemisch mit einem therapeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  9. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die zur Behandlung oder Prävention eines αLβ2-Adhäsions-vermittelten Zustands in einem Säugetier nützlich ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei der Zustand ausgewählt ist aus rheumatioider Arthritis, Asthma, allergischen Zuständen, „Adult respiratory distress syndrom" (ARDS), AIDS, kardiovaskulären Erkrankungen, Thrombose, gesundheitsschädlicher Blutplättchenaggregation, Reokklusion nach Thrombolyse, Reperfusionsverletzung, entzündlichen Hauterkrankungen, Osteoporose, Osteoarthritis, Arteriosklerose, neoplastischen Erkrankungen, Wunde, abgelöster Retina, Typ I-Diabetes, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematosus, entzündlichen Augenerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, regionaler Enteritis, Sjogren-Syndrom und Abstoßung nach Transplantation.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus Psoriasis, rheumatioider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), systemischem Lupus erythematosus, atopischer Dermatitis, Sogren-Syndrom, Abstoßung nach Transplantation (Allotransplantatabstoßung und Transplantat-Wirt-Erkrankung).
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