JP2003535087A

JP2003535087A - αＬβ２介在細胞接着阻害剤

Info

Publication number: JP2003535087A
Application number: JP2002500866A
Authority: JP
Inventors: イラ・サーカー; ユン・フェン・シェ; ニコラス・スミス; ポール・エス・ファース
Original assignee: 田辺製薬株式会社
Priority date: 2000-05-31
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2003-11-25
Anticipated expiration: 2021-04-17
Also published as: IL152961A0; DK1284973T3; CN1432007A; BR0111188A; WO2001092253A3; CN1209358C; DE60129132T2; NZ522852A; WO2001092253A2; US6699888B2; AU2001253538B2; EP1284973A2; ES2284641T3; KR20030015235A; MXPA02011858A; CY1106843T1; JP3924531B2; CA2411671C; HK1051370A1; EP1284973B1

Abstract

(57)【要約】本発明はα_Ｌβ_２介在細胞接着の強力な阻害剤であり、炎症性疾患の処置に有用であり得る、式（Ｉ）に記載の小分子に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の技術分野本発明は炎症性疾患の治療に有用なα_Lβ₂介在細胞接着の強力な阻害剤である
小分子に関する。

【０００２】背景技術タンパク質のインテグリンファミリーはすべての細胞型上に発現し、細胞間結
合や細胞外マトリックスへの接着を媒介するヘテロ二量体の受容体である。β₂(
ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、白血球上に主として発現される３個
の構成員、つまり、α_Lβ₂インテグリン(ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、
α_Mβ₂インテグリン(Ｍａｃ−１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β₂ インテグリン(α_Xβ₂インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)から成る(サンチェ
ス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。α_Lβ₂インテグリ
ンはＴおよびＢリンパ球上に主として存在し、一方α_Mβ₂インテグリンは活性化
された好中球、ＮＫ細胞およびある種の骨髄細胞上に存在する。α_Lβ₂インテグ
リンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびＴ
リンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ＩＣＡＭ−１、２およ
び３に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。近年α_L β₂インテグリンがＩＣＡＭ−４および脳内に発現される新規のリガンドである
テレンセファリンに結合するとの証拠が示された。アルファ鎖のＩドメインがそ
の主たるリガンド認識サイトであることが示されている。

【０００３】ＩＣＡＭ−１へのα_Lβ₂インテグリンの接着はＴリンパ球の抗原への免疫応答
、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、およ
び炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 5
7, 827 (1995))。炎症事象の媒介におけるα_Lβ₂インテグリンの主な役割はいく
つかの異なる炎症疾患の動物モデルにおいて示されており、そこではα_Lβ₂イン
テグリンやＩＣＡＭ−１に対する抗体により治療終点への進展が有意に阻止され
た(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Im
munology, 147, 4167 (1991)；ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeut
ics, 280, 988 (1997))。

【０００４】さらに、β₂インテグリンサブファミリーはＩＣＡＭと相互作用していくつか
のタイプの炎症疾患過程において重要な役割を演じると考えられている。インビ
トロでの内皮細胞間移住がβ₂インテグリンあるいはＩＣＡＭ−１に対するモノ
クロナル抗体により著しく阻害されるという証拠により、炎症応答を媒介する上
でのβ₂インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol. Pha
rmacol., 71, 76 (1993))。さらにα_Lβ₂インテグリンの遮断により、例えば、
皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好中球
流入を阻害することが示されている。ＩＣＡＭ−１はβ₂インテグリンの主たる
リガンドのひとつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害するであろ
うことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。

【０００５】さらに、α_Lβ₂インテグリンに対する抗体が移植後の拒絶反応を抑制すること
が知られている。ＷＯ９４／０４１８８はα_Lβ₂インテグリンに対するモノク
ロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host
vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。

【０００６】発明の要約本発明は式(Ｉ)：

【化８】（式中、Ｒ^１は１)水素原子または２)カルボキシル基もしくはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよいＣ_１−６アルキル基から選択される基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シ
アノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、１〜
３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基
または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基で
あり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子である。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【０００７】本発明の化合物は、α_Ｌβ_２介在細胞接着に対する強力な阻害活性を有し、α_Ｌ β_２介在細胞接着により引き起こされる好ましくない状態に対してインビボで
の優れた改善を示す。

【０００８】発明の詳細な説明本発明の目的化合物は不斉原子に基づく光学異性体の形態で存在し得、本発明
はこれらの光学異性体およびその混合物もまた包含する。

【０００９】本発明の実施態様において、結合の立体配置は固定される必要はない。本発明
の化合物は単一の配置を有する化合物、あるいはいくつかの異なる配置を有する
ものの混合物であってもよい。

【００１０】化合物（Ｉ）の好ましい実施態様において、Ｒ^１は水素原子またはカルボキシ
ル基もしくはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、シアノ基または１〜３固のハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子である。

【００１１】化合物（Ｉ）のより好ましい実施態様では、Ｒ^１は水素原子またはＣ_１−６ア
ルキル基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はハロ
ゲン原子、シアノ基または１〜３固のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１ _−６アルコキシ基であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は
独立してハロゲン原子である。

【００１２】化合物（Ｉ）のさらに好ましい実施態様では、Ｒ^１は水素原子またはメチル基
であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのうち一方は水素原子であり、他方は臭素原子、シ
アノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ^３はメ
チル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は塩素原子である。

【００１３】化合物（Ｉ）の別のより好ましい実施態様では、Ｒ^１は水素原子またはカルボ
キシルまたはＣ_１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ_１−６ア
ルキル基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はシア
ノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
基である。

【００１４】化合物（Ｉ）の別のさらに好ましい実施態様では、Ｒ^１は水素原子またはメチ
ル基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はＣ_１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ^３はメチル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は塩素原子である。

【００１５】化合物（Ｉ）の別の好ましい実施態様では、Ｒ^１はＣ_１−６アルコキシカルボ
ニル基またはカルボキシル基で置換されているＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２ ^ａおよびＲ^２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はハロゲン原子、シアノ基ま
たは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であ
り、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子
である。

【００１６】式（Ｉ）のより好ましい実施態様において、Ｒ^３はメチル基でありＲ^４および
Ｒ^５は塩素原子である。

【００１７】本発明の最も好ましい化合物は、以下の化合物、およびこれらの化合物の薬学
的に許容される塩から選択される。３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−１
，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−プロポキシベンジル）
−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシベンジル）−
１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，１−トリフ
ルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，１−トリフ
ルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオ
ン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５
−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１
，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン。

【００１８】本発明の化合物はα_Lβ₂介在細胞接着に対して強力な阻害活性を有し、また、
経口投与後の優れたバイオアベイラビリティを示し、これは血漿タンパク質結合
および溶解性における全体的な改善を反映している。それゆえ、本発明の化合物
はα_Lβ₂介在細胞接着により引き起こされる好ましくない状態に対し、優れたイ
ンビボでの改善を示す。

【００１９】本発明の化合物は遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のいずれかで臨
床的に使用することができる。薬学的に許容される塩としては、無機酸あるいは
有機酸との酸付加塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩
基、あるいはアミノ酸との塩(例えば、トリエチルアミン塩、リジンとの塩、ア
ルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、等)が挙げられる。また、薬学的
に許容される塩としてはこれらの分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる
。

【００２０】本発明の化合物は、治療上有効な量の上記の化合物および薬学的に許容される
担体あるいは希釈剤を含有する医薬組成物に製剤され得る。薬学的に許容される
担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン、等)、賦形剤(乳糖、シ
ョ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビトール、グリシン、等)、滑沢
剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、等)
、崩壊剤(バレイショデンプン、等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム、等)
等を挙げることができる。

【００２１】本発明の目的化合物またはその薬学的に許容される塩は経口または非経口のい
ずれかで投与することができ、適当な医薬製剤として用いることが出来る。これ
らの医薬製剤は、経口的に投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤および
散剤のような固体製剤の形態、または液体製剤、懸濁剤および乳剤のような液状
製剤の形態であり得る。非経口的に投与する場合には、医薬製剤は、坐剤、注射
用蒸留水、生理食塩水もしくはブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内
点滴製剤、および常法による吸入剤の形態であり得る。

【００２２】本発明の目的化合物またはその薬学薬学的に許容される塩の投与量は投与方法
、患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、一般的には、一日あたりの投
与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に好ましくは１〜１００
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

【００２３】本発明の化合物は、ヒト等の哺乳動物のα_Lβ₂接着介在病状の治療または予防
に用いることが出来る。

【００２４】本発明の化合物はリウマチ関節炎、喘息、アレルギー状態、成人呼吸窮迫症候
群、ＡＩＤＳ、心血管疾病、血栓症、有害な血小板凝集、血栓溶解後の再閉塞、
再潅流障害、皮膚炎症疾患（例えば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚
炎）、骨粗鬆症、変形性関節症、動脈硬化症(アテローム性動脈硬化症を含む)、
新生物または癌性増殖の転移を含む新生物疾患、創傷、網膜剥離、Ｉ型糖尿病、
多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、眼炎症状態、炎症性腸疾患(
クローン病および潰瘍性大腸炎)、限局性腸炎、シェーグレン症候群および他の
自己免疫疾患のような多数の炎症性疾患の治療あるいは予防に使用することがで
きる。

【００２５】本発明化合物はまた、同種移植片拒絶反応（宿主対移植片疾患）および移植片
対宿主疾患を含む、移植後の拒絶反応(すなわち、慢性拒絶および急性拒絶)に用
いることができる。

【００２６】本発明の化合物は、乾癬、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍
性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群
、および移植後の拒絶反応（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患）の治
療および予防に好適に使用することができる。

【００２７】本発明に従って、目的化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる
。

【００２８】方法Ａ：目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ａ）：

【化９】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、（１）式（ＩＩ）：

【化１０】（式中、ＯＲ^６はヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基であり、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を閉環し、（２）所望により、得られた閉環化合物を常法に従いその薬学的に許容される塩
に変換することにより製造することができる。

【００２９】ＯＲ^６が保護されたヒドロキシル基である場合、保護基はカルボキシル基に対
する通常の保護基（すなわち、Ｃ_１−６アルキル基、ベンジル基）から選択され
得る。

【００３０】閉環は通常の縮合方法により行うことができる。例えば、化合物（ＩＩ）の閉
環は、適当な溶媒中で酸または塩基の存在下において行うことができる。

【００３１】酸は、有機酸（すなわち、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸）
および無機酸（すなわち、塩酸、硫酸および硝酸）から選択することができる。

【００３２】塩基はアルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ)などの通
常の塩基から選択することができる。

【００３３】溶媒は、閉環反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、アルコール(メタノール、エタノール等)またはこれらの混合物）から選択
することができる。反応は０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは５０℃〜１
００℃の間の温度で行われる。

【００３４】化合物(ＩＩ)の閉環反応はまた、適当な溶媒中あるいは溶媒無しで、塩基を用
いてまたは用いずに、縮合剤の存在下で行われる。縮合剤はＳＯＣｌ₂および、
ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＣＤＩ等のペプチド合成に用
い得る通常の縮合剤から選択することができる。

【００３５】塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ₃Ｎ)、アルカリ
金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃、Ｋ₂ＣＯ₃)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃)、ア
ルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ₂)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、Ｎ
ａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、Ｃ_1-6アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、
ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ
土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)₂)等から選択することができる。

【００３６】溶媒は、閉環反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦまたはこれらの混合物）から選択することができる。反応は０℃〜室温の温
度、好ましくは室温で行われる。

【００３７】方法Ｂ：目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ｂ）：

【化１１】（式中、Ｒ^１１はカルボキシル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、（１）化合物（Ｉ−ａ）をアルキル化し、（２）要すれば得られた化合物を加水分解し、（３）さらに所望により、得られた化合物を常法に従いその薬学的に許容される
塩に変換することにより製造することができる。

【００３８】（１）アルキル化反応アルキル化反応は、化合物（Ｉ−ａ）を式（ＩＩＩ）：Ｒ^１１−Ｘ（ＩＩＩ）（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^１１は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応させることにより行うことができる。

【００３９】脱離基Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）およびアルキルス
ルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基）のような、通常の脱離基から選択
することができる。

【００４０】アルキル化反応は適当な溶媒中で塩基の存在下で行うことができる。

【００４１】塩基はアルカリ金属水素化物(すなわち、ＮａＨ、ＫＨ)、アルカリ金属アルコ
キシド(すなわち、ＮａＯＭｅ、ＫＯＥｔ)およびアルカリ金属アミド(すなわち
、ＮａＮＨ_２、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ）のような通常の塩基から選択することがで
きる。

【００４２】溶媒は、縮合反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ
、ＨＭＰＡまたはそれらの混合物）から選択することができる。反応は−７８℃
〜室温の温度で行われる。

【００４３】（２）加水分解反応Ｒ^１１がカルボキシル基で置換されたＣ_１−６アルキル基である化合物（Ｉ−
ｂ）は、Ｒ^１１がＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換されたＣ_１−６アルキ
ル基である化合物（Ｉ−ｂ）を加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、通常の方法、例えば、化合物を適当な溶媒中で塩基を用いて処理す
ることにより行うことができる。塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨのよ
うな通常の無機塩基から選択することができる。溶媒は、加水分解反応を妨害し
ない任意の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏまたはそれらの
混合物）から選択することができる。反応は−７８℃〜室５０℃の温度、好まし
くは０℃〜室温の温度で行われる。

【００４４】方法Ｃ：目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ｃ）：

【化１２】（式中、Ｒ^２１はＣ_１−６アルコキシ基であり、他の記号は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ−ｄ）：

【化１３】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をアルキル化し、所望により薬学的に許容される塩に変換する
ことにより製造することができる。

【００４５】アルキル化反応は、適当なハロゲン化Ｃ_１−６アルカン（例えば、ヨウ化メチ
ル、臭化ベンジル）を用い、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３）の存在下
、０℃〜５０℃の温度において有機溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、ＣＨ_３ＣＮ、トルエン）中で、方法Ｂ（１）記載の方法と同様にして行うこ
とができる。

【００４６】Ｒ^２ａおよび／またはＲ^２ｂがヒドロキシル基である化合物（Ｉ）は、Ｒ^２ａおよび／またはＲ^２ｂがメトキシ基である化合物（Ｉ）を脱メチル化することに
より製造することができる。脱メチル化反応は、通常の方法、例えば−７８℃〜
５０℃の温度で適当な溶媒（例えば、ＡｃＯＨ、水）中でＢＢｒ_３またはＨＢｒ
を用いて処理することにより行うことができる。

【００４７】式（ＩＩ）の出発化合物は以下の反応式により製造することができる：反応式１

【化１４】（反応式１において、記号は前記と同一意味を有する。）

【００４８】工程１：化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＶＩＩＩ）をピバルアルデヒドと反応さ
せることにより製造することができる。この反応は、酸または酸性塩の存在下ま
たは非存在下、適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。酸は通常の無
機酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４）から選択することができる。酸性塩はＭｇ
ＳＯ_４のような、強無機酸と弱無機塩基との塩から選択することができる。溶媒
は、反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ
、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合物）から選択することができる。反応は、例
えば、０℃〜室温の温度で行うことができる。

【００４９】工程２：化合物（ＩＶ）は、１）化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩ）と反応さ
せ、２）得られた化合物を加水分解することにより製造することができる。

【００５０】化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）との反応は、塩基の存在下で適切な溶媒中
または溶媒無しで行うことができる。塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ）およびアルカリ金属アミド（例え
ば、ＬＤＡ、ＮａＮＨ_２）のような通常の塩基から選択することができる。溶媒
はカップリング反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭ
Ｆ、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合物）から選択することができる。
反応は、例えば、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは−１０℃〜０℃の温度で
行うことができる。

【００５１】加水分解は、酸の存在下で適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。
酸は通常の無機酸（例えば、ＨＮＯ_３、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４）から選択する
ことができる。溶媒は反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ
、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合物）から選択することがで
きる。反応は、例えば、０℃〜室温の温度で行うことができる。

【００５２】工程３：化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させることに
より製造することができる。

【００５３】反応は、塩基の存在下または非存在下において、適当な溶媒中または溶媒無し
で行うことができる。塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＮａＨＣＯ_３の
ような通常の無機塩基、ならびにピリジン、Ｅｔ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＥｔＮ、アニリ
ンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような通常の有機塩基から選択することが
できる。溶媒はカップリング反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、
ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合物）から選択するこ
とができる。カップリング反応は、例えば、−７８℃〜５０℃の温度、好ましく
は０℃〜室温の温度で行うことができる。

【００５４】本発明の詳細な説明および特許請求の範囲において、Ｃ_１−６アルキル基とは
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等
の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは炭素数１〜４のアル
キル基を意味する。Ｃ_１−６アルコキシとはメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ等の炭素数１〜６の直
鎖または分岐鎖アルコキシ基、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を意味す
る。

【００５５】略語：ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ) ＢＳＡ：ウシ血清アルブミンＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＣＭ：ジクロロメタンＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＥｔ：エチルＥｔＯＨ：エタノールＨＢＳＳ：ハンクスの平衡塩類溶液ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミドＨＳＡ：ヒト血清アルブミンＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス(トリメチルシリル)アミ
ドカリウム) ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウムＭｅ：メチルＭｅＯＨ：メタノールｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチルＰｈ：フェニルｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチルＴＨＦ：テトラヒドロフランＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。

【００５６】本発明の化合物を以下の実施例により例示するが、本発明はこれらにより限定
されるわけではない。

【００５７】実施例実施例１：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジ
ル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化１５】工程−１．Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１５ｇ）をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ
）に溶解した。ＮＥｔ_３（１０．９ｇ）を攪拌溶液に加えた。溶液を３０分間、
室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、
ろ過し、溶媒を留去してＬ−アラニンエチルエステルを得た（９．５ｇ）。生成
物を次の工程に直接用いた。ＭＳ：１１８（ＭＨ^＋）。

【００５８】工程−２．工程１で得たＬ−アラニンエチルエステル（９ｇ）を無水ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。ＭｇＳＯ_４（１０．１
７ｇ）を溶液に加え、続いてピバルアルデヒド（６．９５ｇ）を加えた。反応混
合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を
留去してＮ−ネオペンチリデン−Ｌ−アラニンエチルエステル（１１．２ｇ）を
得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：１８６（Ｍ
Ｈ^＋）。

【００５９】工程−３．臭化４−シアノベンジル（４．６ｇ）を工程３で得られた化合物（
４ｇ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−１０℃に
冷却した。温度を０℃に維持しながら、ｔ−ＢｕＯＫ（２．９ｇ）を分割して加
えた。同温度で反応混合物を４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで分
配した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。１ＭＨＣ
ｌ（４０ｍＬ）を残査に加え、得られた混合物を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加
え、反応混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ
を用いて抽出した。合した有機層をＨ_２Ｏで洗浄した。合した水溶液のｐＨを固
体のＮａＨＣＯ_３を用いておよそ８に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−アミノ−２−（４
−シアノベンジル）プロパン酸エチルを得、これを次の工程に直接使用した。Ｍ
Ｓ：２３３（ＭＨ^＋）。

【００６０】工程−４．２，６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（１ｇ）を、０℃
で維持した工程−３で得られた化合物（１．３５ｇ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を
ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し
、濃縮して２−（４−シアノベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジ
ル）−２−メチルヒダントイン酸エチルエステルを得た。生成物を次の工程に直
接使用した。ＭＳ：４２１（ＭＨ^＋）。

【００６１】工程−５．ＮａＯＥｔ（０．１６ｇ）を工程４で得た化合物（１ｇ）の無水Ｅ
ｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで、この黄色溶液を室温まで昇温
させ、１時間攪拌した。ＥｔＯＨを留去し、残査をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで分配し
た。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカ
ゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（８５０
ｍｇ）を得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ^＋）。

【００６２】実施例２：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジ
ル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化１６】

【００６３】実施例１で得られた化合物（４００ｍｇ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１８０ｍｇ）
を反応フラスコに加え、次いでＮ_２でフラッシュした。混合物を０℃に冷却し、
ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、ＭｅＩ
（４５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、最後に室温で１時
間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出した。合した有機層をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記化
合物（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ^＋）。

【００６４】実施例３：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジ
ル）−５−メチル−１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２，４−イミダ
ゾリジンジオン

【化１７】

【００６５】実施例１で得られた化合物（１５４ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に採取し
た。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（２５ｍｇ、オイル中６０％）を加えた。得ら
れた混合物を０℃で２０分間攪拌した。６−ブロモヘキサン酸エチル（１４０ｍ
ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
／Ｈ_２Ｏで抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留
去した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記の化合物（１８０ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ：５１７（ＭＨ^＋）。

【００６６】実施例４：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シア
ノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化１８】

【００６７】工程−１：α−メチル−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル１をＷＯ
９８／３９３０３に記載の方法に従って製造した。

【００６８】工程−２．上記で得られた化合物（７７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、
ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ、７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌し
た。次いで、反応混合物を減圧濃縮してα−メチル−４−シアノフェニルアラニ
ンエチルエステルＨＣｌ塩（８８０ｍｇ）を得た。

【００６９】工程−３．上記で得られた化合物のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．４ｇ）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。これにリパーゼＬ（Ｃａｎｄ
ｉｄａＬｉｐｏｌｙｔｉｃａ，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、１．４ｇ）を加
え、懸濁液のｐＨを１ＮＫＯＨを用いて６．４０に調節した。エステルから酸
への加水分解の進行はＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％Ｔ
ＦＡ／ＭｅＣＮ；２０分にわたり１５％Ｂ〜５５％Ｂ）によりモニターした。最
初に酸が溶出し（ｔ＝５．８分）、続いてエステルが溶出する（ｔ＝１０分）。
ＨＰＬＣが、エステル：酸比が１：１であることを示すまで、追加量の１ＮＫ
ＯＨを加えてｐＨを６．４０に維持した。

【００７０】３１時間後、固形のＮａＨＣＯ_３を加えてｐＨを７．４にし、懸濁液をトルエ
ン（１００ｍＬ）と共に振盪し、セライトを用いてろ過した。水層を分離し、Ｄ
ＣＭ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。これ
をろ過し、ろ液を濃縮して（Ｒ）−α−メチル−４−シアノフェニルアラニンエ
チルエステル（３４０ｍｇ）を得た。

【００７１】工程３：上記で得た化合物（３４０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下、０℃でニートな２，６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（３０５ｍ
ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、４時間攪拌した時点で
減圧濃縮して（Ｒ）−２−（４−シアノベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−
４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸エチルエステル（６８０ｍｇ）を得
た。

【００７２】工程−４．Ｎ_２でフラッシュした後、上記で得た化合物を乾燥ＥｔＯＨ（１０
ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＥｔ（６０ｍｇ）を加えた。３時間攪拌した後、水（１
０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を振盪した。次いで、水
相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、合した有機相をＭｇ
ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。液体クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン１／１）により精製して標記の化合物（４１０ｍｇ）を得た。ＭＳ
（ｍ／ｚ）＝３７５（Ｍ）。

【００７３】実施例５：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジ
ル）−５−メチル−１−（５−カルボキシペンチル）−２，４−イミダゾリジン
ジオン

【化１９】

【００７４】実施例４で得られた化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１ｍ
Ｌ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨの溶液（２５ｍｇ／１ｍＬＨ_２Ｏ）を加え
、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。混合物のｐＨを１ＭＨＣｌを用い
て３〜４に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記の化合物（
８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４８９（ＭＨ^＋）。

【００７５】実施例６：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シア
ノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化２０】実施例４で得られた化合物（３４０ｍｇ）およびＫＯｔＢｕ（１３２ｍｇ）を
乾燥フラスコ中に量り取り、Ｎ_２をフラッシュした。フラスコを氷浴中に入れ、
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．１７ｍＬ）
を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。１時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を振盪した。次いで水相を分離し
、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、
ろ過し、減圧濃縮して白色固体を得た。液体クロマトグラフィーにより精製（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）して標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ
／ｚ）＝３８９（Ｍ）。

【００７６】キラルＨＰＬＣ（０．５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ、３μＬ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ
ＯＤ＃ＯＤＯＯＣＥ−１１０３０、２５０×４．６ｍｍ、アイソクラチック勾配
、ヘキサン／ＩＰＡ）により決定したエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は、＞
９９％であった。

【００７７】実施例７：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロ
モベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオンＷＯ９８／３９３０３に記載の方法に従って製造したα−メチル−４−ブロモ
フェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例４と同様の方法で標記化合物を
製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（ＭＨ）。

【００７８】実施例８：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロ
モベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン実施例６と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ
Ｈ）。

【００７９】キラルＨＰＬＣ（０．５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ、３μＬ、ＣｈｉｒａｃｅｌＯ
Ｄ＃ＯＤＯＯＣＥ−１１０３０、２５０×４．６ｍｍ、アイソクラチック勾配、
ヘキサン／ＩＰＡ）により決定したエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は＞９９
％であった。

【００８０】実施例９：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化２１】

【００８１】工程−１．Ｅｔ_３Ｎ（２．４７ｇ）を化合物１（３ｇ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）
溶液に加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し
た。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。得られた白
色固体（化合物２）を精製せずに用いた。

【００８２】工程−２．３，５−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（０．９ｇ）のＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、工程１で得られた化合物（１ｇ）のＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）含有無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温
まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで分配した。合した
有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸メ
チルエステル（化合物３）を得た。生成物を次の工程に直接用いた。ＭＳ：３９
８（ＭＨ^＋）。

【００８３】工程−３．ＮａＯＥｔ（０．３９ｇ）を工程２で得た化合物（２．２６ｇ）の
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで、黄色溶液を０℃で５時
間攪拌し、室温まで昇温させて、１時間攪拌した。ＥｔＯＨを留去し、残査をＥ
ｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、
濃縮した。生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン１／１）により精製して標記化合物を得た（１．４ｇ）。ＭＳ
：３６６（ＭＨ^＋）。

【００８４】実施例１０：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−メトキシベ
ンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【００８５】

【化２２】実施例９で得た化合物をメチル化した後、実施例２と同様の方法により、標記
の化合物を得た。ＭＳ：３９４（ＭＨ^＋）。

【００８６】実施例１１：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化２３】ＢＢｒ_３（１．１４ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）を実施例１０で得た化合物（
０．１５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３
０分間攪拌し、さらに３０分間室温で攪拌した。水を用いて反応をクエンチし、
ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を
水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、留去した。残査を分取ＴＬＣ（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）により精製して標記化合物（０．１２５ｇ）を得
た。ＭＳ：３８０（ＭＨ^＋）。

【００８７】実施例１２：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ｉ−プロポ
キシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化２４】ｔＢｕＯＫ（０．０２２ｇ）を実施例１１で得た化合物（０．０６ｇ）のＴＨ
Ｆ（３ｍＬ）溶液に加え、この溶液を５分間攪拌した。２−ヨードプロパン（０
．０５４ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ／
水で分配し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、留去した。残査
を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）で精製して標記化合物を得た。
ＭＳ：４２２（ＭＨ^＋）。

【００８８】以下の化合物を、実施例１２と同様の方法で製造した。表１

【化２５】

【表１】

【００８９】実施例１５：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシ−
３−フルオロベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン

【化２６】

【００９０】実施例１４の化合物（０．２４ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に３，５−
ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフラート（０．３８ｇ）を加え、混合
物を３０時間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物
を得た。ＭＳｍ／ｚ４２６（ＭＨ^＋）。

【００９１】実施例１６：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，
１−トリフルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジン
ジオン実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：４３４（ＭＨ^＋）；ｍ
ｐ．１５１．２℃。

【００９２】実施例１７：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，
１−トリフルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾ
リジンジオン実施例２と同様の方法で実施例１６で得た化合物をメチル化して、標記化合物
を得た。ＭＳ：４４８（ＭＨ^＋）；ｍｐ．１１３．７℃。

【００９３】実施例１８：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−フルオロベ
ンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：３６８（ＭＨ^＋）；ｍ
ｐ２２１．１℃。

【００９４】実施例１９：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベン
ジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：４２９（ＭＨ^＋）。

【００９５】実施例２０：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベン
ジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン実施例２と同様の方法で実施例１９で得た化合物をメチル化して、標記化合物
を得た。ＭＳ：４４３（ＭＨ^＋）。

【００９６】細胞接着プロトコル細胞接着組換え型タンパク質ＩＣＡＭ−１・Ｆｃは、ヒトＩＣＡＭ−１の五個の細胞外
ドメインと、ヒトＩｇＧの定常域との融合物から構築した。ＩＣＡＭ−１・Ｆｃ
をプロテインＡアフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity Chromato
graphy)で精製し、小分けして−２０℃で貯蔵した。ＩＣＡＭ−１・ＦｃをＰＢ
Ｓ(ｐＨ７.５)で希釈し、ファルコンプロバインドＩＩＩプレート(Falcon Probi
nd III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃で一晩インキュベーション
して固定した。ＢＳＡで被膜されたウェルを非特異的バックグランド接着の基準
として使用した。洗浄したプレートをＰＢＳ中０．２５％卵白アルブミン溶液を
用い、３７℃で１時間ブロッキングした。ＨＢＳＳ洗浄ジャーカット細胞(Jurka
t cell)を最終濃度２.５×１０⁶／ｍｌになるようにＴＢＳｇ接着緩衝液(２４ｍ
ＭＴｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４ＭＮａＣｌ、２.７ｍＭＫＣｌ、２ｍＭグ
ルコース、０.１％ＨＳＡ)に懸濁した。細胞１００μｌを、プレート緩衝液(Ｔ
ＢＳｇ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２％ＤＭＳＯ)１００μｌを含有する、ブロッ
クされ洗浄されたＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１
時間行った。非接着細胞をＥＬ４０４プレートウォッシャー(バイオテック・イ
ンスツルメント；ハイランド・パーク、バーモント)を用いて除いた。接着細胞
の数を、酵素基質としてｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−ｂ−Ｄ−グルコ
−スアミニド、ｐＮＡＧを用い、内因性Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵
素活性を測定することにより定量した。遊離のｐ−ニトロフェノールの量を、垂
直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読み取ることにより計測し(ＶＭ
ＡＸカイネティック・マイクロプレート・リーダー、Molecular Devices、メン
ロ・パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。競合実験のため、１００
％ＤＭＳＯ貯蔵溶液から得た化合物を、ＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに移し
、系列希釈する前に、プレート緩衝液中で必要実験濃度の２倍に希釈した。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１１月２６日（２００２．１１．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、Ｒ^１は１)水素原子または２)カルボキシル基もしくはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよいＣ_１−６アルキル基から選択される基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シ
アノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、１〜
３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基
または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基で
あり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子である。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化２】（式中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基
、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホ
ニル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ基であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子であり、ＯＲ^６はヒドロキシル基、または保護されたヒドロキシル基である。）で示される化合物を閉環し、要すればその薬学的に許容される塩に変換すること
を特徴とする、式（Ｉ−ａ）：

【化３】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。

【化４】（式中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基
、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホ
ニル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ基であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロ
ゲン原子である。）で示される化合物をアルキル化し、（２）要すれば得られた化合物を加水分解し、（３）さらに所望により、薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする
、式（Ｉ−ｂ）：

【化５】（式中、Ｒ^１１はカルボキシル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。

【化６】（式中、Ｒ^１は水素原子またはカルボキシル基もしくはＣ_１−６アルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^３はＣ_１−６ア
ルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は、独立してハロゲン原子である。）で表される化合物をアルキル化し、要すれば薬学的に許容される塩に変換するこ
とを特徴とする、式（Ｉ−ｃ）：

【化７】（式中、Ｒ^１１はカルボキシル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２１は１〜３個のハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、他の記号は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/08 9/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ニコラス・スミスアメリカ合衆国92109カリフォルニア州サンディエゴ、ナンバー１、サファイア・ストリート1053番 (72)発明者ポール・エス・ファースアメリカ合衆国91902カリフォルニア州ボニータ、エールマン・プレイス5223番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC25 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA39 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC35 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)：【化１】（式中、Ｒ^１は１)水素原子または２)カルボキシル基もしくはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよいＣ_１−６アルキル基から選択される基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シ
アノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、１〜
３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基
または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基で
あり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子である。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】Ｒ^１が水素原子またはカルボキシル基もしくはＣ_１−６アル
コキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基ま
たは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であ
り、Ｒ^３がＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１が水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２ａお
よびＲ^２ｂのうち一方が水素原子であって他方がハロゲン原子、シアノ基または
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、
Ｒ^３がＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５が独立してハロゲン原子であ
る、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^１が水素原子またはメチル基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのうち一方が水素原子であり、他方が臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ
基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^４およびＲ^５が塩素原子である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^１がＣ_１−６アルコキシカルボニル基またはカルボキシル
基で置換されているＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのうち一方
が水素原子であり、他方がハロゲン原子、シアノ基または１〜３個のハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^３がＣ_１−６アルキ
ル基であり、Ｒ^４およびＲ^５が独立してハロゲン原子である、請求項２に記載の
化合物。
【請求項６】Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^４およびＲ^５が塩素原子である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロ
モベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−プロポキシベンジル）
−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシベンジル）−
１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，１−トリフ
ルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，１−トリフ
ルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオ
ン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５
−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１
，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（ＴＲ−１５１７０）、およびこれら化合物の薬学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化
合物。
【請求項８】式（ＩＩ）：【化２】（式中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基
、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホ
ニル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ基であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロゲン原子であり、ＯＲ^６はヒドロキシル基、または保護されたヒドロキシル基である。）で示される化合物を閉環し、要すればその薬学的に許容される塩に変換すること
を特徴とする、式（Ｉ−ａ）：【化３】（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。
【請求項９】（１）式（Ｉ−ａ）：【化４】（式中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基
、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニ
ル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホ
ニル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ基であり、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は独立してハロ
ゲン原子である。）で示される化合物をアルキル化し、（２）要すれば得られた化合物を加水分解し、（３）さらに所望により、薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする
、式（Ｉ−ｂ）：【化５】（式中、Ｒ^１１はカルボキシル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。
【請求項１０】式（Ｉ−ｄ）：【化６】（式中、Ｒ^１は水素原子またはカルボキシル基もしくはＣ_１−６アルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^３はＣ_１−６ア
ルキル基であり、Ｒ^４およびＲ^５は、独立してハロゲン原子である。）で表される化合物をアルキル化し、要すれば薬学的に許容される塩に変換するこ
とを特徴とする、式（Ｉ−ｂ）：【化７】（式中、Ｒ^１１はカルボキシル基またはＣ_１−６アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^２１は１〜３個のハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基であり、他の記号は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。
【請求項１１】治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物
を治療的に許容される担体または希釈剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１２】治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物
を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるα_Ｌβ_２接着介在状態の治療ま
たは予防法。
【請求項１３】前記状態が、リウマチ関節炎、喘息、アレルギー状態、成
人呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ、心血管疾病、血栓症、有害な血小板凝集、血栓溶
解後の再閉塞、再潅流障害、皮膚炎症疾患、骨粗鬆症、骨関節症、動脈硬化症、
新生物疾患、創傷、網膜剥離、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトー
デス、眼炎症状態、炎症性腸疾患、限局性腸炎、シェーグレン症候群および移植
後の拒絶反応である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】前記疾患が、乾癬、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患(クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェー
グレン症候群、移植後の拒絶反応（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患
）から選択される、請求項１１に記載の方法。