JPH05247030A - 置換インドール又はジヒドロインドールを組み込んだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式Ｉ 〔式中、複素環は など、Ｒ^１はアルキル、アリール、ヘテロアリールな
ど、Ｅは単結合、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｓ−又は−Ｏ
−、ｎは０〜２、Ｓは０〜５、ＭはＯ，Ｓ又はＮ
Ｒ^１５，Ｒ^９，Ｒ^１０，Ｒ^１１及びＲ^１２はＨ、ハロゲ
ン、ＮＯ_２など、ＸはＯ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＣＯ
_２Ｈ）など、Ｚは−Ｈ，−ＣＯ_２Ｒ^２ａなど、Ｒ^１５は
Ｈ、アルキル、アリールなど、Ｒ^１６は（置換）アルキ
ルなど、Ｒ^２はＨ又はアルキル、Ｒ^２ａはＲ^２，ＣＨ_２
−アリール又はアリールを示す〕の置換インドール若し
くはジヒドロインドール誘導体化合物及びその製薬組成
物。 【効果】上記化合物はアンギオテンシンII拮抗薬として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常な血圧調節に中心的な役割を担っており、高血圧症
の発病と持続並びに欝血性心不全に臨界的に関係してい
ると思われている。アンギオテンシンII（ＡII）は肺腎
及び多くの他の臓器の血管内皮に局在するアンギオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの分
解中に主として血中に生産されるオクタペプチドホルモ
ンである。これはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡ
Ｓ）の最終産物であり、細胞膜に存在する特異受容体と
相互作用することによってその作用を示す強力な動脈血
管収縮物質である。ＲＡＳを調節する可能な方法の１つ
がアンギオテンシンII受容体拮抗である。このホルモン
の作用を阻害する数種のＡIIのペプチド類縁体が既知で
あるが、それらの実験及び臨床応用は部分的な作働活性
や経口吸収の不足によって制限されている〔Ｍ．アント
ナッチオ．Clin.Exp.Hypertens. Ａ４．２７〜４６頁、
１９８２年、Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン及びＧ．Ｈ．ア
ンダーソン．Ｊｒ．−ハンドブックオブハイパーテンシ
ョン、クリニカルファーマコロジーオブアンチハイパー
テンシブドラッグス、編集Ａ．Ｅ．ドイル．第５巻、２
４６〜２７１頁、エルセビアサイエンスパブリッシャ
ー、アムステルダム、オランダ、１９８４年(M.Antonac
cio.Clin.Exp.Hypertens. Ａ４、２７−４６（１９８
２）；Ｄ．Ｈ．ｐ．Streeten andＧ．Ｈ．Anderson. Ｊ
ｒ．−Handbook of Hypertension. ClinicalPharmacolo
gy of Antihyper-tensive Drugs.ed.Ａ．Ｅ．Doyle.Vo
l.５．pp２４６−２７１、Elsevier Science Publishe
r.Amsterdam.The.Netherlands. １９８４〕。

【０００２】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載されている。このような化合物の具体例は米
国特許第４，２０７，３２４号、同第４，３４０，５９
８号、同第４，５７６，９５８号、同第４，５８２，８
４７号及び同第４，８８０，８０４号及び欧州特許出願
第０２８，８３４号、同第２４５，６３７号、同第２５
３，３１０号及び同第２９１，９６９号及びＡ．Ｔ．チ
ュー(Chiu)等〔Eur.J.Pharm.Exp.Therap. 第１５７巻、
１３〜２１頁（１９８８年）〕及びＰ．Ｃ．ウオング(W
ong)等〔J.Pharm.Exp.Therap. 第２４７巻、１〜７頁
（１９８８年）〕による論文に開示されている。米国特
許の全部、欧州特許出願第０２８，８３４号及び同第２
５３，３１０号及び２件の論文は一般的に低級アルキル
橋を介して置換フェニルに結合した置換イミダゾール化
合物を開示している。欧州特許出願第２４５，６３７号
は４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸及びその類
縁体の誘導体を血圧降下剤として開示している。

【０００３】米国特許、欧州出願又は論文発表で開示さ
れた化合物はいずれもアルキル橋を介して、本発明に開
示されるタイプの新規な置換フェニルに結合した置換複
素環を含むタイプを有しない。キナゾリン−４−（１
Ｈ）−オン、トリアゾリノン、トリアゾリニミン、及び
ピリミジノンは拮抗薬目的の複素環基に集中している以
前の米国特許出願に開示されている。これらの出願番号
は第３５１，５０８号、第３５８，９７１号、第３７
５，６５５号、第３６０，６７３号、第３７５，２１７
号及び第３８６，３２８号である。関連出願にはインド
ール又はジヒドロインドール部分を結合している６員環
縮合イミダゾールを開示している。

【０００４】本発明はメチレン橋を介して新規な置換イ
ンドール又はジヒドロインドール誘導体に結合した置換
複素環に関して式Ｉの化合物を得るものであり、これら
はアンギオテンシンII拮抗薬であり、高血圧症及び欝血
性心不全の治療に有用である。本発明の化合物は眼圧降
下剤として有用である。

【０００５】詳細には本発明の化合物は特定位置に置換
される複素環部分を含有し、これに式Ｉの下の方の部分
によって定義される新規な置換インドール又はジヒドロ
インドール基を結合しているメチレン橋が結合されてい
る。更にこれらの新規な化合物の医薬的に使用し得る組
成物が単独の治療上有効な成分としてまた利尿剤及びβ
遮断剤、アンギオテンシン変換酵素、阻害剤、カルシウ
ム経路遮断剤又はその組合わせを含む他の血圧降下剤と
併用して開示され特許が請求される。更に高血圧症及び
欝血性心不全の治療方法が記載され、特許が請求され
る。

【０００６】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活
性を有する。これらはアルツハイマー病、健忘症及び老
年痴呆を含む認知障害の治療に有用である。これらの化
合物はまた抗不安及び抗うつ特性を有するので不安及び
緊張症状の軽減及び抑うつ又は不機嫌性精神症状を伴う
患者の治療に有用である。

【０００７】更にこれらの化合物は抗ドーパミン作動特
性を示すので精神分裂病のようなドーパミン機能障害を
含む障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は
特に高血圧や欝血性心不全症状を有する患者に於てもこ
れらの症状の治療に有用である。

【０００８】本発明は一般式Ｉ：

【化１１】 ｛式中複素環は

【化１２】 として詳細に定義される。Ｒ¹ は（ａ）各々が置換され
ないか又は ｉ）下で定義されるアリール、 ii) （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル、 iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv) ＯＨ、 ｖ）ＮＨ₂ 、 vi) ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、 vii) Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、 viii) ＮＨＳＯ₂ Ｒ² 、 ix) ＣＦ₃ 、 ｘ）ＣＯＯＲ² 又は xi) ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a からなる群から選ばれる置換基で置換される（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆ ）−アルケニル又は（Ｃ₂
−Ｃ₆ ）−アルキニル、（ｂ）アリールが置換されな
いか又は(i）Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、(ii) （Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル、(iii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、
(iv) ＮＯ₂ 、(ｖ）ＣＦ₃ 、(vi) ＳＯ₂ ＮＲ^2aＲ^2a、
(vii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルチオ、(viii) ヒドロ
キシ、(ix) アミノ、(ｘ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアル
キル又は(xi) （Ｃ₃ −Ｃ₁₀）−アルケニルからなる群
から選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニ
ル又はナフチルとして定義されるアリール、（ｃ）ヘテ
ロアリールがＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１又
は２個を含有することができる５又は６員ヘテロ芳香族
基として定義され、ヘテロアリールが置換されないか ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 ii) ＯＨ、 iii) ＳＨ、 iv) ＮＯ₂ 、 ｖ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、 vi) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）−アルケニル、 vii) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）−アルキニル、 viii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ又は ix) ＣＦ_３ からなる群から選択される置換基でモノ置換又はジ置換
されるヘテロアリール又は（ｄ）（Ｃ_１ −Ｃ₄ ）−パ
ーフルオロアルキルである。Ｅは（ａ）単結合、（ｂ）
−Ｓ（Ｏ）_n （ＣＨ₂ ）_s −又は（ｃ）−Ｏ−である。
ｎは０〜２である。ｓは０〜５である。Ｊ¹ は（ａ）−
Ｃ（＝Ｍ）−であるか（ｂ）Ｊ¹ とＬが一緒に結合して
Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bで置換された６炭素環芳香族
を形成するか又は（ｃ）Ｊ¹ とＬが一緒に結合してＪ¹
にではなく１個の窒素原子を含有するＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a
及びＲ^8bで置換された６員環芳香族を形成する。Ｋ¹ は
（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−であるか（ｂ）Ｋ¹ とＬが一緒に
結合してＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bで置換された６炭素
環芳香族を形成するか又は（ｃ）Ｋ¹ とＬが一緒に結合
して１個の窒素原子を含有するＲ^7a、Ｒ^7b及びＲ^8bで炭
素原子に置換された６員環芳香族を形成する。ａ¹ 又は
ｂ¹ の一つは構造Ｉａに於て二重結合である。但しＪ¹
が−Ｃ（＝Ｍ）−である場合にはｂ¹ が二重結合であ
り、Ｋ¹ が−Ｃ（＝Ｍ）−である場合にはａ¹ が二重結
合である。Ｌは１個の窒素原子を任意に含有する６員環
縮合芳香族の結合点である。Ｊ² は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）
−又は（ｂ）−Ｃ（Ｒ¹⁷）−である。Ｋ² は（ａ）−Ｃ
（＝Ｍ）−又は（ｂ）−Ｃ（Ｒ¹⁷）−である。但し、Ｊ
² とＫ² の１つは−Ｃ（＝Ｍ）−である。ａ² 又はｂ²
の１つは構造Ｉｃに於て二重結合である。但しＪ² が−
Ｃ（＝Ｍ）−である場合にはｂ² が二重結合であり、Ｋ
² が−Ｃ（＝Ｍ）−である場合にはａ² が二重結合であ
る。ＭはＯ、Ｓ、又はＮＲ¹⁵である Ｒ² は（ａ）Ｈ又は（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキルで
ある。Ｒ^2aは（ａ）Ｒ² 、（ｂ）ＣＨ₂ −アリール又は
（ｃ）アリールである。Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して（ａ）
Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）
−アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルキニル、（ｃ）
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｄ）ＣＦ₃ であるか又は（ｅ）
Ｒ^7aとＲ^7bが隣接の炭素原子に結合する場合、これらは
一緒にフェニル環を形成することができる。Ｒ^8a及びＲ
^8bは独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル、（ｄ）置換されないか又は−ＣＯＮ
（Ｒ^2a）₂ 、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_x −Ｒ²¹、
−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、−
ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、
−ＰＯ（ＯＲ² ）₂ 、−ＰＯ（ＯＲ^2a）₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ
Ｈ−ＣＮ、−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、グ
アニジノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルアミ
ノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯ
Ｒ^2a、−ＣＯＮＨＲ^2a、−Ｏ−ＣＯＲ^2a又はアリールか
らなる群から選択される置換基で置換される（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）−アルキル、（ｅ）−ＣＯ−アリール、（ｆ）（Ｃ
₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル、（ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）−ＯＲ²¹、（ｊ）−ＳＨ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、
（ｌ）−ＣＯＲ^2a、（ｍ）−ＣＯ₂ Ｈ、（ｎ）−ＣＯ₂
−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｏ）−ＳＯ₃ Ｈ、
（ｐ）−ＮＲ² Ｒ²¹、（ｑ）−ＮＲ² ＣＯＲ²¹、（ｒ）
−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、（ｓ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、（ｔ）
−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、（ｕ）−ＮＯ₂ 、（ｖ）−ＮＨＳ
Ｏ₂ ＣＦ₃ 、（ｗ）−ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、（ｘ）−（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−パーフルオロアルキル、（ｙ）−ＣＯＯＲ
² 、（ｚ）−ＳＯ₃ Ｈ、（ａａ）−Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ
²¹、（ｂｂ）−ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²¹、（ｃｃ）−ＯＣ
（＝Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ^2a、（ｄｄ）−アリール、（ｅｅ）−
ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｆｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリ
ール、（ｇｇ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、（ｈｈ）−ＣＯ
ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、（ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ² ）₂ 、（ｊ
ｊ）−テトラゾール−５−イル、（ｋｋ）−ＣＯＮＨ
（テトラゾール−５−イル）、（ｌｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣ
Ｎ又は（ｍｍ）−ヘテロアリールである。Ｘは（ａ）
Ｏ、（ｂ）Ｈ；Ｈ、（ｃ）Ｈ；ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−アルキル、（ｄ）Ｈ；ＣＯ₂ Ｈ、（ｅ）Ｈ；ＣＮ （ｆ）Ｈ；テトラゾリル又は（ｇ）Ｈ；ＣＯＮＨＳＯ₂
Ｒ¹⁴である。Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は各々独立して（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＮＯ₂ 、（ｄ）（Ｃ
₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、（ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アシル
オキシ、（ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）−シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルコキシ、（ｈ）−ＮＨＳＯ
₂ Ｒ^2a、（ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル、（ｊ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル−アリール、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｎ）
ＮＲ^2aＲ^2a、（ｑ）ＣＦ₃ 、（ｒ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、
（ｓ）フリル、（ｔ）アリールが置換されないか又はＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−アルコキシ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、−ＮＨ〔（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）−アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル〕₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ又は−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で
置換されたフェニル又はナフチルであるアリールである
か又は（ｕ）Ｒ⁹ とＲ¹⁰が隣接の炭素原子に結合する場
合、これらは一緒にアリール環を形成することができ
る。Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＮＯ₂ 、（ｄ）ＮＨ₂ 、（ｅ）ＮＨ
〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、（ｆ）Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル〕₂ 、（ｇ）ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、（ｈ）Ｃ
Ｆ₃ 、（ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−アルコキシであるか又は（ｋ）Ｒ¹¹とＲ¹²が
隣接の炭素原子に結合する場合、これらは一緒にアリー
ル環を形成することができる。Ｚは（ａ）−Ｈ、（ｂ）
−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｃ）−ＳＯ₃ Ｒ¹³、（ｄ）−ＮＨＳＯ
₂ ＣＦ₃ 、（ｅ）−ＰＯ（ＯＲ¹³）₂ 、（ｆ）−ＳＯ₂
ＮＨＲ¹⁴、（ｇ）−ＣＯＮＨＯＲ¹³、

【化１３】 （ｉ）−ＣＮ、（ｊ）ヘテロアリールがＯ、Ｎ又はＳか
らなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有す
ることができる置換されないか、モノ置換又はジ置換さ
れた５又は６員環芳香族であり、置換基が−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルコキシ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−Ｎ
Ｏ₂、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル、−ＮＨ₂ 、ＮＨ〔（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルキル〕及び
−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ からなる群から選
択される基である−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、
（ｋ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、（ｌ）−
ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ¹⁴、（ｍ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−
ＣＯ−Ｒ¹⁴、（ｎ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ¹⁴、（ｏ）−
ＣＨ₂ ＣＯＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ¹⁴、（ｐ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨ
ＣＯ−Ｒ¹⁴、（ｑ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ −Ｒ¹⁴、
（ｒ）−ＮＨＣＯ₂ Ｒ^2a、

【化１４】 である。Ｒ¹³はＨ又は

【化１５】 である。Ｒ¹⁴は（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリー
ル、（ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル又は（ｄ）
置換されないか又はアリール、ヘテロアリール、−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルコキシ、−Ｓ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−
ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、
ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−ＮＨ₂ 、−Ｎ
〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ、又はＰＯ
（ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル）からなる群
から選択される置換基で置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキルである。Ｒ¹⁵は（ａ）Ｈ、（ｂ）置換されないか
又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アル
キル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−ＮＯ₂ 、−ＣＦ
₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アル
キル、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアル
キル、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）−アルケニルからなる群から選択
される１又は２個の置換基で置換されるアリール、
（ｃ）各々が置換されないか又はアリール、（Ｃ₃ −Ｃ
₇ ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、
−ＮＨ₂ 、−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、−Ｎ
〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、−ＮＨ−ＳＯ₂
Ｒ^2a、−ＣＯＯＲ^2a、−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2aからなる群から
選択される１個以上の置換基で置換される（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）−アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルケニル又は（Ｃ
₂ −Ｃ₆ ）−アルキニル又は（ｄ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる
群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有するこ
とができる置換されないか、モノ置換又はジ置換された
５又は６員環芳香族（置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルオキ
シ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ又はＮＯ₂ からなる
群から選択される基である）である。Ｒ¹⁶は（ａ）（Ｃ
₁ −Ｃ₁₀）−アルキル、（ｂ）１又は２個の置換基が
（１）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、（２）ヒドロキシ、（３）
（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルコキシ、（４）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−
アルコキシカルボニル、（５）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アシル
オキシ、（６）（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）−シクロアルキル（７）
アリール、（８）置換アリール（置換基はＶ及びＷであ
る）、（９）（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_n 、
（１０）（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）
_n 、（１１）フェニル−Ｓ（Ｏ）_n 、（１２）置換フェ
ニル−Ｓ（Ｏ）_n （置換基はＶ及びＷである）、（１
３）オキソ、（１４）カルボキシ、（１５）ＮＲ^2aＲ^2a
又は（１６）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキルアミノカルボニル
からなる群から選択される置換（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルキ
ル、（ｃ）パーフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、
（ｄ）（Ｃ₂ −Ｃ₁₀）−アルケニル、（ｅ）（Ｃ₂ −Ｃ
₁₀）−アルキニル、（ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）−シクロアル
キル、（ｇ）置換（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）−シクロアルキル（置
換基は（１）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルキル又は（２）（Ｃ
₁ −Ｃ₅ ）−アルコキシから選択される）、（ｈ）アリ
ール、（ｉ）置換アリール（置換基はＶ及びＷであ
る）、（ｊ）アリール−（ＣＨ₂ ）_r −（Ｍ₁ ）_z −
（ＣＨ₂ ）_t −、（ｋ）置換アリール−（ＣＨ₂ ）_r −
（Ｍ₁ ）_z −（ＣＨ₂ ）_t −（アリール基はＶ及びＷで
置換される）、

【化１６】 （ｑ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ² Ｒ²¹、
（ｒ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ² ＣＯ
Ｒ²¹、（ｓ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ² Ｃ
ＯＯＲ²¹、（ｔ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＣＯ
ＮＲ^2aＲ^2a、（ｕ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕Ｎ
（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、（ｖ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アル
キル〕ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²¹又は（ｗ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ^2aである、Ｖ及
びＷは各々独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−
アルコキシ、（ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルキル、（ｄ）
ヒドロキシ、（ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルキル−Ｓ
（Ｏ）_n 、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ₂ 、（ｈ）−Ｎ
Ｒ² Ｒ^2a、（ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アシル−ＮＲ²
Ｒ^2a、（ｊ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｋ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−ア
ルキル−カルボニル、（ｌ）ＣＦ₃ 、（ｍ）Ｉ、Ｂｒ、
Ｃｌ、Ｆ、（ｎ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル−、（ｏ）カルボキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル
−、（ｐ）−テトラゾール−５−イル、（ｑ）−ＮＨ−
ＳＯ₂ ＣＦ₃ 又は（ｒ）アリールから選択される。Ｍ₁
はＭ又は−Ｃ（Ｏ）−である。ＺはＯ又は１である。ｒ
及びｔは０〜２である。Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は各々独立して
（ａ）Ｈ、（ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル
−、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル
−、（ｄ）置換されないか又は−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、グア
ニジノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−アルキルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルアミノ、
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^2a、−
ＣＯＮＨＲ^2a、−Ｏ−ＣＯＲ^2a、ＣＦ₃ からなる群から
選択される置換基で置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル、（ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルケニル、（ｆ）−ＣＯ
−アリール、（ｇ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−Ｏ
−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｋ）−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−パーフルオロアルキル、（ｌ）−ＳＨ、（ｍ）−Ｓ
（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｎ）−ＣＨ
Ｏ、（ｏ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｐ）−ＳＯ₃ Ｈ、（ｑ）−
ＮＨ₂ 、（ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、
（ｓ）−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、（ｔ）−
ＮＨＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｕ）−ＳＯ
₂ ＮＲ² Ｒ^2a、（ｖ）−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ^2a、（ｗ）−Ｎ
Ｈ−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｘ）１個の
窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個の
ヘテロ原子を任意に含有する５又は６員飽和複素環、例
えばピロリジン、モルホリン又はピペラジン、（ｙ）ア
リール、（ｚ）ヘテロアリールがＯ、Ｎ又はＳからなる
群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５
又は６員環芳香族であるヘテロアリール、（ａａ）テト
ラゾール−５−イル、（ｂｂ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキル〕ＮＲ² Ｒ²¹、（ｃｃ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキル〕ＮＲ² ＣＯＲ²¹、（ｄｄ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−アルキル〕ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、（ｅｅ）−〔（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）−アルキル〕ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、（ｆｆ）−〔（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、（ｇ
ｇ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴
Ｒ²¹又は（ｈｈ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＯＣ
（＝Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ^２ａから選択される。Ｒ^１９は（ａ）
Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、（ｃ）（Ｃ₂ −
Ｃ₄ ）−アルケニル、（ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキ
シ又は（ｅ）ベンジル（フェニルは置換されないか又は
−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂ 、−ＯＨ又は−ＯＣＨ₃ からなる群
から選択される置換基で置換される）である。Ｒ²⁰は−
ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ^2a又は−ＣＦ₃ である。Ｒ
²¹は（ａ）アリール又は（ｂ）置換されないか又は ｉ）ＮＨ₂ 、 ii）ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、 iii) Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、 iv) ＣＯ₂ Ｈ、 ｖ）ＣＯ₂ （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ₃ Ｈ又は viii) ＳＯ₂ ＮＨ₂ で置換される（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルである。｝で表
わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩に関す
る。好ましい実施態様はＲ¹ が（ａ）各々置換されない
か又は ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルチオ、 ii）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、 iii) ＣＦ₃ 、 iv) ＣＦ₂ ＣＦ₃ 又は ｖ）（Ｃ₃ −Ｃ₅ ）−シクロアルキル からなる群から選択される置換基で置換される（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルケニル又は
（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルキニル（ｂ）パーフルオロ−（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−アルキル又は（ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₅ ）−シク
ロアルキルであり、Ｅが（ａ）単結合、（ｂ）−Ｓ−又
は（ｃ）−Ｏ−であり、Ｊ¹ が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−で
あるか（ｂ）Ｊ¹ とＬが一緒に結合してＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ
^8a及びＲ^8bで置換された６炭素環芳香族を形成するか又
は（ｃ）Ｊ¹ とＬが一緒に結合してＪ¹ にではなく１個
の窒素原子を含有するＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bで置換
された６員環芳香族を形成し、Ｋ¹ が（ａ）−Ｃ（＝
Ｍ）−であるか（ｂ）Ｋ¹ とＬが一緒に結合してＲ^7a、
Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bで置換された６炭素環芳香族を形成
するか又は（ｃ）Ｋ¹ とＬが一緒に結合して１個の窒素
原子を含有するＲ^7a、Ｒ^7b及びＲ^8aで置換された６員環
芳香族を形成し、但し、Ｊ¹ とＫ¹ の１つは−Ｃ（＝
Ｍ）−であり、ａ¹ 又はｂ¹ の１つが構造Ｉａに於て二
重結合であり、但しＪ¹ が−Ｃ（＝Ｍ）−である場合に
はｂ¹ が二重結合であり、Ｋ¹ が−Ｃ（＝Ｍ）−である
場合にはａ¹ が二重結合であり、Ｌが１個の窒素原子を
任意に含有する６員環縮合芳香族の結合点であり、Ｊ²
が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ））−又は（ｂ）−Ｃ（Ｒ¹⁷）−で
あり、Ｋ² が（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−又は（ｂ）−Ｃ（Ｒ
¹⁷）−であり、但し、Ｊ² とＫ² の１つは−Ｃ（＝Ｍ）
−であり、ａ² 又はｂ² の１つが構造Ｉｃに於て二重結
合であり、但しＪ² が−Ｃ（＝Ｍ）−である場合にはｂ
² が二重結合であり、Ｋ² が−Ｃ（＝Ｍ）−である場合
にはａ² が二重結合であり、ＭがＯ、Ｓ又はＮＲ¹⁵であ
り、Ｒ² が（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル
であり、Ｒ^2aが（ａ）Ｒ² 、（ｂ）ＣＨ₂ アリール又は
（ｃ）アリールであり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して（ａ）
Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）
−アルケニル又は（Ｃ₂ −₆ ）−アルキニル、（ｃ）Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｄ）ＣＦ₃ であるか又は（ｅ）Ｒ
^7aとＲ^7bが隣接の炭素原子に結合する場合、これらは一
緒にフェニル環を形成することができ、Ｒ^8a及びＲ^8bが
独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキル、（ｄ）置換されないか又は−ＣＯＮ（Ｒ^2a）
₂ 、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_x Ｒ²¹、−テトラゾ
ール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、−ＳＯ₂ ＮＨ
−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、−ＰＯ（Ｏ
Ｒ² ）₂ 、−ＰＯ（ＯＲ^2a）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＮ、
−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、グアニジノ、
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルアミノ、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^2a、−ＣＯＮＨＲ
^2a、−Ｏ−ＣＯＲ^2a又はアリールからなる群から選択さ
れる置換基で置換される（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、
（ｅ）−ＣＯ−アリール、（ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シク
ロアルキル、（ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｈ）−Ｏ
Ｈ、（ｉ）−ＯＲ²¹、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）−Ｓ（Ｏ）
ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｌ）−ＣＯＲ^2a、
（ｍ）−ＣＯ₂ Ｈ、（ｎ）−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル、（ｏ）−ＳＯ₃ Ｈ、（ｐ）−ＮＲ² Ｒ²¹、
（ｑ）−ＮＲ² ＣＯＲ²¹、（ｒ）−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、
（ｓ）−ＳＯ₂ ＮＲ^2a、（ｔ）−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、
（ｕ）−ＮＯ₂ 、（ｖ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｗ）−
ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、（ｘ）−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−パーフルオ
ロアルキル、（ｙ）−ＣＯＯＲ² 、（ｚ）−ＳＯ₃ Ｈ、
（ａａ）−Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、（ｂｂ）−ＮＲ² Ｃ
ＯＮＲ^2aＲ²¹、（ｃｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ^2a、
（ｄｄ）−アリール、（ｅｅ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、
（ｆｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、（ｇｇ）−Ｓ
Ｏ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、（ｈｈ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、
（ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ² ）₂ 、（ｊｊ）−テトラゾール
−５−イル、（ｋｋ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−
イル）、（ｌｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮ又は（ｍｍ）−ヘテ
ロアリールであり、Ｘが（ａ）Ｏ、（ｂ）Ｈ；Ｈ、
（ｃ）Ｈ；ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｄ）
Ｈ；ＣＯ₂ Ｈ、（ｅ）Ｈ；ＣＮ、（ｆ）Ｈ；テトラゾリ
ル又は（ｇ）Ｈ；ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴であり、Ｒ⁹ 及び
Ｒ¹⁰が各々独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、（ｃ）ＮＯ₂ 、（ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アシルオキシ、（ｆ）（Ｃ₃ −
Ｃ₆ ）−シクロアルキル、（ｇ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アル
コキシ、（ｈ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ^2a、（ｉ）ヒドロキシ−
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｊ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキル−アリール、（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−アルキル、（ｎ）ＮＲ^2aＲ^2a、（ｑ）ＣＦ₃ 、（ｒ）
−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、（ｓ）フリル、（ｔ）アリールが置
換されないか又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、ＮＯ₂ 、Ｃ
Ｆ₃ 、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルチオ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、
−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ又は−ＣＯ₂ −（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−アルキルからなる群から選択される１又は
２個の置換基で置換されたフェニル又はナフチルである
アリールであるか又は（ｕ）Ｒ⁹ とＲ¹⁰が隣接の炭素原
子に結合する場合、これらは一緒にアリール環を形成す
ることができ、Ｒ¹¹及びＲ¹²が独立して（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＮＯ₂ 、（ｄ）ＮＨ
₂ 、（ｅ）ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、（ｆ）
Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、（ｇ）ＳＯ₂ ＮＨ
Ｒ^2a、（ｈ）ＣＦ₃ 、（ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル、（ｊ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシであるか又は
（ｋ）Ｒ¹¹とＲ¹²が隣接の炭素原子に結合する場合、こ
れらは一緒にアリール環を形成することができ、Ｚが
（ａ）Ｈ、（ｂ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｃ）−ＮＨＳＯ₂ Ｃ
Ｆ₃ 、（ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、（ｅ）−ＣＮ、（ｆ）
ヘテロアリールがＯ、Ｎ又はＳからなる群から選択され
る１〜３個のヘテロ原子を任意に含有することができる
置換されないか、モノ置換又はジ置換された５又は６員
環芳香族であり、置換基が−ＯＨ、−ＳＨ、−（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）−アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、−
ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、
−ＣＯ₂ −Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル、−ＮＨ₂ 、ＮＨ
〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕及び−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル〕₂ からなる群から選択される基である
−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、（ｇ）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル、（ｈ）−ＣＨ₂ −１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル、（ｉ）−ＣＯＮＨ−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル又は（ｊ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹⁴であり、Ｒ
¹⁵が（ａ）Ｈ、（ｂ）置換されないか又はＣｌ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル、−ＮＯ₂ 、−ＣＦ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ²
Ｒ^2a、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ₂ 、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル、（Ｃ₃ −
Ｃ₁₀）−アルケニルからなる群から選択される１又は２
個の置換基で置換されるアリール、（ｃ）各々が置換さ
れないか又はアリール、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキ
ル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ
〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−アルキル〕₂ 、−ＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ^2a、−ＣＯＯＲ^2a、
−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2aからなる群から選択される１個以上の
置換基で置換される（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₂
−Ｃ₆ ）−アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルキニル
又は（ｄ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１又は
２個のヘテロ原子を含有する置換されないか、モノ置換
又はジ置換された５又は６員環芳香族（置換基は−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキルオキシ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ
又はＮＯ₂ からなる群から選択される基である）であ
り、Ｒ¹⁶が（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルキル、（ｂ）１
又は２個の置換基が（１）ヒドロキシ、（２）（Ｃ₁ −
Ｃ₅ ）−アルコキシ、（３）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルコキ
シカルボニル、（４）フェニル、（５）カルボキシ又は
（６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルキルから
選択される置換（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルキル、（ｃ）アリ
ール又は（ｄ）Ｖ及びＷで置換されたアリールでありＶ
及びＷが（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルコキ
シ、（ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルキル、（ｄ）ヒドロキ
シ、（ｅ）−ＣＮ、（ｆ）−ＮＯ₂ 、（ｇ）−ＮＲ² Ｒ
^2a、（ｈ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｉ）−ＣＦ₃ 、（ｊ）Ｉ、
Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、（ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル−、（ｌ）テトラゾール−５−イル、（ｍ）−
ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｎ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アル
キル〕ＮＲ² Ｒ²¹、（ｏ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル〕ＮＲ² ＣＯＲ²¹、（ｐ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アル
キル〕ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、（ｑ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル〕ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、（ｒ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−アルキル〕Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、（ｓ）−〔（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²¹又は（ｔ）
−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ
^2aであり、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸が独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）ア
リール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル−、（ｃ）ヘテロア
リール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル−、（ｄ）置換され
ないか又は−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、グアニジノ、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルチオ、
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルアミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ジ
アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^2a、−ＣＯＮＨＲ^2a又は−
Ｏ−ＣＯＲ^2a、ＣＦ₃ からなる群から選択される置換基
で置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキル、（ｅ）（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−アルケニル、（ｆ）−ＣＯ−アリール、
（ｇ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル、（ｈ）Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル、（ｋ）−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−パーフルオ
ロアルキル、（ｌ）−ＳＨ、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｎ）−ＣＨＯ、（ｏ）−ＣＯ
₂ Ｒ^2a、（ｐ）−ＳＯ₃ Ｈ、（ｑ）−ＮＨ₂ 、（ｒ）−
ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、（ｓ）−Ｎ〔（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、（ｔ）−ＮＨＣＯ₂ −（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｕ）−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、
（ｖ）−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ^2a、（ｗ）−ＮＨ−ＳＯ₂ −
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｘ）１個の窒素原子を含
有し、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を
任意に含有する５又は６員飽和複素環、例えばピロリジ
ン、モルホリン又はピペラジン（ｙ）アリール、（ｚ）
ヘテロアリールがＯ、Ｎ又はＳからなる群から選択され
る１又は２個のヘテロ原子を含有する５又は６員環芳香
族であるヘテロアリール、（ａａ）テトラゾール−５−
イル又は（ｂｂ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ
² Ｒ²¹、（ｃｃ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ
² ＣＯＲ²¹、（ｄｄ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕
ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、（ｅｅ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アル
キル〕ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、（ｆｆ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル〕Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、（ｇｇ）−〔（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−アルキル〕ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²¹又は（ｈ
ｈ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
²¹Ｒ^2aであり、Ｒ²¹が（ａ）アリール又は（ｂ）置換さ
れないか又は ｉ）ＮＨ₂ 、 ii）ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、 iii）Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、 iv) ＣＯ₂ Ｈ、 ｖ）ＣＯ₂ （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ₃ Ｈ又は viii) ＳＯ₂ ＮＨ₂ で置換される（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルである場合、又
はその医薬的に使用し得る塩である。本発明の更に好ま
しい実施態様はＲ¹ が（ａ）各々置換されないか又は ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルチオ、 ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、 iii) ＣＦ₃ 、 iv) ＣＦ₂ ＣＦ₃ 又は ｖ）（Ｃ₃ −Ｃ₅ ）−シクロアルキル からなる群から選択される置換基で置換される（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルケニル又は
（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルキニル又は（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
−パーフルオロアルキルであり、Ｅが単結合であり、Ｊ
¹ 及びＬが一緒に結合してＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bで
置換された６炭素環芳香族を形成するか又はＪ¹ 及びＬ
が一緒に結合してＪ¹ にではなく１個の窒素原子を含有
するＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a及びＲ^8bで置換された６員環芳香
族を形成し、Ｋ¹ が−Ｃ（＝Ｍ）−であり、ａ¹ が二重
結合であり、Ｌが１個の窒素原子を任意に含有する６員
環縮合芳香族の結合点であり、Ｊ² が−Ｃ（Ｒ¹⁷）−で
あり、Ｋ² が−Ｃ（＝Ｍ）−であり、ａ² が二重結合で
あり、ＭがＯ又はＮＲ¹⁵であり、Ｒ² が（ａ）Ｈ、
（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル又は（ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）−アルキルであり、Ｒ^2aが（ａ）Ｒ² 、（ｂ）ベン
ジル又は（ｃ）フェニルであり、Ｒ^7a及びＲ^7bが独立し
て（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₂
−Ｃ₆ ）−アルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルキニ
ル、（ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｄ）ＣＦ₃ であるか
又は（ｅ）Ｒ^7aとＲ^7bが隣接の炭素原子に結合する場
合、これらは一緒にフェニル環を形成することができ、
Ｒ^8a及びＲ^8bが独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）アリール−
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｃ）ヘテロアリール−
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｄ）置換されないか又は
−ＣＯＮ（Ｒ^2a）₂ 、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ
−Ｒ²¹、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂
Ｒ²¹、−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ ＮＨＣ
ＯＲ²¹、−ＰＯ（ＯＲ² ）₂ 、−ＰＯ（ＯＲ^2a）₂ 、−
ＳＯ₂ ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ₂ 、グアニジノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−アルキルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル
アミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯ
Ｒ^2a、−ＣＯＮＨＲ^2a、−Ｏ−ＣＯＲ^2a又はアリールか
らなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）−アルキル、（ｅ）−ＣＯ−アリール、（ｆ）（Ｃ
₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル、（ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
Ｆ、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）−ＯＲ²¹、（ｊ）−ＳＨ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、
（ｌ）−ＣＯＲ^2a、（ｍ）−ＣＯ₂ Ｈ、（ｎ）−ＣＯ₂
−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｏ）−ＳＯ₃ Ｈ、
（ｐ）−ＮＲ² Ｒ²¹、（ｑ）−ＮＲ² ＣＯＲ²¹、（ｒ）
−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、（ｓ）−ＳＯ₂ ＮＲ^2a、（ｔ）−
ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、（ｕ）−ＮＯ₂ 、（ｖ）−ＮＨＳＯ
₂ ＣＦ₃ 、（ｗ）−ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、（ｘ）−（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）−パーフルオロアルキル、（ｙ）−ＣＯＯＲ² 、
（ｚ）−ＳＯ₃ Ｈ、（ａａ）−Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、
（ｂｂ）−ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²¹、（ｃｃ）−ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ^2a、（ｄｄ）−アリール、（ｅｅ）−ＮＨ
ＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｆｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリー
ル、（ｇｇ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、（ｈｈ）−ＣＯＮ
ＨＳＯ₂ Ｒ²¹、（ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ² ）₂ 、（ｊｊ）
−テトラゾール−５−イル、（ｋｋ）−ＣＯＮＨ（テト
ラゾール−５−イル）、（ｌｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮ又は
（ｍｍ）−ヘテロアリールであり、Ｘが（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｈ；Ｈ、（ｃ）Ｈ；ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキル、（ｄ）Ｈ；ＣＯ₂ Ｈ、（ｅ）Ｈ；ＣＮ、（ｆ）
Ｈ；テトラゾリル又は（ｇ）Ｈ；ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴で
あり、Ｒ¹¹及びＲ¹²が独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＮＨ₂ 、（ｄ）ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル〕、（ｅ）Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル〕₂ 、（ｆ）ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、（ｇ）ＣＦ₃ 、（ｈ）
Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル又は（ｉ）Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルコキ
シでありＺが（ａ）Ｈ、（ｂ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｃ）−
ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、（ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁴、（ｅ）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、（ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨＣ
ＯＲ¹⁴又は（ｇ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹⁴が
（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）（Ｃ₃
−Ｃ₇ ）−シクロアルキル又は（ｄ）置換されないか、
又は上で定義したアリール、上で定義したヘテロアリー
ル、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ）、−Ｓ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂ 、
−ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−Ｎ
Ｈ₂ 、−Ｎ〔（Ｃ ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、−ＰＯ₃
Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル）か
らなる群から選択される置換基で置換された（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキルであり、Ｒ¹⁵が（ａ）Ｈ、（ｂ）置換さ
れないか又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、−ＮＯ
₂ 、−ＣＦ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−
シクロアルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）−アルケニルからなる
群から選択される１又は２個の置換基で置換されたアリ
ール、（ｃ）各々が置換されないか又は上で定義された
アリール、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕
₂ 、−ＮＨ−ＳＯ₂ Ｒ^2a、−ＣＯＯＲ^2a、−ＳＯ₂ ＮＨ
Ｒ^2aからなる群から選択される１個以上の置換基で置換
される（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−ア
ルケニル又は（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）−アルキニル又は（ｄ）
Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１又は２個のヘテ
ロ原子を含有することができる置換されないか、モノ置
換又はジ置換された５又は６員環芳香族（置換基は−Ｏ
Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）−アルキルオキシ、−ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ
又はＮＯ₂ からなる群から選択される基である）であ
り、Ｒ¹⁶が（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルキル、（ｂ）１
個以上の置換基が（１）ヒドロキシ、（２）（Ｃ₁ −Ｃ
₅ ）−アルコキシ、（３）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルコキシ
カルボニル、（４）フェニル、（５）カルボキシ又は
（６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルキル、か
ら選択される置換（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）−アルキル、（ｃ）ア
リール又は（ｄ）Ｖ及びＷで置換されたアリールであり
Ｖ及びＷが（ａ）Ｈ、（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルコキ
シ、（ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）−アルキル、（ｄ）ヒドロキ
シ、（ｅ）−ＣＮ、（ｆ）−ＮＯ₂ 、（ｇ）−ＮＲ² Ｒ
^2a、（ｈ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｉ）−ＣＦ₃ 、（ｊ）Ｉ、
Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、（ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル−、（ｌ）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又
は（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ₂ ＣＦ₃ であり、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸が
独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル−、（ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル−、（ｄ）置換されないか又は−ＯＨ、−ＮＨ
₂ 、グアニジノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）−アルキルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキルア
ミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ
^2a、−ＣＯＮＨＲ^2a、−Ｏ−ＣＯＲ^2a、ＣＦ₃ からなる
群から選択される置換基で置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル、（ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルケニル、（ｆ）
−ＣＯ−アリール、（ｇ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）−シクロアル
キル、（ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、（ｋ）−（Ｃ
₁ −Ｃ₄ ）−パーフルオロアルキル、（ｌ）−ＳＨ、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、
（ｎ）−ＣＨＯ、（ｏ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、（ｐ）−ＳＯ₃
Ｈ、（ｑ）−ＮＨ₂ 、（ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−
アルキル〕、（ｓ）−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕
₂ 、（ｔ）−ＮＨＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、
（ｕ）−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、（ｖ）−ＣＨ₂ ＯＣＯ
Ｒ^2a、（ｗ）−ＮＨ−ＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキ
ル、（ｘ）１個の窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ又はＳから
選択される１個のヘテロ原子を任意に含有する５又は６
員飽和複素環、例えばピロリジン、モルホリン又はピペ
ラジン、（ｙ）アリール、（ｚ）ヘテロアリール又は
（ａａ）テトラゾール−５−イルであり、Ｒ²¹が（ａ）
アリール又は（ｂ）置換されないか又は ｉ）ＮＨ₂ 、 ii）ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕、 iii）Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル〕₂ 、 iv) ＣＯ₂ Ｈ、 ｖ）ＣＯ₂ （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ₃ Ｈ又は viii) ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、で置換される（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ア
ルキルである場合又はその医薬的に使用し得る塩であ
る。

【０００９】上記のアルキル置換基は指定した長さの直
鎖及び分枝鎖炭化水素例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル等を示
す。

【００１０】アルケニル及びアルキニル置換基は各々が
炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有するように変性
される上述のアルキル基例えばビニル、アリル及び２−
ブテニルを示す。

【００１１】シクロアルキルは各々が他の炭化水素置換
基で置換されるか又は置換されない３〜８個のメチレン
基からなり、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル及び４−メチルシクロヘキシルがある。

【００１２】アルコキシ置換基は酸素橋を介して結合し
た上述のアルキル基を示す。

【００１３】上述のアリール置換基はフェニル又はナフ
チルを示す。

【００１４】上述のヘテロアリール置換基は窒素、酸素
及びイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ
原子を含有するあらゆる５又は６員環芳香族を示す。

【００１５】一般式Ｉの化合物の一般的な製造方法 以下のパートＩおよびIIに記述される方法は、式Ｉのア
ンギオテンシンII拮抗薬の製造方法について説明する。
式Ｉの拮抗薬の合成に対する幾つかの研究方法があり、
一つの方法または別の方法が所定の拮抗薬の製造に対し
より容易に適用できる一般的な原理として取り上げられ
るが、以下に示された研究方法の幾つかは、式Ｉのある
特定の拮抗薬の製造のために容易に適用することはでき
ない。

【００１６】式Ｉの拮抗薬は、式Ｉａ〜Ｉｃにより上記
に示された複素環式成分および窒素原子で複素環式化合
物に結合されるベンジルまたはベンゾイル置換インドー
ルまたはジヒドロインドールから成ることは認められる
べきである。したがって、式Ｉの拮抗薬に対する適用可
能な研究方法は次の如きものである。

【００１７】１．式Ｉａ〜Ｉｃにより上記に示された複
素環式化合物は、以下のパートＩに記述されるように合
成される。次いで複素環はＮ−ベンゾイル−５−（ハロ
メチル）インドールまたは式Ｉの化合物を与えるその擬
似ハロゲン化合物により窒素原子がアルキル化される。
Ｎ−ベンゾイル−５−（ハロメチル）インドールの合成
は、次のパートIIにおいて記述される。このアルキル化
剤はしばしば、Ｑがハロゲン化物（−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
または擬似ハロゲン化物（−ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ）
であるＡｒ−ＣＨ₂ Ｑとして示される。アルキル化が複
素環の１個以上の窒素原子で生じる場合があり、これら
の場合には、分別結晶またはクロマトグラフ法による分
離が、所望の生成物を単離するために必要である。アル
キル化剤または複素環内に官能基が保護された形で存在
して合成を完成するために行われる脱保護工程を必要と
する場合を除いて、アルキル化工程が式Ｉの完全に集合
させられた拮抗薬を生成する場合がある。ほとんどの場
合に、アルキル化は部分的に集合されたインドールだけ
を使用して行われ、式Ｉの拮抗薬を得るために次の工程
において行われる置換ベンジル／ベンゾイル成分による
アルキル化を必要とする。式Ｉの拮抗薬を製造するため
に使用されるアルキル化工程および次の工程は、以下の
パートIIにおいて記述される。

【００１８】本発明の化合物は、その技術分野において
知られている技術を用いて分離することができる。鏡像
異性体は分離され、望ましい化合物はより活性な立体異
性体である。本発明の化合物、それらの薬学的に許容し
うる物質およびそれらのプロドラッグは、本発明の範囲
内に包含される。

【００１９】図式および実施例に使用される略語を表１
に一覧表にして示す。 表 １ 試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａｃ₂ Ｏ 無水酢酸 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ 塩化トリメチルシリル Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＦＭＯＣ−Ｃｌ 塩化９−フルオレニルメチロキシカルボニル溶媒： ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯ（Ａｃ）（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＥｔＯＡｃ（ＥｔＡｃ） 酢酸エチル ＨｅＸ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノールその他： ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ ＯＳＯ₂ ＣＦ₃ Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＳＢＭＳ）高速原子衝突質量分析 ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ₂ シリカゲル ｔｒｉｔｙｌ トリフェニルメチル Ｂｎ ベンジル

【００２０】パートＩ：式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃに示
された複素環の合成 Ａ ．キナゾリノン（式Ｉａ）の合成

【化１７】 図式Ｉ−１は、式Ｉａの１，２−二置換キナゾリン−４
（１Ｈ）−オンの合成を説明する。ここで、Ｊ¹ ＝−Ｃ
（Ｏ）−でＥは単結合である。適当に置換されたアント
ラニロニトリルを必要な塩化アシルを使用してアシル化
する。その結果生じる第三アミドを水素化ナトリウムお
よび適当なハロゲン化アルキル（または擬似ハロゲン化
物）によってアルキル化する。その結果生じる第三アミ
ドを次いで塩基性過酸化水素によって転位／環化する。
¹⁾

【化１８】 式中、ＱはＢｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＴｆであり、Ａｒは一
般構造式Ｉに定義された通りである。

【００２１】２−置換キナゾリンは、文献に記述されて
図式Ｉ−２に示されているように、置換アントラニロニ
トリルから合成することができる。適切に置換されたア
ントラニロニトリルを必要な塩化アシルを使用してアシ
ル化し、次いで塩基性過酸化水素を使用して環化する。
^１）

【化１９】

【００２２】図式１−３は、対応するアントラニル酸を
使用して開始される２−置換キナゾリノンの代替の合成
を示す。適切に置換されたアントラニル酸を０℃でトリ
エチルアミンおよびＤＭＡＰと共にＤＭＦ中の２当量の
必要な塩化アシルを使用して処理する。これをを次いで
１１０℃で２時間加熱し、その後過剰の炭酸アンモニウ
ムを添加する。^２）

【化２０】

【００２３】図式Ｉ−４は、式Ｉａの２，３−二置換キ
ナゾリン−４−（３Ｈ）−オンの一般的な合成を説明す
る。ただし、Ｅは単結合であり、Ｋ¹ は−Ｃ（Ｏ）−で
ある。適切に置換された２−置換キナゾリノン（図式Ｉ
−２または図式Ｉ−３参照）を水素化ナトリウムおよび
適切なハロゲン化アルキル（または擬似ハロゲン化物）
を使用してアルキル化する。この反応は、一般に単離さ
れた反応生成物の２０％より少ない、Ｏ−アルキル化生
成物を生じることがある。

【化２１】

【００２４】図式Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−７は、式Ｉ
ａの化合物に対する代替経路を提供する。ただし、Ｅは
単結合であり、Ｋ¹ は−Ｃ（Ｏ）−である。３，１，４
−ベンゾキサゾンを合成する２種の方法が図式Ｉ−５に
説明されている。置換アントラニリル酸を、塩化アシ
ル、トリメチルアミンおよびＤＭＡＰと共にＤＭＦ中で
加熱してアシル化および環化できる。³⁾代わりに、それ
らはまた適切に置換されたアントラニルをピリジン中で
塩化アシルと共に加熱して合成される。⁴⁾必要なアルキ
ルアミンを、次に標準的な文献の手順（図式１−６）⁵⁾
を使用してハロゲン化アルキル（または擬似ハロゲン化
物）から合成できる。次いで、アミンと３，１，４−ベ
ンゾキサゾンを一緒に加熱して所望の２，３−二置換キ
ナゾリノン２（図式Ｉ−７）を得た。

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【００２５】Ｋ¹ が−Ｃ（Ｏ）−であってＥが−Ｓ−で
ある置換２−アルキルチオキナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ンを、図式Ｉ−８に示されるように、その対応する置換
アントラニル酸から合成できる。図式Ｉ−６からのアミ
ンをチオホスゲンを使用する処理によってそのイソチオ
シアネートに転換できる。これをを次いで適切に置換さ
れたアントラニル酸と反応させて所望の３−アルキル−
２−メルカプト−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得
る。⁶⁾次いでメルカプト基の第２のアルキル化で所望の
２−アルキルチオ−３−アルキルキノゾリン−４（３
Ｈ）−オンを得る。 ^７）

【化２５】

【００２６】同様に、Ｋ^１ が−Ｃ（Ｏ）−であってＢ
が−Ｏ−である２−アルコキシキナゾリン−４（３Ｈ）
−オンは、図式９に示されるように対応する置換アント
ラニル酸から合成できる。⁸⁾次いでLange およびSheibl
eyにより開発された方法による適切なハロゲン化アルキ
ルでアルキル化して最終生成物１７を得る。⁹⁾

【化２６】

【００２７】図式Ｉ−１０は、Ｊ¹ が−Ｃ（Ｏ）−であ
ってＥが−Ｓ−または−Ｏ−である異性体の１，２−二
置換キナゾリン−４（１Ｈ）−オンへの可能な径路を説
明する。アントラニロニトリルはアルキルハロホルメー
トまたはアルキルチオールハロホルメートでアシル化で
きる。¹⁰⁾ これを、次いで脱保護して適切なハロゲン化
アルキルでアルキル化して示される中間体カルバメート
ニトリルを得る。¹¹⁾次いで、その物質を塩基性過酸化
水素で処理すると中間体の転換を生じて所望の生成物２
０を得る。

【化２７】

【００２８】図式Ｉ−１１は、２−アミノ−３−アルキ
ルキナゾリノンを製造できる方法を説明する。図式Ｉ−
８に示された２−メルカプトキナゾリノン（１４）を塩
化スルフリルで処理して対応する２−クロロキナゾリノ
ンを得ることができる。¹²⁾Ｒ¹ アミンで塩化物を置換
してＢ＝ＮＨを持つ２０を得る。^１３）

【化２８】

【００２９】図式Ｉ−１２は、２−アミノ−１−アルキ
ルキナゾリンを製造できる方法を説明する。最初のＲ^１
がベンジルまたはｔ−ブチルのような保護基であるな
らば、図式Ｉ−１０からの生成物を合成中間体として使
用できる。¹⁴⁾ その結果生じる２−メルカプト−１−ア
ルキルキナゾリノンを脱保護して図式Ｉ−１１に使用さ
れたものと同じ条件に付して所望の２−アミノ−１−ア
ルキルキナゾリン−４（１Ｈ）−オンの生成を生じるで
あろう。代わりに、硫化物は図式Ｉ−１３（Ｒ¹−Ｓ−
とＲ¹ −ＮＨ₂ は同じＲ¹ を有しても有さなくても良
い）に示されるようにＲ¹ アミンにより直接的に置換で
きる。

【化２９】

【化３０】

【００３０】置換されたＣ−６アミノ基を持つ一般式Ｉ
ａのキナゾリノンの合成は、図式Ｉ−１４〜Ｉ−１６に
説明されるように達成することができる。これらの誘導
体を製造するために、６−ニトロキナゾリン−４（３
Ｈ）−オンのアミド基は、図式Ｉ−１４に示されるよう
に普通は酸活性な保護基で最初に保護される。例えば、
一般化された６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（２４）とＤＭＦ中の水素化ナトリウムのような塩基と
の反応、続いて塩化ビス（４−メトキシフェニル）メチ
ルの添加で非保護誘導体２５を得る。２５のニトロ基は
炭素上のパラジウム上の水素との反応によりアミン２６
に還元される。アミン（２６）は次いで既知のさまざま
な試薬と反応して、アルキル−またはアリール−カルボ
ン酸クロリド、クロロホルメート、スルホニルおよびス
ルファモイルクロリド、イソシアネートおよびイソチオ
シアネートのようなアミンの誘導体を形成する。図式Ｉ
−１４は、２７のような置換カルバメートを得るための
一般化されたクロロホルメートによるアミン２６の誘導
体化を説明する。クロロホルメートによるアミン２６の
アシル化は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
に最善に行われてアミンを脱保護する。このアニオンは
次いでクロロホルメートと容易に反応して置換カルバメ
ート２７を得る。カルバメート（２７）を単離し、次い
でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで脱保護
し、アルキル化してＮ，Ｏ−二置換カルバメート２８を
得ることができる。代わりに、この方法は最初にアニリ
ンを脱保護して（すなわち、ＤＭＦ中の水素化ナトリウ
ムを使用して）、アニオンをハロゲン化アシルまたはク
ロロホルメートと反応させ、次いで中間体をリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基の当量で
処理し、最後にアルキル化剤を添加することにより１個
のフラスコ内で行って２８を得ることができる。カルバ
モイル置換キナゾリノン２７および２８はトリフルオロ
酢酸−アニソールのような酸性条件下にきれいに脱保護
されて、それぞれ複素環２９および３０を得ることがで
きる。

【化３１】

【００３１】

【化３２】 図式Ｉ−１５は、二置換尿素（３１）を得るためのアミ
ン２５とイソシアネートの反応を説明する。３４および
３５のような四置換および三置換尿素を図式Ｉ−１６に
示されるようにベンジルカルバメート２７から合成でき
る。このように、第二アミンと臭化メチルマグネシウム
から生成された第二アミンのマグネシウム塩を使用して
２７を処理して三置換尿素３２を得る。三置換尿素（３
２）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで残留
水素を脱保護し、続いてヨー化アルキルでアルキル化し
てＮ−アルキル化して３３を得ることができる。尿素置
換キナゾリノン３２および３３はトリフルオロ酢酸−ア
ニソールのような酸性条件下にきれいに脱保護されて、
それぞれ複素環３４および３５を得ることができる。ア
ミン２６（図式Ｉ−１４）は、その技術分野に精通して
いる者に良く知られている化学的手順を使用して他の官
能基へ誘導体化または転換できる。適切な６−置換基が
構成された後、保護基を図式Ｉ−１４〜Ｉ−１６に示さ
れるようにアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸を使
用する処理により除去できる。この方法で得られた複素
環をパートIIに記述されるように一般式Ｉａのアンギオ
テンシン拮抗体中へ組み込むことができる。

【００３２】

【化３３】 ２，３−二置換ピリド〔２，３−ｄ〕または〔３，４−
ｄ〕または〔３，２−ｄ〕または〔４，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４（３ＨＯ−オン）の合成および反応性の全般的
な概観は、A.R.Katritzky 等、包括的な複素環の化学(C
omprehensive Heterocyclic Chemistry)、３巻、２０１
（１９８４）およびW.J.Irwin 等、複素環化学の進歩(A
dvancec in Heterocyclic Chemistry)、１０巻、１４９
（１９６９）を参照されたい。

【００３３】キナゾリノンに関する参考文献 １ E.C.Taylor,R.J.Knopf,A.L.Borror,J.Am. Chem.So
c. (1960)82,3152. R.L.McKee,M.K.McKee,R.W.Bost,J.Am.Chem. Soc. (194
6)68,1902. A.Khan,R.K.Saksena,Pharmazie(1988)43 H.12. ２ M.T.Bogert,W.F.Hand,J.Am.Chem.Soc.(1906)28,94. ３ See A.Khan,reference １． L.A.Errede,J.J.McBrady,H.T.Oien,J.Org.Chem.(1977)4
2, 656. L.A.Errede,J.Org.Chem.(1976)41 1763. L.A.Errede,H.T.Oien,D.R.Yarian,J.Org.Chem.(1977)4
2,12. ４ K.Wunsch,A.J.Boulton,Adv.Het.Chem.(1967)8, pp
326-9,and references therein. I.R.Gambhir,S.S.Joshi,J.Ind.Chem.Soc.(1964)41,47. ５ Bayley,Stranding,Knowles,Tetrahedron.Lett.(197
8)3633. Rolla,J.Org.Chem.(1982)47,4327. Gibson,Bradshaw,Angew,Chem,Int.Ed.Engl.(1968)7,91
9. ６ R.G.Dave,G.S.Mewada,G.C.Amin,J.Ind. Chem.Soc.
(1960)37,595. ７ J.E.McCarty,E.L.Haines,C.A.VanderWerf,J.Am.Che
m.Soc.(1960)82,964. P.N.Bhargava,P.Ram,Bull.Chem.Soc.Jap.(1965)38,342. M.R.Chaurasia,A.K.Sharma,Heterocycles(1983)20,154
9. K.Lempert,G.Doleschall,Chem Ber.(1963)96,1271. H.Singh,K.S.Narang,J.Ind. Chem.Soc.(1963)40,545. M.S.Dhatt,K.S.Narang,J.Ind. Chem.Soc.(1954)31,787. M.S.Dhatt,K.S.Narang,J.Ind. Chem.Soc.(1954)31,864. D.S.Bariana,H.S.Sachdev,K.S.Narang,J. Ind. Chem.So
c.(1955)32,647. ８ Griess,Ber.Deut,Chem.Ges.(1869)2,415. ９ N.A.Lang,F.E.Sheibley,J.Am.Chem.Soc.(1933)55,1
188. 10 H.B.Milne,S.L.Razniak,R.P.Bayer,D.W.Fish,J.Am.
Chem.Soc.(1960)82,4582. E.J.Corey,M.G.Bock,A.P.Kozikowski,A.V.R.Rao,D.Floy
d,B.Lipshutz,Tetrahedron Lett.(1978)1051. M.Bergmann,L.Zervas,Ber.(1932)65 1192. 11 R.L.Dannley,M.Lukin,J.Org.Chem.(1957)22,268. R.Zibuck,N.J.Liverton,A.B.Smith,J.Am.Chem.Soc.(198
6)10,8 2451. 12 D.J.Brown,Fused Pyrimidines,Part IQuinazoline
s,(1967),J.Wiley & Sons,p.222. 13 D.J.Brown,Fused Pyrimidines,Part I Quinazolines,(1967),J.Wiley & Sons,p.323. 14 T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthe
sis,(1981),J.Wiley & Sons,pp.193-217.．

【００３４】Ｂ．トリアゾリノン、トリアゾリンチオン
およびトリアゾリンイミン（式Ｉｂ）の合成

【化３４】 式Ｉｂの化合物は、下記の図式Ｉ−１７〜Ｉ−２８に記
述されている方法により特徴を表わされるさまざまな方
法により合成することができる。２，４，５−三置換−
１，２，４−トリアゾリン−３（４Ｈ）−オンおよび−
トリアゾリン−３（４Ｈ）−チオンの一般的な合成方法
は、次の書籍または概観的論文中で議論されている。 （１）C.Temple and J.A.Montgomery,"Triazoles:1,2,
4"(Vol.37 of The Chemistry of Heterocyclic Compoun
ds, A.Weissberger and E.C.Taylor,eds.),Wiley-Inter
science,New York,1981,pp.365-442. （２）J.B.Polya,Comprehensive Heterocyclic Chemist
ry.The Structure,Reactions, Synthesis and Uses of
Heterocyclic Compounds, A.R.Katritzky and C.W.Ree
s, eds.,Vol.5,Pergamon press,Oxford,1984,pp.733-79
0. （３）J.H.Boyer,Heterocyclic Compounds, R.C.Elderf
ield,ed.,Vol.7,John Wiley & Sons,New York,1961,pp.
384-461.

【００３５】一般に、式Ｉｂの化合物は、トリアゾール
環のＮ¹ およびＮ² がヒドラジンまたはヒドラジン誘導
体から誘導され、一方トリアゾールおよび４−（アリー
ルメチル）置換基のＮ⁴ が適当に置換されたベンジルア
ミン（またはイソシアネートまたはイソチオシアネー
ト）あるいはハロゲン化ベンジル（またはメタンスルホ
ネート、ｐ−トルエンスルホネートなど）から直接また
は間接的に誘導されるような方法で構成される。

【００３６】以下に記述される反応図式はほどよく一般
的であるけれども、有機合成技術に精通している者によ
り、式Ｉｂの所定の化合物中に存在する１個またはそれ
以上の官能基が、分子を特定の合成的配列と不相溶性に
し得ることは理解されるであろう。そのような場合に
は、代わりの経路、工程の変更された順序、または保護
および脱保護の計略を使用することができる。すべての
場合に、特別の反応条件（試薬、溶媒、温度、および時
間を含む）が、それらが分子中に存在する官能性の性質
と一致するように選ばれるべきである。

【００３７】以下の反応図式は簡単のために一般化され
た。トリアゾール誘導体またはその前駆物質のＮ⁴ に存
在するＡｒＣＨ₂ 置換基は、式Ｉ中のＮ⁴ 置換基の定義
と一致するどのような置換アリールメチル部分でもあ
り、またはそれはトリアゾール環系の集合の前または後
のそのようなグループに変換できることが理解されるべ
きである。そのような変換は、「一般的な方法」の項ま
たは他の変性において上記されたような、保護および／
または脱保護工程を包含できる。また、反応図式のほと
んどにおいて、ＡｒＣＨ₂ （Ａｒ＝アリール）置換基が
式Ｉの定義と一致することも理解されるべきである。

【００３８】さらに、以下の一般化された図式におい
て、格別に指定されないかぎり、Ｒ¹およびＲ¹⁶基は官
能化されたかまたは未官能化アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラールキルなどを表わすことが理解され
るべきである。部分、Ｒ¹⁶Ｑは、Ｒ¹⁶が典型的に官能化
されたかまたは未官能化アルキルまたはアラールキル基
であり、一方Ｑがクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスル
ホネート、またはｐ−トルエンスルホネートのような脱
離基であるアルキル化剤を表わす。炭素原子に二重結合
したＸ基（２２およびそれから誘導された生成物におけ
るように）を示す構造物において、ＭはＯまたはＳであ
る。

【化３５】

【００３９】２，４，５−三置換−２，４−ジヒドロ−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２，４，
５−三置換−１，２，４−トリアゾリン−３（４Ｈ）−
オン）への経路に最も広く使用される経路の一つを、式
Ｉｂの化合物の合成に対する適応形態で反応図式Ｉ−１
７に示す。カルボン酸ヒドラジド１（対応するエステル
から容易に得られる）と適切なアリールメチルイソシア
ネート２の反応で１−アシル−４−（アリールメチル）
セミカルバジド３を得る。イソシアネート２自身は、
（アリールメチル）アミン（ホスゲン処理により）、ハ
ロゲン化アリールメチル（シアネートアニオンを使用す
る処理により）、およびアリール酢酸またはその誘導体
（アシルアジドのカーチス転移によって）を含むさまざ
まな原料から周知の方法により得ることができる。ヒド
ロキシドまたはアルコキシドの存在下に加熱することに
より、３のトリアゾリノン４への環化が生じる。最後
に、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムエト
キシド、水酸化ナトリウム、または炭酸カリウム）の存
在下に、４は適当なアルキル化剤Ｒ¹⁶Ｑ（ここで、Ｒ¹⁶
はアルキル、アラールキルなどであり、Ｑはブロモ、ヨ
ード、クロロ、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスル
ホネートなどである）による処理で三置換トリアゾリノ
ン５に転換される。そのような反応経路は、D.L.Templ
e,Jr., およびW.G.Lobeck,Jr., 米国特許第４，４８
７，７７３号（１９８４）、R.E.Gammans,D.W.Smith,お
よびJ.P.Yevich, 米国特許第４，６１３，６００号（１
９８６）、および（一部分）H.GehlenおよびW.Schade,L
iebigs Ann. Chem., ６７５，１８０（１９６４）、G.
Palazzo,米国特許第３，８５７，８４５号（１９７
４）、およびK.H.Hauptmann およびK.Zeile,英国特許第
９７１，６０６号（１９６４）に記述されている。３の
中間体および４へのトリアゾリノン類似体への次の環化
への改良された研究手がかりは、H.HrebabeckyおよびJ.
Beranek,Collect.Czech.Chem.Commun.,５０、７７９
（１９８５）に報告されている。

【００４０】

【化３６】 ４への非常に有用な代わりの経路を反応図式Ｉ−１８に
示した。このアプローチはM.Pesson,S.Dupin, およびM.
Antoine,Compt. Rend., ２５３、２８５（１９６１）お
よびR.UnおよびA.Ikizler,Chim. Acta Turc., ３、１１
３（１９７５）に記述されている。中間体７（対応する
ニトリル６から容易に合成される）に対してエチルカル
バメート（８）を添加して付加体９を得て、それを（ア
リールメチル）アミン１０と一緒に加熱（典型的には、
温度７０〜１５０℃）してトリアゾリノン４に変換でき
る。反応図式Ｉ−１７におけるように、４をアルキル化
して三置換トリアゾリノン５を得ることができる。

【００４１】

【化３７】 反応図式Ｉ−１７およびＩ−１８の手順は、Ｎ² にほと
んどのアリールまたはヘテロアリール置換基を導入する
ために適さない。対照的に、反応図式Ｉ−１９〜Ｉ−２
２の手順は、トリアゾリノン環が適当なＮ² −置換基で
構成され、だが一方Ｎ⁴ −置換基がアルキル化により次
に導入されるから、Ｎ² にアリールまたはヘテロアリー
ル置換基を有する式Ｉｂの化合物の合成のために特に好
適である。反応図式Ｉ−１９は、K.Yabutani,K.Taninak
a,M.Kajioka,K.Takagi,H.Matsui,K.Sutoh,およびM.Yama
moto, ヨーロッパ特許出願公開第２２０，９５２号によ
り報告されたものの後に作られた経路を表わす。Ｎ−カ
ルベトキシイミデート１１（７とエチルクロロホルメー
トの反応により得られた）を、トリアゾリノン１３への
環化をもたらすトリエチルアミンのような第三アミンの
存在下に、典型的に約４０〜５０℃で、アリールヒドラ
ジン１２（または類似体）で処理する。適当な塩基（例
えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水
酸化ナトリウム）の存在下に、適切なＡｒＣＨ₂ Ｑ（こ
こで、Ｑはブロモ、ヨード、クロロ、メタンスルホネー
ト、ｐ−トルエンスルホネートなどである）で１３を処
理してＮ⁴ −アルキル化生成物１５を得る。チオイミデ
ートを使用する方法の変形は、M.Kajioka,H.Kurono,K.O
kawa, およびM.Harada, 米国特許第４，３１８，７３１
号（１９８２）に記述されている。

【００４２】

【化３８】 Ｎ² −置換トリアゾリノン中間体１３への代わりの経路
を、反応図式Ｉ−２０に示す。この化学は、T.N.Ghosh
およびM.V.Betrabet,J.Indian Chem.Soc., ７，８９９
（１９３０）、S.Bellioni,Ann.Chim.(Rome), ５２，１
８７（１９６２）、G.Palazzo およびG.Picconi,Boll.C
him.Farm. １０５，２１７（１９６６）、および英国特
許第１，０２１，０７０号に記述されている。酸クロリ
ド１６をウレタン（１７）と加熱（典型的に８０〜１０
０℃に）してアシルウレタン１８を得る。１８とアリー
ルヒドラジン１２および五酸化リンとの反応（通常還流
トルエンまたはキシレン中で）で１３を得て、それを次
いで反応図式Ｉ−１９におけるようにＮ⁴ について更に
アルキル化することができる。この経路の（チオアシ
ル）ウレタン変性は、D.L.Temple,Jr., およびW.G.Lobe
ck,Jr., 米国特許第４，４８７，７７３号（１９８４）
に報告されている。

【００４３】

【化３９】 反応図式Ｉ−２１に示される、反応図式Ｉ−２０の変形
は、P.Gold-Aubert,D.Melkonian,およびL.Toribio,Hel
v.Chim.Acta, ４７，１１８８（１９６４）およびA.L.L
angis, 米国特許第３，４９９，０００号（１９７０）
に記述されている。アリールヒドラジン１２と一緒に加
熱（約１５０〜２００℃で）することによって容易に合
成されたアシル尿素１９はトリアゾリノン中間体１３に
変換する。

【００４４】

【化４０】 全く異なる研究方法（反応図式Ｉ−２２）において、L.
Maravetz, 米国特許第４，７０５，５５７号（１９８
７）およびTheodoridis,国際特許出願公開第ＷＯ８７／
０３７８２号（１９８７）は、α−ケト酸２０をアリー
ルヒドラジン１２と縮合して２１のような誘導体を得
て、それをジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチ
ルアミンと共に加熱（典型的に７５〜１１５℃に）して
トリアゾリノン中間体１３に変換できることを開示して
いる。最後の工程において、中間体のアシルアジドは窒
素を失ない、イソシアネートヘクルチウス転位され、閉
環する。反応図式Ｉ−１９に示されたように、１３は次
にＮ⁴ においてアルキル化されて三置換トリアゾリノン
１５を得る。

【００４５】

【化４１】 硫黄においてよりもむしろ開環窒素においてアルキル化
が生じる傾向があるために、２，４，５−三置換−２，
４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
チオン（２，４，５−三置換−１，２，４−トリアゾリ
ン−３（４Ｈ）−チオン）は、一般に反応図式Ｉ−１７
〜Ｉ−２２の経路と類似の経路により合成することがで
きない。したがって、ヘテロ環を形成するために閉環の
時に適当な置換基のすべてを有することが好ましい。反
応図式Ｉ−２３に示されたように、ある特定のＲ¹⁶基
（例えばＲ¹⁶＝ＣＨ₃ ）について、ヒドラジン誘導体２
３と適切なイソシアネートまたはイソチオシアネート２
２の反応で２，４−二置換セミカルバジドまたはチオセ
ミカルバジド２４を得る。２４のアシル化で２５を得
て、ヒドロキシドまたはアルコキシドと共に加熱するこ
とにより、三置換トリアゾリノンまたはトリアゾリンチ
オン２６を得る。このアプローチは、J.M.KaneおよびF.
P.Miller, 米国特許第４，７７５，６８８号（１９８
８）およびG.F.Duffin,J.D.Kedall,およびH.R.J.Wading
ton,J.Chem.Soc.,３７９９（１９５９）に詳述されてい
る。２４とオルソエステル２７を加熱することのよう
な、閉環の代わりの方法もまた利用することができる。

【００４６】

【化４２】 反応図式Ｉ−２４において、アリール−またはヘテロア
リールヒドラジンのアシル化で２８を得て、イソシアネ
ートまたはイソチオシアネート２２と反応して１−アシ
ル−２，４−二置換−セミカルバジドまたは−チオセミ
カルバジド２９を得ることができる。ヒドロキシドまた
はアルコキシドと共に加熱することによる２９の環化
で、トリアゾリノンまたはトリアゾリンチオン３０を得
る。この化学的性質はH.GehlenおよびW.Schade, Liebig
s Ann.Chem.,６７５，１８０（１９６４）に記述されて
いる。

【００４７】

【化４３】 F.Russo,M.Santagati,およびG.Pappalardo[Ann.Chim.(R
ome), ６２，３５１（１９７２)]（反応図式Ｉ−４５）
の方法は、Ｎ² にベンジル性置換基を有する三置換トリ
アゾリノンおよびトリアゾリンチオンの合成のために有
用である。芳香族または複素芳香族アルデヒドによるヒ
ドラジド１の処理、続く水素化ホウ素ナトリウムによる
還元で置換ヒドラジド３１を得る。３１とイソシアネー
トまたはイソチオシアネート２２の反応でセミカルバジ
ドまたはチオセミカルバジド誘導体３２を得て、ヒドロ
キシドまたはアルコキシドと共に加熱してトリアゾリノ
ンまたはトリアゾリンチオン３３に閉環する。

【００４８】

【化４４】 別のアプローチ（反応図式Ｉ−２６）において、イミデ
ート７を置換ヒドラジン２３（特にアリールまたはヘテ
ロアリールヒドラジン）で処理してアミドラゾン３４を
得る。３４をイソシアネートまたはイソチオシアネート
２２と共に加熱してトリアゾリノンまたはトリアゾリン
チオン２６を得る。このタイプの合成は、M.Santus,Act
a Pol.Pharm., ３７，２９３（１９８０）；T.Bany,Roc
z.Chem.,４２，２４７（１９６８）；およびT.Banyおよ
びM.Dobosz,Ann.Univ.Mariae Curie-Sklodowska,Sect.A
A, ２６／２７，２３（１９７１）に報告されている。

【００４９】

【化４５】 ２，４，５−トリ置換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イミン（２，４，５−トリ
置換−１，２，４−トリアゾリン−３（４Ｈ）−イミ
ン）への経路を反応図式Ｉ−２７に略述する。（アリー
ルメチル）アミン１０とイソチオシアン酸ベンゾイルと
の反応（または他の方法により）で置換されたチオ尿素
３５が得られ、それをメチル化してイソチオ尿素誘導体
３６を調製する。化合物３６はヒドラジド１との反応に
よりアシルアミノグアニジン３７、あるいはヒドラジン
との反応によりアミノグアニジン３８に変換できる。Ｄ
ＭＦ中で加熱することにより３７を閉環あるいは高めた
温度でカルボン酸３９を用い３８を環化するとアミノト
リアゾール４０が得られ、それは異性体４１から分離で
きる。そのような経路はG.J.Durant,G.M.Smith,R.G.W.S
pickett およびS.H.B.Wright,J.Med.Chem., ９，２２
（１９６６）とE.Akerblom,Acta Chem.Scand., １９，１
１３５（１９６５）により記述されている。最後に、適
当なＡｒ−ＣＨ₂ −Ｑ（ここで、Ｑは脱離基、例えばヨ
ード、ブロモ、クロロ、ｐ−トルエンスルホナートまた
はメタンスルホナートである）で４０をアルキル化する
と、トリアゾリンイミン４２となり、それは反応中に形
成される他のどんな異性体あるいは副生成物からも分離
できる。この方法はE.B.AkerblomおよびD.E.S.Campbel
l,J.Med.Chem., １６，３１２（１９７３）により記述
されている。

【００５０】

【化４６】 反応図式Ｉ−２８中に示す経路はE.Akerblom,Acta Che
m.Scand., １９，１１３５（１９６５）により報告さ
れた化学的性質を利用している。置換されたイソチオ尿
素４３をアミン１０で処理するとアミノグアニジン誘導
体４４を得る。酸クロリド１６を用いて４４をアシル化
すると中間体４５が得られ、それは水酸化物またはアル
コキシドと加熱することにより環化し得る。所望のトリ
アゾリンイミン４６を異性体生成物４７から分離する。

【００５１】Ｃ．ピリミジノン（構造式Ｉｃ）の調製 Ｊ² またはＫ² のいずれかが−Ｃ（Ｏ）−である構造式
Ｉｃで表わされる化合物は以下の図式Ｉ−２９〜Ｉ−４
１中で説明されているようにして合成される。

【化４７】 １，２，５−位および６−位で置換されている構造式Ｉ
ｃ（ここで、Ｊ² は−Ｃ（Ｏ）−である）で表わされる
ピリミジノンは図式Ｉ−２９中に示されるように合成し
てもよい。置換基Ｒ¹ をもつアミジンをβ−カルボニル
エステルと反応させて４−ヒドロキシピリミジンを得る
ことができる。その水酸基のクロリドへ、それからアミ
ンへの変換は、４−ヒドロキシピリミジンを先ずＰＯＣ
ｌ₃ 、それからアンモニアで処理することにより達成で
きる。¹ その４−アミノピリミジンと適当なハロゲン化
アルキルとの反応、つづいて水性水酸化物での処理によ
り置換されたピリミジン−４（１Ｈ）−オンが得られ
る。

【化４８】 Ｑは脱離基（−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、など）
である。

【００５２】図式Ｉ−３０は異性体（ここで、Ｋ² は−
Ｃ（Ｏ）−である）２，３，５−および６−置換ピリミ
ジノンを合成できる方法を与えている。β−カルボニル
エステルをアンモニアによって相応するβ−アミノクロ
トン酸エステルに変換する。³ それからこれをＲ¹ −含
有アシルクロリド（Ｒ¹ ＣＯＣｌ）でアシル化し、３，
１−オキサジン−４−オンに環化する。３，１−オキサ
ジン−４−オンを置換されているベンジルアミンと反応
させると、所望の完全に置換されたピリミジノン４が得
られる。^４

【化４９】

【００５３】あるいはまた、図式Ｉ−３１はＲ^６ −イ
ミダートを置換されているベンジルアミンを用いてアミ
ジンに変換し、つづいて適当に置換されたβ−カルボニ
ルエステルで処理して所望のピリミジノン４を得る方法
を示している。^５

【化５０】

【００５４】第３の代りの方法が図式Ｉ−３２に説明さ
れている。簡単なアミジンを適当に置換されているβ−
カルボニルエステルと反応させて３−非置換ピリミジノ
ンを得ることができる。それから、これをメタノール中
のＫＯＨ（またはＤＭＦ中ＮａＨ）と適当に置換されて
いるハロゲン化アルキルとを用いてアルキル化すると４
を得ることができる。

【化５１】

【００５５】図式Ｉ−３３は、Ｂが硫黄原子である構造
式Ｉｃで表わされるピリミジノンの一般的合成法を説明
している。チオ尿素をβ−カルボニルエステルと縮合す
ると２−チオウラシルが得られる。これはＨ．Ｖｏｒｂ
ｒｕｇｇｅｎとP.Strehlkeにより開発された化学的性質
を用い、ヘキサメチルジシラザンを用いてのビス−トリ
メチルシリル化、それからつづけて１−窒素原子、そし
て硫黄原子へアルキル化できる。この方法によりＪ² が
−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが硫黄原子である構造式Ｉｃで
表わされる化合物を得ることができる。

【化５２】 ＱはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、などで
ある。

【００５６】異性体２，３−ジアルキル化チオウラシル
は図式Ｉ−３４で示すように合成することができる。チ
オ尿素を適当に置換されているβ−カルボニルエステル
と縮合させて５，６−ジ置換−２−チオウラシルを得る
ことができる。⁷ それからこれをハロゲン化Ｒ¹ を用い
て硫黄原子のところに、つづいて適当に置換されている
ハロゲン化アルキルを用いて窒素原子のところにアルキ
ル化して所望のテトラ置換ピリミジノン４を得ることが
できる。

【化５３】

【００５７】代りに、図式Ｉ−３５に説明するように、
イソチオシアナートはアンモニアを加えることによりチ
オ尿素に変換できる。⁸ それからこれを適当に置換され
たβ−カルボニルエステルと縮合させて３，５，６−ト
リ置換−２−チオウラシルを得ることができる。⁹ それ
から、塩基とハロゲン化Ｒ¹ とによる硫黄原子のところ
へのアルキル化により所望のピリミジノン４を得る。

【化５４】

【００５８】図式Ｉ−３６は２−アルコキシ−１−アル
キルピリミジノンを合成する方法を与えている。適当に
置換されているβ−ケトアミド¹⁰をカルボニルジイミダ
ゾール¹¹と環化し、適当に置換されている第１級アミン
¹²で処理して相応するウラシルに変換する。それからそ
のウラシルをＲ¹ オルトエステル¹³で処理して２−アル
コキシ−１−アルキルピリミジノンに変換する。代り
に、図式Ｉ−３７はWittenburgの方法¹⁴を採用して同じ
変換を達成するやり方を示している。

【化５５】

【化５６】

【００５９】図式Ｉ−３８は異性体２−アルコキシ−３
−アルキルピリミジノンを調製することができる方法を
示している。第１級アミンをイソシアナート¹⁵に変換
し、それからアンモニアでの処理により相応する尿素に
変換することができる。その尿素の、適当に置換されて
いるβ−ケトエステルとの反応により３−置換ウラシル
¹⁶を得る。ウラシルの相応する２−アルコキシピリミジ
ノンへの変換はＲ¹ オルトエステル¹⁷を用いて達成され
る。代りにβ−アミノクロトナートは、図式Ｉ−３９ ¹⁸
中に示すように、イソシアナートと反応し、それからＲ
¹ オルトエステルでアルコキシル化されることができ
る。

【００６０】前の図式中に用いられたβ−ケトエステル
は図式Ｉ−４０ ¹⁹に示すようにマロン酸水素エチルとＲ
¹⁷酸クロリドとから容易に合成できる。Ｒ¹⁷はアルキル
基またはアリール基であってもよい。ハロゲン化アルキ
ル（Ｒ¹⁸−Ｑ）によるこの材料のアルキル化はＤＭＳＯ
中水素化ナトリウムを用いて、あるいは他の古典的方法
により達成できる。Ｒ¹⁸は、若し必要ならばＮａＨと反
応しないよう適当に保護されているアルキル基またはア
リール置換アルキル基であってもよい。

【００６１】図式Ｉ−４１は５−アルコキシカルボニル
部分および相応する５−アミノ誘導体の調製を説明して
いる。

【化５７】

【化５８】

【化５９】

【化６０】

【００６２】１．K.Wunsch,A.J.Boulton,Adv.Het.Chem.
（1967),8,326-9 およびその中の文献。 ２．D.J.Brown,E.Hoerger,S.F.Mason,J.Chem.Soc.(195
5)4035 。 ３．V.Prelogら、Ber.(1945)28 1684 。 ４．H.B.Kagan,M.Y.H.Suen,Bull.Soc.Chim,Fr: (1966)1
819 。 W.Steglich,E.Buschmann,O.Hollitzer,Angew.Chem Int.
Ed.Engl. (1974)13533 。 F.Eideu,B.S.Nagar,Naturwissenschaften (1963)50 43
。 A.Krantz,B.Hoppe,J.Am.Chem.Soc.(1975)97 6590。 ５．A.Sitte,H.Paul,Chem.Ber. (1969)102 615。 ６．H.Vorbruggen,P.Strehlke,Chem.Ber. (1973)106 30
39。 ７．D.J.Brown.The Pyrimidines(1962),J.Wiley & Son
s,p.300。 ８．D.J.Brown.The Pyrimidines,(1962),J.Wiley & Son
s,p.437 。 ９．R.G.Dave,G.S.Mewada,G.C.Amin,J.Ind.Chem.Soc.(1
960)37 595。 M.Sano,Chem.Pharm.Bull.(1962)10. 313。 C.Piantadosi,V.G.Skulason,J.L.Irvin,J.M.Powell,L.H
all,J.Med.Chem. (1964)7 337 。 10. M.K.Jain,Ind.J.Chem.(1963)1 274 。 P.C.Kuzma,L.E.Brown,T.M.Harris,J.Org,Chem.(1984)49
2015 。 11. S.De Bernardo,M.Weigele,J.Org.Chem.(1977)42 10
9 。 12. T.Kinoshita,H.Tanaka,S.Furukawa,Chem.Pharm.Bul
l.(1986)34 1809 。 13. F.Youeda,T.Nagamatsu,M.Takamoto,Chem.Pharm.Bul
l.(1983)31 344。 14. Wittenburg,Angew.Chem.(1965)77 1043 。 15. S.Ozaki,Chem.Rev.(1972)72 457 。 16. Gabriel,Colman,Ber.(1904)37 3657。 17. Yoneda,T.Nagamatsu,M.Takamoto,Chem.Pharm.Bull.
(1983)31 344。 18. R.Behrend,F.C.Meyer,Y.Buckholz,Liebigs Ann.Che
m.(1901)314 200 。 19. W.Wiereuga,H.I.Skulnick,Org,Syn.(1983)61、5。

【００６３】第２部：類似体を含むインドールの調製と
第１部に記載の複素環式化合物によるアルキル化 ５−メチルインドール１ａを置換されている安息香酸の
塩化ベンゾイルを用いてベンゾイル化し、Ｎ−ベンゾイ
ル−５−メチルインドール１ｂを得る。還流四塩化炭素
中、Ｎ−ブロモスクシンイミドと触媒量のアゾビスイソ
ブチロニトリルによる１ｂの臭素化で、Ｎ−ベンゾイル
−５−ブロモメチルインドール１ｃ、を得る。

【化６１】

【００６４】複素環式化合物、例えばキナゾリン−４−
オン２ａは水素化ナトリウムとジメチルホルムアミドと
による脱プロトン化によりアルキル化でき、そのナトリ
ウム塩２ｂが得られ、それはＮ−ベンゾイル−５−ブロ
モメチルインドール１ｃでアルキル化されて、２ｃを得
る。

【化６２】

【化６３】

【００６５】ジヒドロインドール類似体３ｃを４Ｎ水酸
化ナトリウムを用いて２ｃのＮ−ベンゾイル基をまず加
水分解することにより調製し、インドール３ａを得る。
インドール３ａを水素化シアノ硼素ナトリウムと酢酸と
で処理するとジヒドロインドール類似体３ｂを得る。そ
のジヒドロインドール類似体３ｂは、置換された塩化ベ
ンゾイルと、１）重炭酸ナトリウム水性溶液、ジクロロ
メタンあるいは２）ジクロロメタン中のトリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジンを用いる２つの可能な経路
の１つを用いることによりアシル化し、アシル化された
ジヒドロインドール３ｃを得る。

【００６６】類似体を含むテトラゾール４ａをニトリル
２ｃまたは３ｃを還流しているトルエン中のアジドトリ
メチルスタンナンで処理することにより調製する。

【化６４】

【００６７】インドール誘導体３ａはジメチルホルムア
ミド中、ＮａＨ存在の下で酸無水物または酸塩化物の何
れかによりアシル化され５ａまたは５ｂを得る。

【化６５】

【００６８】インドール誘導体３ａをジメチルホルムア
ミド中のＮａＨ、ついでイサトン酸無水物で処理すると
カルバミン酸６を得る。

【化６６】

【００６９】ジヒドロインドール３ｂをStrecker条件の
下に種々なアルデヒドで処理するとシアノ化合物７を生
成する。

【化６７】

【００７０】

【化６８】 ジメチルホルムアミド中、ＮａＨ存在の下でジヒドロイ
ンドール３ｂを、種々の置換されているα−ブロモフェ
ニル酢酸メチルでアルキル化すると置換されているイン
ドール８ａを得る。８ａをメタノール中、水性水酸化ナ
トリウムで鹸化すると酸になる。その酸をテトラヒドロ
フラン中カルボニルジイミダゾールで処理するとアシル
イミダゾールが得られ、それをジアザビシクロウンデカ
ンと適当なスルホンアミドとのＴＨＦ溶液中で還流させ
るとアシルスルホンアミド８ｂとなる。

【００７１】ジメチルホルムアミド中、ＮａＨの存在
下、インドール３ａを種々な臭化アリールでアルキル化
すると置換されたＮ−ベンジルインドール化合物９を得
る。

【化６９】

【００７２】所望の類似体を得るためにアリール環と複
素環とで官能基変換を行うことができることは技術に熟
達した人々によって理解されるであろう。例えば、エス
テルはそれをアミンと共に加熱することによりアミドに
変換できるだろうし、アミド窒素はそれが複素環中にあ
るならば、ＤＭＦ中塩基、例えば水素化ナトリウムを用
い、適当なハロゲン化アルキルによりアルキル化できる
であろう。これらの合成全体に亘って官能基の保護はそ
れに引続く反応条件に両立できるよう選ばれるであろ
う。終局的にはそのような保護基は除去されて構造式Ｉ
で表わされる所望の光学的に活性な化合物を生成する。

【００７３】本発明の化合物は本発明の範囲内にある種
々な無機または有機酸および塩基により塩を形成する。
そのような塩にはアンモニウム塩と、アルカリ金属塩例
えばナトリウム塩とカリウム塩と、アルカリ土類金属塩
例えばカルシウム塩とマグネシウム塩と、有機塩基との
塩例えばジシクロヘキシルアミン塩とＮ−メチル−Ｄ−
グルカミンと、アミノ酸例えばアルギニン、リジンなど
との塩とが包含される。また、有機および無機酸例えば
ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、メタンスル
ホン酸との塩も調製できる。その他の塩も例えば生成物
の単離または精製には有用ではあるが、無毒で生理学的
に受入れられる塩が、好ましい。

【００７４】その塩は在来の方法、例えば生成物の遊離
酸または遊離塩基の形のものと１またはそれ以上の当量
の適当な塩基または酸とを、塩が溶解されない溶剤また
は媒質中あるいは後に真空中でまたは凍結乾燥により除
去される溶剤、例えば水中で反応させるか、あるいはそ
の塩のカチオンを、適当なイオン交換樹脂上で他のカチ
オンと交換させることにより形成させることができる。

【００７５】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体と相
互作用することによってその作用を示す。本発明に記載
される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬として作
用する。ＡII拮抗薬を同定し効能をインビトロで定量す
るために次の２種のリガンド受容体結合検定を確立し
た。

【００７６】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペル−フリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５ＭスクロースpH
７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズして
遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、上
清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心分離し
た。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミン
及び０．２mg／mlバシトラチオンを含有する５０mMトリ
ス−５mM・ＭｇＣｌ₂ 緩衝液３０mlに再浮遊させ、この
浮遊液を１００本の検定管に使用した。スクリーニング
にかける試料は２連で試験した。膜調製物（０．２５m
l）に¹²⁵ Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉｌｅ⁸ −アンギオテンシンII
〔ニューイングランドヌクレアから入手〕（１０μl 、
２０，０００cpm ）を試料を存在させて又は存在させず
に加え、この混合液を３７℃で９０分間インキュベート
した。次にこの混合液を氷冷５０mMトリス−０．９％Ｎ
ａＣｌ pH ７．４（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィル
ター（ＧＦ／Ｂワットマン直径６．３５cm）で濾過し
た。このフィルターをシンチレーションカクテル（１０
ml）に浸漬しパッカード２６６０トリカーブ液体シンチ
レーションカウンターを用いて放射能を計数した。特異
的に結合した全¹²⁵ Ｉ−Ｓａｒ¹ Ｉｌｅ⁸ −アンギオテ
ンシンIIの５０％を置換するＡII拮抗薬候補の阻害濃度
（ＩＣ₅₀）をＡII拮抗薬としての化合物の効力の尺度と
して示した。

【００７７】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスＨＣｌ（５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジ
ナイズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分
間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニル
メタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）
を含むＮａ₂ ＨＰＯ₄ （１０mM−ＮａＣｌ（１２０mM）
−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５mM）〕に浮遊させた。（化
合物のスクリーニング用には一般に１つに２本ずつ試験
管を用いる）。膜調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギオ
テンシンII（５０mM）（１０μl ）を試験試料を存在さ
せて又は存在させずに加えこの混合液を３７℃で１時間
インキュベートした。次にこの混合液をトリス緩衝液
（４ml）で希釈しガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワッ
トマン直径６．３５cm）で濾過した。このフィルターを
シンチレーションカクテル（１０ml）に浸漬し、パッカ
ード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて放射能を計数した。特異的に結合する全³ Ｈ
−アンギオテンシンIIの５０％を置換できるＡII拮抗薬
候補の阻害濃度（ＩＣ₅₀）をかかる化合物のＡII拮抗薬
としての効能の尺度として示した。

【００７８】上述の方法を用いて本発明の代表的化合物
を評価し、少なくともＩＣ₅₀＜５０μM の活性を示すこ
とがわかり本発明の化合物が効果的なＡII拮抗薬として
有用性があることを証明確認した。

【００７９】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。

【００８０】雄のチャールスリバースプラグーダウレイ
ラット（３００〜３７５mg）をメトヘキシタール（ブレ
ビタール、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２
０５管にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊
髄穿刺ロッド（厚さ１．５mm長さ１５０mm）を右眼の眼
窩と脊柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデ
ントベンチレーター（速度−６０ストロークス／分、容
量−１．１cc／体重１００ｇ）に入れた。右頚動脈を結
紮し、左右の迷走神経を切断し、左頚動脈に薬剤投与用
ＰＥ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度プロー
ブからの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パ
ッドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／
kg静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール（１
mg／kg、静脈内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗
薬を静脈又は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを
代表的には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔
でその後試験化合物が活性を示す間は３０分毎に投与し
た。平均動脈血圧の変化を各アンギオテンシンII投与に
対して記録し、アンギオテンシンII応答の阻害％を計算
した。

【００８１】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全及びアンギナの治療にも有用である。これらの化合物
はまた原発性及び続発性高アルドステロン症、糖尿病性
腎臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎
臓病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の
腎不全、及び腎血管性高血圧症、硬化症、左心室機能障
害、心収縮機能不全、糖尿病性網膜症の治療、片頭痛、
レイノー病の如き血管疾患の処置に有用であり、アテロ
ーム性動脈硬化過程及び腎内膜肥大続く血管形成または
血管疾患を最小限にすることを期待することができ更
に、II型糖尿病の兆候を阻止することに有用である。こ
れらの及び類似疾病に対する本発明の化合物の適用は当
業者に明らかであろう。

【００８２】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのにそして網膜の血流を促進させるに有用であり、治
療を必要とする患者に錠剤、カプセル剤、注射剤等の如
き典型的医薬製剤並びに溶液、軟膏、挿入剤、ゲル剤等
の形態での局所眼製剤で投与することができる。眼内圧
を治療するために調製される医薬製剤は典型的には本発
明の化合物の約０．１〜１５重量％好ましくは０．５〜
２重量％を含有する。この使用に対して、本発明の化合
物は、フィゾスチグミンサリチレートまたはデメカリウ
ムブロミドの如きコリンエステラーゼ阻害剤、ピロカル
ピン硝酸塩の如き副交感神経作動薬、マレイン酸チモロ
ールの如きβ−アドレナリン拮抗薬、エピネフリンの如
きアドレナリン作動薬及びＭＫ−５０７の如きカルボネ
ートデヒドラクターゼ阻害剤を含む緑内障の治療に対す
る他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。

【００８３】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投
与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用す
ることができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得
る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及び
ヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者に
対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患者
によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者が
認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲は
一般に患者一人当たり１日約１〜１０００mgであり、１
回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患者
１人当たり１日約５〜５００mgが好ましく患者１人当た
り１日約５〜３００mgが更に好ましい。

【００８４】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤と組合わせて投与することもできる。例え
ば本発明はヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ク
ロロタリドン、メチルクロチアジド、フロセミド、エタ
クリン酸、トリアムテレン、アトリオペプチン及びスピ
ロノラクトンの如き利尿剤、ジルチアゼム、フェロジピ
ン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピン、イスラ
ジピン、ニトレンジピン及びベラパミルの如きカルシウ
ムチャネル遮断薬、チモロール、アテノロール、メトプ
ロノール、プロプラノロール、ナドロール及びピンドロ
ールの如きβ−アドレナリン拮抗薬、エナラプリル、リ
シノプリル、カプトプリル、ラミプリル、キナプリル及
びゾフェノプリルの如きアンギオテンシン変換酵素阻害
薬、Ａ−６９７２９、ＦＫ９０６及びＦＫ７４４の如き
レニン阻害薬、プラゾシン、ドキサゾシン及びテラゾシ
ンの如きα−アドレナリン拮抗薬、メチルドーパ、（単
独またはＡＮＰとの併用）クロニジン及びグアナベンズ
の如き交感神経薬、ＵＫ−７９３００の如きアトリオペ
プチダーゼ阻害薬（単独またはＡＮＰとの併用）、ケタ
ンセリンの如きセロトニン拮抗薬、ＣＧＳ２２４９２Ｃ
の如きＡ₂ −アデノシン受容体作動薬、ピナシジル及び
クロマカリムの如きカリウムチャネル作動薬、及びレセ
ルピン、ミノキシジル、グアネチジン、ヒドララジン塩
酸塩及びニトロプルシッドナトリウムを含む種々の他の
血圧降下剤並びにその混合物及び組合わせのような化合
物と併用して投与することができる。

【００８５】鬱血性心不全の治療に有用な組み合わせ
は、更に、本願発明化合物とドブタミン及びキサモテロ
ールの如き心臓刺激剤及びアムリノン及びミリノンを含
むホスホジエステラーゼ阻害薬との組み合わせである。

【００８６】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約１／５から最大で推奨投薬量までの範
囲とすることができる。

【００８７】これらの組合わせを例示すると日用量５〜
５００mgの臨床上有効な本発明のアンギオテンシンII拮
抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必要投与量と１日
１．０〜５００mgのレベルで混合することが効果的であ
る：ヒドロクロロチアジド（６〜１００mg）、クロロチ
アジド（１２５〜５００mg）、エタクリン酸（５〜２０
０mg）、アミロリド（５〜２０mg）、フロセミド（５〜
８０mg）、プロプラノロール（１０〜４８０mg）、チモ
ロールマレエート（１〜２０mg）、メチルドパ（１２５
〜２０００mg）、フェロジピン（１〜２０mg）、ニフェ
ジピン（５〜１２０mg）、ニトレンジピン（５〜６０m
g）及びジルチアゼム（３０〜５４０mg）。更にヒドロ
クロロチアジド（５〜１００mg）とアミロリド（５〜２
０mg）と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（１〜５０
０mg）又はヒドロクロロチアジド（５〜１００mg）とチ
モロールマレート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテ
ンシンII拮抗薬（１〜５００mg）、又はヒドロクロロチ
アジド（５〜２００mg）とニフェジピン（５〜６０mg）
と本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（１〜５００mg）
の３種併用薬剤は高血圧患者の血圧を制御するために有
効な併用剤である。勿論これらの投与量は日用量に分け
る必要に応じて単位量に調節することができ、上述した
ように投与量は病気の種類と程度、患者の体重、特別の
食事及び他の要因によって異なる。

【００８８】典型的にはこれらの併用剤は後に述べるよ
うに医薬組成物に処方することができる。

【００８９】式Ｉの化合物又は混合物又は生理的に使用
し得る塩約１〜１００mgは生理的に使用し得る使薬、担
体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と容認
された医薬実施により要求される単位投薬形として配合
される。これらの組成物又は製剤中有効物質の量は指示
した範囲の適当な投薬量を得るような量である。

【００９０】錠剤、カプセル剤等に混合することができ
る補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガントゴ
ム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形
剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスター
チ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロース、ラ
クトース又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、冬緑油
又はチェリーである。投薬単位形がカプセルである場合
は上記種類の材料のほかに脂肪油のような液体担体を含
有することができる。他の種々の材料は被覆剤としてさ
もなければ投薬単位の物理的形態を変化させるために存
在させることができる。例えば錠剤はシェラック、砂糖
又は両方で被覆することができる。シロップ又はエリキ
シルは有効化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤と
してメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又
はオレンジ香味のような香味剤を含有することができ
る。

【００９１】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪族賦形剤等の賦形
剤に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方す
ることができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に
応じて混合することができる。

【００９２】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに有用であり、治療を必要とする患者に錠剤、カプ
セル剤、注射剤等の如き典型的医薬製剤並びに溶液、軟
膏、挿入剤、ゲル剤等の形態での局所眼製剤で投与する
ことができる。眼内圧を治療するために調製される医薬
製剤は典型的には本発明の化合物の約０．１〜１５重量
％好ましくは０．５〜２重量％を含有する。

【００９３】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療、続発性高アルドステロン症、原発性及び続発
性肺性高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球体硬化症、強皮
症等の腎不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖
尿病性網膜症の治療、片頭痛、レイノー病の如き血管疾
患の処置に有用である。これらの及び類似疾病に対する
本発明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。

【００９４】本発明の組成物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は次の検定によって証明例示される。

【００９５】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することができこの検定ではフィゾ
スチグミン及び向知性薬(nootropic) のようなコリン擬
薬が有効であることが知られている。この検定ではラッ
トを暗い領域に入る本来の傾向を抑制するように訓練す
る。用いられる試験装置は２つの箱からなり１つは明る
く照明し、もう１つは暗い。ラットを照明した箱に入れ
それらが暗くした箱に入るのにかかる経過時間を記録す
る。暗い箱に入ると彼らは足に短い電気ショックを受け
る。試験動物は知識を破壊するムスカリン性拮抗薬スコ
ポラミン０．２mg／kgで前処理されるか又は、スコポラ
ミンとスコポラミン効果を打ち消す可能性を試験しよう
とする化合物で処理される。２４時間後ラットを照明し
た箱に戻す。照明した箱に戻した場合、この訓練を受け
ていて且つ対照賦形剤でのみ処理された正常の若いラッ
トは、装置に入れられたことはあるがショックは受けな
かった試験動物にくらべ暗い箱に再び入るのに長くかか
る。訓練前にスコポラミンで処理したラットは２４時間
後に試験した場合、このちゅうちょは示さない。有効な
試験化合物はスコポラミンが引き起こす学習に関する破
壊作用を克服することができる。典型的には本発明の化
合物はこの受動回避検定に於て約０．１〜１００mg／kg
の投与量範囲で有効である。

【００９６】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプレイグ−ドーリイラット（２５０
〜３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて
標準的なオペラントボックス中で食物補給に対して可変
間隔（ＶＩ）６０秒でレバーを押すように訓練する。次
に全動物は毎日２０分条件付訓練を受け、各訓練時間は
一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３）で５分明く（Ｌ）
２分暗く（Ｄ）をくりかえす。両期間（Ｌ又はＤ）中レ
バーを押すとＶＩ６０秒で食物ペレットが補給されるが
暗（Ｄ）期間ではレバーを押すとＶＩ２０秒の独立した
ショック時間で緩和なフットショック（０．８mA、０．
５秒）が来る。レバー押しは条件情動応答（ＣＥＲ）の
形成を反映して暗期間中は抑制される。

【００９７】この範例で薬剤試験は条件消去下で行なわ
れる。消去中動物は暗所で食物に対して応答しても、も
はやショックを受けないことを学習する。従って応答速
度が暗い時間では徐々に増加し抗不安薬で処理した動物
は賦形剤処理動物より応答速度の急速な増加を示す。本
発明の化合物はこの試験方法に於て約０．１〜１００mg
／kgの範囲で有効である。

【００９８】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ薬はデシプラミンである。
この方法は尾をつり下げられたマウスが興奮と静止を交
互に示し、抗うつ薬がこれら２つの行動形態間のバラン
スを興奮の方へ変化させる観察に基づいている。５分の
試験時間中静止時間をマイクロコンピューターに連結し
たキーパッドを用いて記録する。実験者は各々の動物に
確認コードを与え静止時間の潜伏、持続及び頻度を測定
させるものである。本発明の化合物はこの試験方法に於
て約０．１〜１００mg／kgの範囲で有効である。

【００９９】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンで
誘導された常同モデルで実証することができる。この検
定で陽性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬
はハロペリドールである。この検定方法はラットに於て
ドーパミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づ
いている。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常
同を阻止するものと精神分裂病症状を予防するものの有
効性には強い相関がある。試験化合物で前処理した又は
しないアポモルフィンによって誘発される常同行動をマ
イクロコンピューターに連結したキーパッドを用いて記
録する。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１〜１
００mg／kgの範囲で有効である。

【０１００】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００mgであり１回又は数回で投与することが
できる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４０
００mgが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０００
mgが更に好ましい。

【０１０１】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＡ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウムチャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性
薬を包含する。

【０１０２】最適抗不安活性を得るために、本発明の化
合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及びプ
シピロンのように他の抗不安薬と併用することができ
る。

【０１０３】最適抗うつ活性を得るためには、本発明の
化合物と他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これ
らにはノルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾ
ドンのような三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンの
ようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。

【０１０４】最大限の抗精神病活性を得るために本発明
の化合物はプロメタジン、フルフェナジン及びハロペリ
ドールのような他の抗精神病薬と併用することができ
る。

【０１０５】下記の実施例は、式Ｉの化合物の調製と、
それらの医薬用組成物への混合について示すが、これら
は記載される請求項で説明される本発明を制限するもの
ではない。

【０１０６】２−アルキル−キナゾリン−４（１Ｈ）−
オンの調製 実施例１ ２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン ２０mLの脱水したＤＭＦに、３．０ｇ（２０mmol）の２
−アミノ−５−メチル安息香酸を含む溶液に、室温で２
００mgのＤＭＡＰを添加し、次いで６．０７ｇ（６０mm
ol）のトリエチルアミンと、５．０２ｇ（４０mmol）の
バレリルクロライドを添加した。得られた混合物を０℃
で３０分間攪拌した。この混合物を１１０℃に加熱し、
中間体のキノキサゾロン（ｒｆ＝０．８、４０％酢酸エ
チル／ヘキサン）の生成についてＴＬＣでモニターし
た。中間体の生成の完了後に、１０ｇ（１００mmol）の
炭酸アンモニウムを注意深く加えた。キノキサゾロンの
消費と、極性（ｒｆ＝０．４、４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）のキナゾリン−４（１Ｈ）−オンの生成を確実に
するために加熱を継続した。この反応混合物を減圧下で
濃縮し残渣を５０mLのエーテルと５０mLの水に溶解させ
た。この混合物を濾過し、残渣を２０mLのエーテルで洗
浄した後に濾液を廃棄した。残渣をメタノールから再結
晶し、白色の結晶状の固体１．０７mg（５mmol）を得
た。全体としての収率は２５％であった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８３
（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，
２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１
Ｈ）．分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ），Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１０７】実施例２ ６−メチル−２−プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ン バレリルクロライドの代りにブチリルクロライドを用
い、２−ブチル誘導体と同様に処理して、２−プロピル
誘導体を調製した。生成物をヘキサン／アセトンから再
結晶して白色の結晶を得た。収率３２％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１１．５１（ｂｓ，１
Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），
２．７８（３ラインｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３
Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．

【０１０８】実施例３ ２−ブチル−７−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン バレロイルクロライドと、２−アミノ−４−メチル安息
香酸を用い、実施例１と同じ調製法。生成物はＭｅＯＨ
から再結晶し、０．９１ｇ（４．２mmol）を回収した。
全体としての収率２１％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８６
（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ），
Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１０９】実施例４ ２−ブチル−ナフト〔２，３−ｅ〕キナゾリン−４（１
Ｈ）−オン バレロイルクロライドと、２−アミノナフトエ酸を用い
実施例１と同じ調製法。生成物をＭｅＯＨから再結晶し
た。副生物が所期の生成物と一緒に結晶化した。¹ Ｈ−
ＮＭＲによれば副生物は生成物の２５％であった。１．
６ｇ（収率５９％）が回収された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．７５
（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５
４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３１Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１
Ｈ），１０．８９（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１１０】実施例５ ２−ブチル−５−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン １６mmolの規模により、バレロイルクロライドと２−ア
ミノ−６−メチル安息香酸を用い実施例１と同じ調製
法。濃縮した反応混合物を５０mLのエーテルと５０mLの
水で稀釈した。混合物を数分間攪拌し、次いで減圧で濾
過した。濾過の過程で、さらに結晶性物質が濾液中に生
成された。濾液を再び濾過した。この手順をさらに２回
反復した。沈殿を集めて、まとめた。エーテル性の相を
水相からデカントで分け、１５mLに濃縮した。次いで、
２５mLのヘキサンを加え、この混合物を濾過した。まと
めた沈殿をＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏから再結晶し、白色の綿毛
状の結晶０．７３ｇ（３．３７mmol）を得た。収率２１
％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３８Ｈｚ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７
（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈ
ｚ），２．８９（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．７３Ｈｚ），７．５６（ｍ，２Ｈ），１１．６８
（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１１１】実施例６ ２−ブチル−６，８−ジメチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン １２mmolの規模により、バレロイルクロライドと、２−
アミノ−５，８−ジメチル安息香酸を用い、実施例１と
同じ調製法。エーテル／水の混合液を濾過して集めた生
成物を、ＭｅＯＨから再結晶した。¹ Ｈ−ＮＭＲとＴＬ
Ｃによれば、単離された生成物は所期のキナゾリンの５
０％と、副生物を含む混合物であった。この物質の０．
５ｇの一部試料を、フラッシュシリカの５mL上で濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィーのカラムの表面に適
用した。カラムを６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し
た。最初に溶離された化合物（０．１４ｇ）を、所期の
生成物のＴＬＣの均質な試料として捕集した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３２Ｈｚ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８５
（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，
３Ｈ），２．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８７，７．８
７Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１
Ｈ），１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１１２】実施例７ ２−ブチル−８−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン １mmolの規模により、バレロイルクロライドと、２−ア
ミノ−６−メチル安息香酸を用い、実施例１と同じ調製
法。濃縮した反応生成物を２０mLのエーテル／２０mLの
水を用いて稀釈した。この混合物を濾過した。残渣を、
シリカ上でフラッシュクロマトグラフにかけ、５０％の
酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、黄色の綿毛状固体の４
８mg（０．２２mmol）を得た。収率は２２％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．０２（ｔ，３Ｈ），
１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．６
２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，２Ｈ），７．３５
（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．１２
（ｄ，１Ｈ）．ＦＡＢＭＳ：２１７（Ｍ⁺ ＋１）Ｃ₁₃Ｈ
₁₆Ｎ₂ Ｏに対する計算値

【０１１３】実施例８ ２−ブチル−６−イソプロピルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン １６mmol規模により、バレロイルクロライドと、２−ア
ミノ−５−イソプロピル安息香酸を用い、実施例１と同
じ調製法。濃縮した反応混合物を２０mLの水と２０mLの
エーテルに分配させた。微細な白色沈殿を濾別し、Ｍｅ
ＯＨ／水から再結晶した。最初の生成物として、０．５
６ｇの白色の綿毛状の結晶を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８９Ｈ
ｚ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），
２．７７（３ラインｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．
０６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１１
（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｂｓ，１Ｈ）．ＦＡＢＭ
Ｓ：２４５（Ｍ⁺ ＋１）Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏに対する計算値

【０１１４】実施例９ ２−ブチル−６−チオメチルキナゾリン−４（１Ｈ）−
オン 実施例１に記載したものと同じ調製法。ただし、反応混
合物に、エーテル／水を添加しても、キナゾリノンの沈
殿の生成認められず。水相をエーテルで抽出し、このエ
ーテル性抽出液をまとめ、これを塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムを用いて脱水した。この混合物を濾過し、減
圧で濃縮し、所期の生成物と２−（Ｎ−バレロイル−ア
ミノ）−５−チオメチルベンズアミドとの混合物を得
た。この混合物を、２等量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
と、透明な溶液が得られるまで１００℃で加熱した。こ
の溶液を冷却し、酸性とした後、濾過し淡黄色の沈殿を
得た。この生成物をＭｅＯＨから再結晶し、標記の化合
物を全体としての収率７３％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −３００ＭＨｚ）：１．００
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０（ｍ，２
Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），
２．７６（３ラインｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．
６２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１１５】実施例１０ ２−ブチル−６−ニトロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン １０mLのＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に、３２６mg（２mmol）の、２
−シアノ−４−ニトロアニリンを含む混合物中に、０℃
で、トリエチルアミンの０．３４mL（２．４mmol）と、
２５mgのＤＭＡＰを添加した。この混合物に０．２６ml
のバレリルクロライドを滴下添加した。この反応混合物
を１．５時間以上かけて室温まで加温し、次いで減圧で
濃縮した。この残渣を４０mlの酢酸エチルに溶解し、２
５mlの水、２５mlの飽和ＮａＨＣＯ₃ 及び２５mlの塩水
で洗浄した。この有機相をＮａ₂ＳＯ₄ 上で脱水、濾過
し、濃縮した。この残渣（０．４６ｇ）をフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。この残渣を０．６ｇのシ
リカに吸収させ、これを５．５”×０．７５”のシリカ
フラッシュクロマトグラフィーカラムの表面に適用し
た。生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、
０．２１ｇのＮ−バレリル−２−シアノ−４−ニトロ−
アニリン（収率４４％）を得た。このアミドの０．１ｇ
（０．４２mmol）を、１．５mLのＭｅＯＨに溶解させ
た。この溶液に、１３８μL の３０％過酸化水素溶液、
次いで３３０μL の３Ｎの水酸化ナトリウムの溶液を添
加した。この溶液を１．５時間還流した後、冷却し、減
圧下で濃縮した。この残渣を１０mLの水に溶解させた。
ＮＨ₄ Ｃｌの飽和溶液を滴下添加することにより、９０
mg（０．３６mmol）の黄色粉末の生成物の沈殿を得た。
収率８７％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３２Ｈｚ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９０
（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０３Ｈ
ｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ），８．
５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），９．１
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ）．

【０１１６】実施例１１ ２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン ６mLのＣＨ₂ Ｃｌ₂ に、５０mgのＤＭＡＰ（０．４１mm
ol）、５１４mgのトリエチルアミン（５．０８mmol）、
５００mgの２−アミノベンゾニトリル（４．２３mmol）
を含む溶液に、０℃で５６２mgのバレリルクロライド
（４．６６mmol）を、１分かけて滴下した。この混合物
を室温まで加温し、２０分間攪拌した。ついで、この混
合物を水と塩水で希釈した後、エーテルで３回抽出し
た。有機相をまとめＭｇＳＯ₄ で脱水し、減圧下で溶剤
をストリップし、ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを含
む液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、２−バレリルアミド−ベンゾニトリルを得た。ヘキ
サン中に２０％の酢酸エチルを含む液でＲｆは０．２
２。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：８．４２
（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．
７２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．
４６（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３
（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）． ９０mLのメタノールに５．１ｇのアミドを含む溶液に、
２mLの３ＮのＮａＯＨと１０mlの３０％Ｈ₂ Ｏ₂ を室温
で添加した。この混合物を３０分還流させ、減圧で濃縮
した。水と飽和ＮＨ₄ Ｃｌを加え、混合液をエーテルで
３回抽出した。この有機相をまとめ、ＭｇＳＯ₄ で脱水
し、濾過後、減圧で濃縮し、残渣をヘキサン／アセトン
から再結晶し、白色針状の生成物の２つの得分を得た。
２．２ｇ、収率４３％。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に２０％の酢酸エ
チルを含む液でＲｆは０．１６。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：８．２９（ｍ，１Ｈ），
７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１
Ｈ），２．７９（３ラインｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，
２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，１
Ｈ）．

【０１１７】実施例１２ ６−ブロモメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 脱水した１００mLのＣＣｌ₄ 中に、実施例２の生成物の
２．６ｇ（１２mmol）を含む懸濁液に、２．５６ｇのＮ
−ブロモスクシンイミドを加え、次いで２００mgの過酸
化ベンゾイルを加えた。反応混合物を４５分間還流さ
せ、この間沈殿が生成した。この反応混合物を、減圧下
で濃縮し、残渣を１５０mLの酢酸エチルと１００mLの水
に分配した。この混合物を振とうし、ついで濾過して
１．５９ｇの標記化合物（収率４５％）を得た。濾液を
２相に分け、有機相を７５mLの飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、
次いで７５mLの水と７５mLの塩水で洗浄した。この有機
相をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過後、濾液を減圧で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルから再結晶して精製し、上記で回
収されたものと同じ生成物の０．５２ｇ（１．７６mmo
l）を得た。全収率６０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３３Ｈｚ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８４
（ｍ，２Ｈ），２．７７（３ラインｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４，２．１Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），１１．０２（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１１８】実施例１３ ５−ブロモメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 実施例５の生成物を、実施例１３のように処理して、７
１％の収率で白色の固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．５３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，
２Ｈ），２．８１（３ line ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈ
ｚ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），
７．７１（ｍ，２Ｈ），１１．２８（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１１９】実施例１４ ６−アセトキシメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１
Ｈ）−オン 脱水した１５mLのＤＭＦ中に、実施例１２で調製したキ
ナゾリンの２．１ｇ（７．０mmol）を含む溶液に、１．
７４ｇ（２０．０mmol）の酢酸ナトリウムを添加した。
この混合物を３時間６０℃で加熱した。この反応混合物
を減圧で濃縮し、残渣を１００mlのＣＨ₂ Ｃｌ₂ に溶解
した。この溶液を水（３×２０mL）、塩水（１×２０m
l）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水した。この混合物を濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏから
再結晶し無色の固体の１．３１ｇ（４．８mmol）を得
た。収率６８％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３２Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８３
（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，３Ｈ），２．７７（３ l
ine ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），５．２３（ｓ，２
Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．２５
（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｓ，２Ｈ）．

【０１２０】実施例１５ ５−アセトキシメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１
Ｈ）−オン 実施例１３の生成物を、実施例１４のように処理し、酢
酸エチルから再結晶して、収率７７％で所期のアセチル
化体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３８Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８８
（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７（３ l
ine ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），５．８５（ｓ，２
Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），
１１．６５（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１２１】実施例１６ ６−ニトロ−２−プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ン ２００mlのＣＨ₂ Ｃｌ₂ に、１６．３ｇ（０．１mol ）
の２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリルを含む溶液
に、０℃で２１ml（０．１５mol ）のトリエチルアミ
ン、次いで０．３ｇのＤＭＡＰと、１１．７１ｇ（０．
１１mol ）のブチリルクロライドを添加した。この反応
混合物を室温に加温し、次いで一夜５０℃で加熱した。
この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ml）、水（１×２０
ml）、飽和ＮａＨＣＯ₃ （２×２０ml）及び塩水（１×
２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水した。この溶液を
濾過し、減圧で濃縮した。残渣を２００mlのＭｅＯＨに
溶解し、これに４４ml（０．２２mol ）の５Ｍ ＮａＯ
Ｈ溶液を加え、次いで２５ml（０．２２mol ）の３０％
Ｈ₂ Ｏ₂ と、５０mlの水を滴下した。この混合液を４時
間還流し、冷却後濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌで酸性
とし、得られた沈殿を濾過した。この残渣を、ＭｅＯＨ
から再結晶し、淡褐色の綿毛状の結晶８．３ｇ（０．０
３６mol ）を得た。収率３６％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７９（３
line ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５，８．８Ｈｚ），９．１４（ｂｓ，１Ｈ）．

【０１２２】５−アルキル−２−アリール−２，４−ジ
ヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 実施例１７ ５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−５−ブチル
−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−オン 工程Ａ ：エチルバレリミデート（遊離塩基）の調製 ３３重量％の炭酸カリウム溶液（３０mLの水に１５ｇの
Ｋ₂ ＣＯ₃ を溶解して調製）に、１２．７ｇ（７６．７
mmol）のエチルバレリミデートハイドロクロライド（エ
イ・ジェー・ヒルとアイ・ラビノヴィツ(A.J.Hill ，I.
Rabinowitz) により、ジェー・アム・ケム・ソサイアテ
ィー(J.Am.Chem.Soc.,) １９２６，４８，７３４に記載
された方法で、バレロニトリル、エタノール及び塩酸ガ
スから調製）を溶解し、直ちにエーテル（３×４０mL）
で抽出した。このエーテル層をまとめ、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
脱水し、濾過後減圧で濃縮し、透明な油状物の生成物
７．０９ｇ（７２％）を得、これを直接次の工程に使用
した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）：
δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５０
（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．工程Ｂ ：エチルＮ−カルボエトキシバレリミデートの調
製 ９０mLの脱水したＣＨ₂ Ｃｌ₂ に、６．５ｇ（５０．３
mmol）のエチルバレリミデート（遊離塩基）を含む溶液
を、７．７１mL（５．６０ｇ、５５．３mmol）のトリエ
チルアミンで処理した。得られた溶液を窒素下、−１０
℃で氷−塩浴中で攪拌しながら、１０mLのＣＨ₂ Ｃｌ₂
に４．８１mL（５．４６ｇ、５０．３mmol）のエチルク
ロロホルメートを含む溶液を、２５分かけて滴下した。
添加終了後、冷却用浴を除き、混合液を室温で２時間攪
拌した。次いで溶剤を減圧下で溜去した。残渣をヘキサ
ンに溶解し、トリエチルアミンハイドロクロライドを濾
別した。濾液を濃縮し、更に精製することなしに、次の
工程に用いることのできる黄色の油状物の生成物の７．
０８ｇ（７０％）を得た。ＮＭＲによれば、これはシン
(syn) 形とアンチ(anti)形の異性体の混合物であった。
ＴＬＣ（９８：２ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ）は、Ｒｆ
０．４８、０．５２の近接した対のスポットを示した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）：
δ０．８６（distortedｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），
２．１５−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．４−２．６５
（ｍ，２Ｈ），２．１９，２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ total），４．０−４．２（ｍ，４Ｈ）．ＥＩ
−ＭＳ：ｍ／ｅ２０１（Ｍ⁺ ）．工程Ｃ ：５−ブチル−２−（２−クロロフェニル）−
２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オンの調製 ３mlのトルエンに、２８５mg（２mmol）の（２−クロロ
フェニル）ヒドラジン（エーテルと１Ｎ Ｎａ₂ ＣＯ₃
に分配させ、塩酸から発生させた）を含む溶液に、４４
２mg（２．２mmol）のエチルＮ−カルボエトキシバレリ
ミデート（実施例４、工程Ｂ）を添加した。この混合物
を４５−５０℃で、４５分加熱した。この時、混合物を
３０７mL（２２３mg、２．２mmol）のトリエチルアミン
で処理し、次いで一夜９５℃に加熱した。混合物を冷却
し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に０．６
−２％のＭｅＯＨを含む液で勾配溶離）、オフホワイト
の固体の生成物２７５mg（５１％）を得た。融点は１０
３〜１０４℃、１９：１のＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨによ
るＴＬＣで均質。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）：
δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，
２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，４Ｈ），
１２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋１）． Ｃ₂₁Ｈ₁₄ＣｌＮ₃ Ｏに対する分析 計算値 炭素５７．２６ 水素５．６１ 窒素１６．６９ 測定値 炭素５７．３１ 水素５．６９ 窒素１６．５８

【０１２３】５，６−ジアルキルピリミジン−４（３
Ｈ）−オンの調製 実施例１８ ２−ｎ−ブチル−５−エチル−６−メチルピリミジン−
４（３Ｈ）−オン ２０mLのＤＭＦ中に、３．０ｇのバレラミジンハイドロ
クロライド、３．４７ｇのエチル ２−エチルアセトア
セテート及び５．８mLのトリエチルアミンを含む溶液を
１２０℃で１８時間加熱した。この混合物を塩水で稀釈
し、エーテルで３回抽出した。この有機物をまとめ、塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、減圧下で溶剤をスト
リップし、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ に３％のＭｅＯＨを含む
液でフラッシュクロマトグラフにかけ白色固体の標記化
合物を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）§２．６２（３ラインｍ，２Ｈ），２．５１（４ラ
インｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７５
（ｍ，２Ｈ），１．４２（６ラインｍ，２Ｈ），１．１
０（３ラインｍ，３Ｈ），０．９５（３ラインｍ，３
Ｈ）．

【０１２４】実施例１９ ２−ｎ−ブチル−５，６−ジメチルピリミジン−４（３
Ｈ）−オン 標記の化合物は、エチル ２−エチルアセトアセテート
の代りに、エチル ２−メチルアセトアセテートを使用
し、実施例１８の方法で調製される。３−Ｎ−アルキル−２−アルキルキナゾリン−４（３
Ｈ）−オンの調製 ３−Ｎ−アルキル化−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの
一般的な合成法を以下に記す。２mLの脱水したＤＭＦ
に、１．１mmolのＮａＨを含む懸濁液を０℃、窒素下で
固体の１mmolのキナゾリン−４（１Ｈ）−オン（調製さ
れた大部分のキナゾリン−４（１Ｈ）−オンはＤＭＦに
不溶性であった）で処理する。キナゾリン−４（１Ｈ）
−オンが脱プロトン化されるために、直ちに水素の発生
がみられ、溶解する。３０分後、溶液を室温まで加温
し、さらに、３０分間攪拌する。この溶液を０℃に冷却
し、以下に記すようにして調製される１mmolの適切なブ
ロモメチルフェニル／メタンスルホニルメチルフェニル
チオフェン、ベンゾチオフェンあるいはフランを１．５
mLのＤＭＦに溶解させた溶液を添加する。３０分後、反
応混合物を室温まで加温し、一夜攪拌する。この溶液を
減圧下で濃縮し、残渣を５０mLの酢酸エチルに溶解す
る。この溶液を水（３×１０mL）と塩水（２×１０mL）
で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過し、減
圧下で濃縮する。次いでこの残渣をシリカゲルカラムを
用いてクロマトグラフにかける。ここに記載した方法
は、５−アルキル−２−アリール−３−Ｎ−アルキル−
２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オ
ン及び２，５，６−トリアルキル−３−Ｎ−アルキルピ
リミジン−４−（３Ｈ）−オンを調製するのに用いられ
る。置換インドール及びジヒドロインドールを調製する
一般的な方法を以下に、２−ブチル−６−メチルキナゾ
リン−４−（１Ｈ）−オンを用いて記載する。

【０１２５】実施例２０ ３−（Ｎ−ベンゾイル−５−インドリル）メチル−２−
ブチル−６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 工程Ａ ：Ｎ−ベンゾイル−５−メチルインドールの調製 ８．０mLのＣＨ₂ Ｃｌ₂ に、５−メチルインドール
（１．０ｇ、７．６mmol）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（０．１８６ｇ、１．５２mmol）、
トリエチルアミンの２．１２mL（１５．２４mmol）と、
ベンゾイルクロライドの．９７mL（１．１８ｇ、８．３
９mmol）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪
拌した。この溶液を５００mlのＣＨ₂ Ｃｌ₂ で稀釈し、
２００mlの飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液と２００mlの塩水で
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過後濃縮
し、黄色油状物を得た。この油状物をヘキサン中に２０
％の酢酸エチルを含む液で溶離するフラッシュクロマト
グラフにかけ、白色粉末の標記化合物の１．７３ｇ（９
６％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）ｄ
８．２９（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ）；７．
５６（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ）；７．３８
（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，
１Ｈ）；６．５３（ｄ，２Ｈ）；２．４７（ｓ，３
Ｈ）．工程Ｂ ：Ｎ−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−イン
ドールの調製 １０mLのＣＣｌ₄ 中に、工程Ａの生成物（５．５ｇ、２
３．４mmol）を含む懸濁液を還流加熱した。Ｎ−ブロモ
スクシイミド（４．６ｇ、２５．７mmol）と、アゾイソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の数個の結晶（約１００m
g）を加えた。得られた溶液を４時間、還流攪拌した。
この溶液を冷却し１．５ＬのＣＨ₂ Ｃｌ₂で稀釈し、４
００mLの水と４００mLの塩水で洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ₄ で脱水し、濾過後濃縮して褐色の油状物を得た。
この油状物を１０：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離す
るフラッシュクロマトグラフにかけ、黄色粉末の標記の
化合物（５．６ｇ、８０％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）ｄ
８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）；７．
６３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５５
（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，
１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１
Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）．工程Ｃ ：３−（Ｎ−ベンゾイル−５−インドリル）メチ
ル−２−ブチル−６−メチル−キナゾリン−４（３Ｈ）
−オンの調製 （１当量）のＤＭＦ中に実施例１の２−ブチル−６−メ
チル−キナゾリン−４−（１Ｈ）−オンを含む溶液に、
１．１当量の６０％ＮａＯＨを添加した。水素の発生が
停止して５分後に、１．３当量の工程Ｂの生成物を加え
た。この混合物を２．５時間攪拌し、減圧下で、ＤＭＦ
を溜去した。得られた褐色の油状物をフラッシュクロマ
トグラフにかけ標記の化合物を得た。

【０１２６】実施例２１ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）
−５−インドリル〕−メチル−６−メチルキナゾリン−
４（３Ｈ）−オンの調製 工程Ａ ：２−ブチル−３−（５−インドリル）メチル−
６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製 メタノールに、実施例２０の生成物を含む懸濁液に、過
剰の２Ｎ ＮａＯＨを加え、この混合液を６０℃で加熱
した。１８時間後、メタノールを減圧下で溜去した。反
応混合物を水で稀釈し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。抽出
液をまとめ、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し、濾過後濃縮して、
標記化合物を得た。工程Ｂ ：２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシベン
ゾイル）−５−インドリル〕−メチル−６−メチルキナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製 ＤＭＦ中に、１当量の工程Ａの生成物を含む溶液に、
１．１当量の６０％ＮａＯＨを加え、次いで１．２当量
の無水フタル酸を加えた。この混合物を１６時間攪拌
し、ＤＭＦを減圧下で溜去した。得られた油状物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフにかけ、標記化合物を得
た。

【０１２７】実施例２２ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−３−ニトロ
ベンゾイル）−５−インドリル〕−メチル−６−メチル
−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２１、工程Ｂの方法に従い、無水フタル酸に代え
て無水３−ニトロフタル酸を用い、標記化合物を調製す
ることができる。

【０１２８】実施例２３ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−３，６−ジ
クロロベンゾイル）−５−インドリル〕−メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２１、工程Ｂの方法に従い、無水フタル酸に代え
て無水３，６−ジクロロフタル酸を用い、標記化合物を
調製することができる。

【０１２９】実施例２４ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジクロロベンゾ
イル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例２１、工程Ｂの方法に従い、無水フタル酸に代え
て無水４，５−ジクロロフタル酸を用い、標記化合物を
調製することができる。

【０１３０】実施例２５ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルバミルベンゾイル）
−５−インドリル〕メチル−６−メチルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン ＤＭＦ中に、１等量の実施例の工程Ａの生成物を含む溶
液に、２等量のＮａＨを添加し、この混合物を数分間攪
拌した。この反応生成物へ、１．５等量の無水イサト酸
を添加し、１６時間攪拌した。減圧下で溶剤を溜去し、
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフにかけ
た。

【０１３１】実施例２６ ３−〔Ｎ−（２−メチルカルバモイルベンゾイル）−５
−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に、実施例２５の生成物を含む溶液に０
℃で、０．２mLの１０％トリメチルシリルジアゾメタン
を添加した。１０分間攪拌後、酢酸０．２mLを加えた。
揮散物質を減圧で除去した。生成物は調整用ＴＬＣで単
離することができる。

【０１３２】実施例２７２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−
シアノベンゾイル）−５−インドリル〕メチル−６−メ
チルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 工程Ａ ：２−シアノベンゾイルクロライドの調製 １５mlのチオニルクロライドと、２−シアノ安息香酸
（２ｇ、１３．６mmol）の混合物を一夜還流した。過剰
のチオニルクロライドを減圧で除去し、オフホワイトの
固体として得られた２−シアノベンゾイルクロライドは
上記のアシル化に使用した。工程Ｂ ：２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−シアノベンゾイ
ル）−５−インドリル〕メチル−６−メチル−キナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オン ＤＭＦ中に、１等量の実施例２１の工程Ａの生成物を含
む溶液に、１．２等量の６０％ＮａＨを添加する。５分
間攪拌した後、２−シアノベンゾイルクロライド（１．
５等量）を、この反応混合物に加える。得られた溶液を
１６時間攪拌し、ＤＭＦは減圧で溜去する。得られた油
状物をフラッシュクロマトグラフにかけ標記化合物が得
られる。

【０１３３】実施例２８ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−テトラゾル−５−イル−
ベンゾイル）−５−インドリル〕−メチル−６−メチル
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン トルエン中に、１当量の実施例２７の工程Ｂの生成物を
含む溶液に、１．２当量のトリメチルチンアジドを添加
する。この混合物を１８時間還流加熱する。トルエンを
減圧で溜去し、得られる油状物をＴＨＦに溶解し、０℃
で２．５ＮのＨＣｌで５分間処理する。揮散物質を減圧
で除き、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフに
かけて標記化合物を得ることができる。

【０１３４】実施例２９ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−シアノベンジル）−５−
インドリル〕メチル−６−メチルキナゾリン−４（３
Ｈ）−オン ＤＭＦ中に、１等量の実施例２１の工程Ａの生成物を含
む溶液に、１．１等量の６０％ＮａＨを添加し、次いで
１．２等量のα−ブロモ−Ｏ−トルニトリルを加える。
この混合物を１６時間攪拌し、次いで減圧で濃縮する。
得られる油状物をフラッシュクロマトグラフにかけて、
標記化合物を得る。

【０１３５】実施例３０ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−テトラゾール−５−イル
−ベンジル）−５−インドリル〕−メチル−６−メチル
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２８の方法に従い、実施例２９の生成物を用い
て、標記の化合物が調製される。

【０１３６】実施例３１ ２−ブチル−３−（Ｎ−（２−シアノ−６−クロロベン
ジル）−５−インドリル〕−６−メチルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン 工程Ａ ：２−クロロ−６−シアノベンゾイルブロマイド
の調製 ２０mLのＣＣｌ₄ 中に、３−クロロ−２−メチルベンゾ
ニトリル（２．０ｇ、１３．２mmol）を含む溶液を還流
し、２．６ｇ（１４．４mmol、１．１当量）のＮ−ブロ
モスクシンイミドと、０．２ｇのＡＩＢＮを添加した。
この溶液を３時間還流した後、冷却し５００mLのＣＨ₂
Ｃｌ₂ で稀釈し、２００mLの水と、２００mLの塩水で洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ₄ で脱水、濾過後、減圧で濃
縮した。得られた油状物を５：１のヘキサン／酢酸エチ
ルを用いてフラッシュクロマトグラフにかけ、黄色油状
の標記化合物（１．４ｇ、４６％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）ｄ
７．６３（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；
７．３７（ｔ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）．工程Ｂ ：２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−シアノ−６−ク
ロロベンジル）−５−インドリル〕メチル−６−メチル
キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製 実施例２９の方法に従い、α−ブロモ−Ｏ−トルニトリ
ルを、工程Ａの生成物に代えて、標記の化合物が調製さ
れる。

【０１３７】実施例３２ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−テトラゾル−５−イル−
６−クロロベンジル）−５−インドリル〕メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２８の方法に従い、実施例１２の生成物を用い
て、標記の化合物が調製される。

【０１３８】実施例３３ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボメトキシベンジ
ル）−５−インドリル〕メチル−６−メチルキナゾリン
−４（３Ｈ）−オン 工程Ａ ：メチル−２−ブロモメチルベンゾエートの調製 ２０mLのＣＣｌ₄ 中に、２．３ｇ（１５．３mmol）のメ
チル−Ｏ−メチルベンゾエート（メチル Ｏ−トルエー
ト）を含む溶液を還流し、３ｇのブロモスクシンイミド
と、０．１０ｇのＡＩＢＮを添加した。２．５時間後、
この混合液を冷却し、５００mLのＣＨ₂ Ｃｌ₂ で稀釈
し、２００mLの水と２００mLの塩水で洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過後、減圧で濃縮した。得ら
れた油状物を５：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて、
フラッシュクロマトグラフにかけ、標記の化合物（２．
５６ｇ、７３％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）ｄ
７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．
４８（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；４．９６
（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）．工程Ｂ ：２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボメトキシ
ベンジル）−５−インドリル〕メチル−６−メチルキナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２９の方法に従い、α−ブロモ−Ｏ−トルニトリ
ルを、工程Ａの生成物に代えて、標記の化合物が調製さ
れる。

【０１３９】実施例３４ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシベンジル）−
５−インドリル〕メチル−６−メチルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン メタノールに、実施例３３の工程Ｂの生成物を含む溶液
に、１ＮのＮａＯＨを加える。この混合物を１６時間攪
拌する。揮散物質を減圧で除去し、トルエンと水を共沸
で除く、透明な油状物をフラッシュクロマトグラフにか
け標記の化合物を得る。

【０１４０】実施例３５ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボメトキシ−４，５
−ジクロロベンジル）−５−インドリル〕メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 工程Ａ ：２−カルボメトキシ−４，５−ジクロロ安息香
酸の調製 １５mLのメタノールに、無水４，５−ジクロロフタル酸
（１．０ｇ、４．６１mmol）を含む溶液に、０．２５ｇ
（９．２２mmol、２．０当量）のナトリウムメトキシド
を加えた。この懸濁液を３日間攪拌し、メタノールを減
圧で溜去した。得られた白色の固体を５００mLのＣＨ₂
Ｃｌ₂ に懸濁し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相を無
水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し、濾過後、揮発物質を減圧で除
き、白色粉末状の標記の化合物１．０６ｇ（９２．５
％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ，ｐｐｍ）ｄ
８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；４．
１０（ｓ，３Ｈ）．工程Ｂ ：メチル ４，５−ジクロロ−２−（ヒドロキシ
メチル）ベンゾエートの調製 ５mlのＴＨＦに、工程Ａの生成物（１．０６ｇ、４．２
８mmol）を含む溶液に、０℃でボラン−メチルサルファ
イド（ＴＨＦによる２Ｍ溶液で６．４２mL、１２．８４
mmol、３．０当量）を加えた。反応物を室温まで加温し
た。１６時間後、反応物を０℃に冷却し、メタノールで
クエンチした。揮発物質を減圧で除き、２：１のヘキサ
ン／酢酸エチルで油状物をフラッシュクロマトグラフに
かけ、標記の化合物（１６９mg、１７％）を得た。出発
原料の約８０％が回収された。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）ｄ
８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；４．
７９（ｄ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．５４
（ｔ，１Ｈ）．工程Ｃ ：メチル ２−（ブロモメチル）−４，５−ジク
ロロベンゾエートの調製 ３mLのＣＨ₂ Ｃｌ₂ に工程Ｂの生成物１６９mg（０．７
２mmol）を含む溶液に、０℃で２８３mg（１．０８mmo
l、１．５等量）のトリフェニルホスフィンと、３６０m
g（１．０８mmol、１．５等量）の四臭化炭素を加え
た。この混合物を１６時間攪拌し、メタノールでクエン
チした。反応物を減圧下で濃縮し、得られた油状物を、
２：１のヘキサン／酢酸エチルで、フラッシュクロマト
グラフにかけ、褐色がかったオレンジ色の油状物の標記
化合物（１０７mg、５０％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋１）¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）ｄ
８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；４．
８６（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）．工程Ｄ ：３−〔Ｎ−（２−カルボメトキシ−４，５−ジ
クロロベンジル）−５−インドリル〕メチル−６−メチ
ルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製 実施例２９の方法に従い、α−ブロモ−Ｏ−トルニトリ
ルを、工程Ｃの生成物に代えて、標記の化合物が調製さ
れる。

【０１４１】実施例３６ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−シアノベンゾイル）−５
−ジヒドロインドリル〕メチル−６−メチルキナゾリン
−４（３Ｈ）−オン 工程Ａ ：３−（５−ジヒドロインドリル）メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製 酢酸中に、１当量の実施例２１の生成物を含む溶液に、
徐々に１．１当量のＮａＣＮＢＨ₃ を加える。４５分後
に、この反応物を水で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液
を用いて注意深く中和する。pHを固体のＮａＯＨを添加
して９に調節し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ で３回抽出する。
抽出液をまとめ、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し、濾過後減圧で
濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
にかけ、標記の化合物を得る。工程Ｂ ：３−〔Ｎ−（２−シアノベンゾイル）−５−ジ
ヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの調製 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に、１当量の工程Ａの生成物を含む溶液
に、０．０５当量の４−ジメチルアミノピリジンと、
１．１当量の２−シアノベンゾイルクロライドを加え
る。反応物を１時間攪拌し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ で稀釈
し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と塩水で洗浄する。有機相
をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過後、減圧で濃縮する。得ら
れる油状物をフラッシュクロマトグラフにかけて、標記
の化合物を得る。

【０１４２】実施例３７ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−テトラゾール−５−イル
−ベンゾイル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル−６
−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２８の方法に従い、実施例３６の生成物を用い
て、標記の化合物が調製される。

【０１４３】実施例３８ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）
−５−ジヒドロインドリル〕メチル−６−メチルキナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に、１等量の実施例３６の生成物と、１．
１等量のＯ−サリシロイルクロライドを含む溶液に、飽
和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液を加える。２相の混合液を１６時
間攪拌し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂ で稀釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃ 水溶液と塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄ で脱
水し、濾過後減圧で濃縮する。得られる油状物を、酢酸
エチルを用いてフラッシュクロマトグラフにかけ、標記
の化合物を得る。

【０１４４】実施例３９ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）
−５−インドリル〕メチル−６−メチルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン １，４−ジオキサンに、１当量の実施例３８の生成物を
含む溶液を還流しながら、３．０当量の２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−１，４−キノンを加えた。この
混合物を６時間還流した後、冷却し、減圧で濃縮する。
得られる油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、標
記の化合物を得る。

【０１４５】実施例４０ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）
−５−ジヒドロインドリル〕メチル−６−メチルキナゾ
リン−４（３Ｈ）−オン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ に、１等量の実施例３６の工程Ａの生成物
を含む溶液に、０．０５等量の４−ジメチルアミノピリ
ジンと、１．１等量の無水フタル酸を加える。この反応
物を２時間攪拌した後、減圧で濃縮する。得られる油状
物をフラッシュクロマトグラフにかけ、標記の化合物を
得る。

【０１４６】実施例４１ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−３，６−ジ
クロロベンゾイル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル
−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例４０の方法に従い、無水フタル酸を、無水３，６
−ジクロロフタル酸に代えて、標記の化合物が調製され
る。

【０１４７】実施例４２ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジ
クロロベンゾイル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル
−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例４０の方法に従い、無水フタル酸を、無水４，５
−ジクロロフタル酸に代えて、標記の化合物が調製され
る。

【０１４８】実施例４３ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（１−カルボメトキシ−１−フ
ェニル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕メチル−６
−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ＤＭＦに、１当量の実施例３６の工程Ａの生成物を含む
溶液に、２当量のＮａＨを加え、この混合物を１５分間
攪拌する。この反応混合物に、メチル−α−ブロモフェ
ニルアセテートの２．２等量を添加し、２４時間攪拌す
る。減圧でＤＭＦを除き、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフにかけ、標記の化合物を得る。

【０１４９】実施例４４ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニ
ル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕−メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例４３の生成物、メチルエステルをメタノール中で
２４時間、１ＮのＮａＯＨで処理する。揮発物質を減圧
で除き、残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ標記の
化合物を得る。

【０１５０】実施例４５ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−フェニル）
メチル−５−ジヒドロインドリル〕メチル−６−メチル
キナゾリン−４（３Ｈ）オン １．０当量の実施例３６、工程Ａの生成物、７．４当量
のベンツアルデヒド、ＡｃＯＨに含まれる７．４当量の
ＫＣＮ及びメタノールからなる混合物を、５日間攪拌す
る。減圧下で、揮発物質を除き、残渣をフラッシュクロ
マトグラフにかけ、標記の化合物を得る。

【０１５１】実施例４６ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−Ｏ−トリ
ル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕−メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 標記の化合物は、実施例４５の方法に従って、実施例３
６、工程Ａの生成物、Ｏ−トルアルデヒド、ＫＣＮ及び
ＡｃＯＨから調製することができる。

【０１５２】実施例４７ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−ｍ−トリ
ル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕−メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 標記の化合物は、実施例４５の方法に従って、実施例３
６、工程Ａの生成物、ｍ−トルアルデヒド、ＫＣＮ及び
ＡｃＯＨから調製することができる。

【０１５３】実施例４８ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−ｐ−トリ
ル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕−メチル−６−
メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 標記の化合物は、実施例４５の方法に従って、実施例３
６、工程Ａの生成物、ｐ−トルアルデヒド、ＫＣＮ及び
ＡｃＯＨから調製することができる。

【０１５４】実施例４９ ２−ブチル−３−〔Ｎ−（１−テトラゾル−５−イル−
１−フェニル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕メチ
ル−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例２８の方法に従い、実施例４５の生成物を用い
て、標記の化合物を調製することができる。表Ｉ−III
に示される化合物は、上記した方法を用いて調製するこ
とができる。

【０１５５】

【表１】

【表２】

【表３】

【０１５６】

【表４】

【表５】

【表６】

【０１５７】

【表７】

【表８】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/14 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/6558 7106−4Ｈ (72)発明者 ウィリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 ダルジト エス．ダノア アメリカ合衆国，07724 ニュージャーシ ィ，ティントン フォールズ，スプリング コート ３ (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウェストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式Ｉ 【化１】 〔式中、複素環は 【化２】 として定義され、Ｒ¹ は（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
   ル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル、または（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）
   アルキニル（各々は無置換または ｉ）下記で定義されるアリール、 ii) （Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、 iii) Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 iv) ＯＨ、 ｖ）ＮＨ₂ 、 vi) −ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 vii) −Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、 viii) −ＮＨＳＯ₂ Ｒ² 、 ix) ＣＦ₃ ｘ）ＣＯＯＲ² 、または xi) −ＳＯ₂ ＮＨＲ^2aからなる群から選ばれる置換基で
   置換されており）、 （ｂ）アリール（アリールは無置換のまたは ｉ）Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、 ii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 iii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、 iv) ＮＯ₂ 、 ｖ）ＣＦ₃ 、 vi) ＳＯ₂ ＮＲ^2aＲ^2a、 vii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 ｘ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、または xi) （Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルケニルからなる群から選ばれる
   １または２個の置換基で置換されているフェニルまたは
   ナフチルとして定義され）、 （ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓか
   らなる群から選ばれる１員または２員を含むことのでき
   る５員または６員ヘテロ芳香族残基として定義され、無
   置換のまたは ｉ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦ、 ii) ＯＨ、 iii) ＳＨ、 iv) ＮＯ₂ 、 ｖ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 vi) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル、 vii) （Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルキニル、 viii) （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、または ix) ＣＦ₃ からなる群から選ばれる置換基で一置換また
   は二置換されており）、 （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ペルフルオロアルキルであり、 Ｅは（ａ）単結合、 ｂ）−Ｓ（Ｏ）_n （ＣＨ₂ ）_s −、または（ｃ）−Ｏ−
   であり、ｎは０〜２であり、ｓは０〜５であり、Ｊ¹ は
   （ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−であり、また（ｂ）Ｊ¹ とＬは結
   合してＲ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a、Ｒ^8bで置換された６炭素芳香
   環を形成し、または（ｃ）Ｊ¹ とＬは結合してＪ¹ でな
   いところに１個の窒素原子を含み、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a、
   Ｒ^b で置換された６員芳香環を形成し、Ｋ¹ は（ａ）−
   Ｃ（＝Ｍ）−であり、また（ｂ）Ｋ¹ とＬは結合してＲ
   ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a、Ｒ^8bで置換された６炭素芳香環を形成
   し、または（ｃ）Ｋ¹ とＬは結合して１個の窒素原子を
   含み、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8bが炭素原子に置換した６員芳香
   環を形成し、ａ¹ またはｂ¹ の一つは構造Ｉａにおいて
   二重結合であり、ただしＪ¹ が−Ｃ（＝Ｍ）−のときは
   ｂ¹ が二重結合であり、Ｋ¹ が−Ｃ（＝Ｍ）−のときは
   ａ¹ が二重結合であり、Ｌは所望により１個の窒素原子
   を含む６員縮合芳香環の結合点であり、Ｊ² は（ａ）−
   Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ（Ｒ¹⁷）−であり、Ｋ
   ² は（ａ）−Ｃ（＝Ｍ）−、または（ｂ）−Ｃ（Ｒ¹⁷）
   −であり、ただしＪ² とＫ² の一つだけが−Ｃ（＝Ｍ）
   −であり、ａ² またはｂ² の一つは構造Ｉｃにおいて二
   重結合であり、ただしＪ² が−Ｃ（＝Ｍ）−のときはｂ
   ² が二重結合であり、Ｋ² が−Ｃ（＝Ｍ）−のときはａ
   ² が二重結合であり、ＭはＯ、Ｓ、またはＮＲ¹⁵であ
   り、 Ｒ² は（ａ）Ｈ、または（ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
   であり、Ｒ^2aは（ａ）Ｒ² 、 （ｂ）ＣＨ₂ −アリール、または（ｃ）アリールであ
   り、Ｒ^7aとＲ^7bは独立して（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケ
   ニル、または（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ₃ であり、または （ｅ）Ｒ^7aとＲ^7bが隣接炭素原子に結合しているとき
   は、結合してフェニル基を形成でき、Ｒ^8aとＲ^8bは独立
   に （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル（無置換かまたは−ＣＯ
   Ｎ（Ｒ^2a）₂ 、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_x Ｒ²¹、テ
   トラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、−ＳＯ
   ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、−Ｐ
   Ｏ（ＯＲ² ）₂、−ＰＯ（ＯＲ^2a）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨＣ
   Ｎ、−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、グアニジ
   ノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
   ルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ、（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^2a、−ＣＯＮＨ
   Ｒ^2a、−ＯＣＯＲ^2a、またはアリールからなる群から選
   ばれる置換基で置換されており、 （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、 （ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｈ）−ＯＨ、 （ｉ）−ＯＲ²¹、 （ｊ）−ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｌ）−ＣＯＲ^2a、 （ｍ）−ＣＯ₂ Ｈ、 （ｎ）−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｏ）−ＳＯ₃ Ｈ、 （ｐ）−ＮＲ² Ｒ²¹、 （ｑ）−ＮＲ² ＣＯＲ²¹、 （ｒ）−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、 （ｓ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、 （ｔ）−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、 （ｕ）−ＮＯ₂ 、 （ｖ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｗ）−ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、 （ｘ）−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ペルフルオロアルキル、 （ｙ）−ＣＯＯＲ² 、 （ｚ）−ＳＯ₃ Ｈ、 （ａａ）−Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、 （ｂｂ）−ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²¹、 （ｃｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ^2a、 （ｄｄ）−アリール、 （ｅｅ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｆｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｇｇ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、 （ｈｈ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、 （ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ² ）₂ 、 （ｊｊ）−テトラゾール−５−イル、 （ｋｋ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｌｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮ、または （ｍｍ）ヘテロアリールであり、Ｘは（ａ）Ｏ、 （ｂ）Ｈ；Ｈ （ｃ）Ｈ；ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｄ）Ｈ；ＣＯ₂ Ｈ、 （ｅ）Ｈ；ＣＮ （ｆ）Ｈ；テトラゾリル、または （ｇ）Ｈ；ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴であり、 Ｒ⁹ とＲ¹⁰は各々独立に （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ₂ 、 （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、 （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アシロキシ、 （ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル、 （ｇ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ^2a、 （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｊ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−アリール、 （ｋ）Ｓ（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｎ）ＮＲ^2aＲ^2a、 （ｑ）ＣＦ₃ 、 （ｒ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、 （ｓ）フリル、 （ｔ）アリール（アリールは無置換のまたはＣｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、Ｆ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
   アルコキシ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
   チオ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
   ル〕、−Ｎ〔（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、−ＣＯ₂
   Ｈ、または−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルからなる
   群から選ばれる１個または２個の置換基で置換されてい
   るフェニルまたはナフチルであり）、または （ｕ）Ｒ⁹ とＲ¹⁰が隣接炭素原子に結合しているとき
   は、結合してアリール環を形成でき、Ｒ¹¹とＲ¹²は独立
   に （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＯ₂ 、 （ｄ）ＮＨ₂ 、 （ｅ）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕、 （ｆ）−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、 （ｇ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、 （ｈ）ＣＦ₃ 、 （ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｊ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシであり、または （ｋ）Ｒ¹¹とＲ¹²が隣接炭素原子に結合しているとき
   は、結合してアリール環を形成でき、Ｚは （ａ）−Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、 （ｃ）−ＳＯ₃ Ｒ¹³、 （ｄ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｅ）−ＰＯ（ＯＲ¹³）₂ 、 （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁴、 （ｇ）−ＣＯＮＨＯＲ¹³、 【化３】 （ｉ）−ＣＮ、 （ｊ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール（ヘテロアリール
   はＯ、Ｎ、またはＳからなる群から選ばれる１〜３個の
   ヘテロ原子を含むことのできる無置換、一置換または二
   置換の５員または６員芳香環であり、置換基は−ＯＨ、
   −ＳＨ、−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
   アルコキシ、−ＣＦ₃ 、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、
   −ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
   キル、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕、
   及び−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ からなる群から
   選ばれる一員であり）、 （ｋ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹⁴、 （ｍ）−ＣＨ₂ ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹⁴、 （ｎ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴、 （ｏ）−ＣＨ₂ ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴、 （ｐ）−ＮＨＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹⁴、 （ｑ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴、 （ｒ）−ＮＨＣＯ₂ Ｒ^2a、 【化４】 Ｒ¹³はＨ、または 【化５】 であり、 Ｒ^１４は（ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、または （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル（無置換のまたはアリー
   ル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
   キル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）
   アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ₂ 、ＣＯ
   ₂ Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＮＨ₂ 、−Ｎ
   〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、−ＰＯ₃ Ｈ、または−
   ＰＯ（ＯＨ）〔Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕からなる
   群から選ばれる置換基で置換されており）であり、Ｒ¹⁵
   は（ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（無置換のまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
   −Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
   ル、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、−Ｓ−（Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＯＨ、ＮＨ₂ 、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シ
   クロアルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルケニルからなる群か
   ら選ばれる１個または２個の置換基で置換されており、 （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケ
   ニル、または（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル（各々は無置換
   かまたはアリール、（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、
   −ＮＨＳＯ₂ Ｒ^2a、−ＣＯＯＲ^2a、−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2aか
   らなる群から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置
   換されており）、または （ｄ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選ばれる１個または２
   個のヘテロ原子を含むことのできる無置換、一置換また
   は二置換の芳香族５員または６員環（置換基はＯＨ、Ｓ
   Ｈ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
   オキシ、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、またはＮＯ₂ か
   らなる群から選ばれる一員であり）であり、 Ｒ¹⁶は（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル（１個または２個の
   置換基は （１）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （２）ヒドロキシ、 （３）（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルコキシ、 （４）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルコキシカルボニル、 （５）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アシルオキシ、 （６）（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）シクロアルキル （７）アリール、 （８）置換アリール（置換基はＶとＷであり）、 （９）（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル−Ｓ（Ｏ）_n 、 （１０）（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）_n 、 （１１）フェニル−Ｓ（Ｏ）_n 、 （１２）置換フェニル−Ｓ（Ｏ）_n （置換基はＶとＷで
   あり）、 （１３）オキソ、 （１４）カルボキシ、 （１５）ＮＲ^2aＲ^2a、または （１６）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキルアミノカルボニルから
   なる群から選ばれ）、 （ｃ）ペルフルオロ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｄ）（Ｃ₂ −Ｃ₁₀）アルケニル、 （ｅ）（Ｃ₂ −Ｃ₁₀）アルキニル、 （ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）シクロアルキル、 （ｇ）置換（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）シクロアルキル（置換基は （１）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキル、または （２）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルコキシから選ばれる）、 （ｈ）アリール、 （ｉ）置換アリール（置換基はＶとＷであり）、 （ｊ）アリール−（ＣＨ₂ ）_r −（Ｍ₁ ）_z −（ＣＨ
   ₂ ）_t −、 （ｋ）置換アリール−（ＣＨ₂ ）_r −（Ｍ₁ ）_z −（Ｃ
   Ｈ₂ ）_t −（アリール基はＶとＷで置換されている）、 【化６】 （ｑ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² Ｒ²¹、 （ｒ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² ＣＯＲ²¹、 （ｓ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² ＣＯＯ
   Ｒ²¹、 （ｔ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、 （ｕ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂
   Ｒ²¹、 （ｖ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴
   Ｒ²¹、または （ｗ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
   ²¹Ｒ^2aであり、ＶとＷは各々独立に （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキル−Ｓ（Ｏ）_n 、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂ 、 （ｈ）−ＮＲ² Ｒ^2a、 （ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アシル−ＮＲ² Ｒ^2a、 （ｊ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、 （ｋ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキルカルボニル、 （ｌ）ＣＦ₃ 、 （ｍ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｎ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｏ）カルボキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｐ）テトラゾール−５−イル、 （ｑ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、または （ｒ）アリールから選ばれ、Ｍ₁ はＭまたは−Ｃ（Ｏ）
   −であり、ＺはＯまたは１であり、ｒとｔは０〜２であ
   り、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸は各々独立に （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル（無置換のまたはＯＨ、
   ＮＨ₂ 、グアニジノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミ
   ノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^2a、
   −ＣＯＮＨＲ^2a、−ＯＣＯＲ^2a、ＣＦ₃ からなる群から
   選ばれる置換基で置換されており）、 （ｅ）（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル、 （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、 （ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）ＯＨ、 （ｊ）−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｋ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ペルフルオロアルキル、 （ｌ）−ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｎ）−ＣＨＯ、 （ｏ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、 （ｐ）−ＳＯ₃ Ｈ、 （ｑ）−ＮＨ₂ 、 （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕、 （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、 （ｔ）−ＮＨＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｕ）−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、 （ｖ）−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ^2a、 （ｗ）−ＮＨＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｘ）ピロリジン、モルホリン、またはピペラジンのよ
   うに１個の窒素原子を含み、所望によりＮ、Ｏ、または
   Ｓから選ばれる他の１個のヘテロ原子を含む５員または
   ６員飽和複素環、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＯ、Ｎ、また
   はＳからなる群から選ばれる１個または２個のヘテロ原
   子を含む５員または６員芳香環であり）、 （ａａ）テトラゾール−５−イル、 （ｂｂ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² Ｒ²¹、 （ｃｃ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² ＣＯ
   Ｒ²¹、 （ｄｄ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² ＣＯＯＲ
   ²¹、 （ｅｅ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＣＯＮＲ
   ^2aＲ^2a、 （ｆｆ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ
   ₂ Ｒ²¹、 （ｇｇ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＮＲ² ＣＯＮＲ
   ⁴ Ｒ²¹、または （ｈｈ）−〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
   Ｒ²¹Ｒ^2aから選ばれ、 Ｒ¹⁹は（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、 （ｃ）（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル、 （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、または （ｅ）ベンジル（そのフェニル基は無置換かまたはＮＯ
   ₂ 、ＮＨ₂ 、ＯＨ、またはＯＣＨ₃ からなる群から選ば
   れる置換基で置換されており）であり、Ｒ²⁰はＣＮ、Ｎ
   Ｏ₂ 、−ＣＯ₂ Ｒ^2a、またはＣＦ₃ であり、 Ｒ²¹は（ａ）アリール、または （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル（無置換または ｉ）ＮＨ₂ 、 ii）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕、 (iii) −Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、 iv) ＣＯ₂ Ｈ、 ｖ）−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ₃ Ｈ、または viii) ＳＯ₂ ＮＨ₂ で置換されており）である〕の化合
   物または製薬的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、
   （Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケニル、または（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アル
   キニル（各々は無置換かまたは ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ、 ii）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、 iii) ＣＦ₃ 、 iv) ＣＦ₂ ＣＦ₃ 、または ｖ）（Ｃ₃ −Ｃ₅ ）シクロアルキルからなる群から選ば
   れる置換基で置換されており）、または （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ペルフルオロアルキルであり、Ｅ
   は単結合であり、Ｊ¹ とＬは結合してＲ^7a、Ｒ^7b、
   Ｒ^8a、Ｒ^8bで置換された６炭素芳香環を形成し、または
   Ｊ¹ とＬは結合してＪ¹ でないところに１個の窒素原子
   を含み、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ^8a、Ｒ^8bで置換された６員芳香
   環を形成し、Ｋ¹ は−Ｃ（＝Ｍ）−であり、ａ¹ は二重
   結合であり、Ｌは所望により１個の窒素原子を含む６員
   縮合芳香環の結合点であり、Ｊ² は−Ｃ（Ｒ¹⁷）−であ
   り、Ｋ² は−Ｃ（＝Ｍ）−であり、ａ² は二重結合であ
   り、ＭはＯまたはＮＲ¹⁵であり、 Ｒ² は（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルまたは （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルであり、 Ｒ^2aは（ａ）Ｒ² 、 （ｂ）ベンジル、または （ｃ）フェニルであり、Ｒ^7aとＲ^7bは独立に （ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケ
   ニル、または（Ｃ₂ −₆ ）アルキニル、 （ｃ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｄ）ＣＦ₃ であり、または （ｅ）Ｒ^7aとＲ^7bが隣接炭素に結合しているときは、結
   合してフェニル環を形成でき、Ｒ^8aとＲ^8bは独立に、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル（無置換のまたは−ＣＯ
   Ｎ（Ｒ^2a）₂ 、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ²¹、テ
   トラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、−ＳＯ
   ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、−Ｐ
   Ｏ（ＯＲ² ）₂、−ＰＯ（ＯＲ^2a）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨＣ
   Ｎ、−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、ＯＨ、ＮＨ₂、グアニジノ、(C₁ −Ｃ
   ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ、（Ｃ₁
   −Ｃ₄ ）アルキルアミノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ジアルキルア
   ミノ、−ＣＯＯＲ^2a、−ＣＯＮＨＲ^2a、−ＯＣＯＲ^2a、
   またはアリールからなる群から選ばれる置換基で置換さ
   れており）、 （ｅ）−ＣＯ−アリール、 （ｆ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、 （ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｈ）ＯＨ （ｉ）−ＯＲ¹²、 （ｊ）ＳＨ、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｌ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、 （ｍ）ＣＯ₂ Ｈ、 （ｎ）−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｏ）ＳＯ₃ Ｈ、 （ｐ）−ＮＲ² Ｒ²¹、 （ｑ）−ＮＲ² ＣＯＲ²¹、 （ｒ）−ＮＲ² ＣＯＯＲ²¹、 （ｓ）−ＳＯ₂ ＮＲ^2a、 （ｔ）−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、 （ｕ）ＮＯ₂ 、 （ｖ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｗ）−ＣＯＮＲ^2aＲ^2a、 （ｘ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）−ペルフルオロアルキル、 （ｙ）−ＣＯＯＲ² 、 （ｚ）−ＳＯ₃ Ｈ、 （ａａ）−Ｎ（Ｒ² ）ＳＯ₂ Ｒ²¹、 （ｂｂ）−ＮＲ² ＣＯＮＲ⁴ Ｒ²¹、 （ｃｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²¹Ｒ^2a、 （ｄｄ）アリール、 （ｅｅ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｆｆ）−ＳＯ₂ ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｇｇ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ²¹、 （ｈｈ）−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹、 （ｉｉ）−ＰＯ（ＯＲ² ）₂ 、 （ｊｊ）テトラゾール−５−イル、 （ｋｋ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｌｌ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＮ、または （ｍｍ）ヘテロアリールであり、 Ｘは（ａ）Ｏ、 （ｂ）Ｈ；Ｈ （ｃ）Ｈ；ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｄ）Ｈ；ＣＯ₂ Ｈ、（ｅ）Ｈ；ＣＮ （ｆ）Ｈ；テトラゾリル、または （ｇ）Ｈ；ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹¹とＲ¹²は各
   々独立に （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｃ）ＮＨ₂ 、 （ｄ）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕、 （ｅ）−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、 （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ^2a、 （ｇ）ＣＦ₃ 、 （ｈ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、または （ｉ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシであり、 Ｚは（ａ）Ｈ、 （ｂ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、 （ｃ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ 、 （ｄ）−ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁴、 （ｅ）１Ｈ−テロラゾール−５−イル、 （ｆ）−ＳＯ₂ ＮＨＣＯＲ¹⁴、または （ｇ）−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴であり、 Ｒ¹⁴は（ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、または （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル（無置換のまたは上記で
   定義したアリール、上記で定義したヘテロアリール、Ｏ
   Ｈ、ＳＨ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
   ルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ₂ 、ＣＯ₂ Ｈ、−ＣＯ₂ −（Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＮＨ₂ 、−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
   ルキル〕₂ 、ＰＯ₃ Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）〔Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）アルキル〕からなる群から選ばれる置換基で置換さ
   れており）であり、 Ｒ¹⁵は（ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール（無置換のまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
   −Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
   ル）、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、−Ｓ−
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、ＯＨ、ＮＨ₂ 、（Ｃ₃ −Ｃ
   ₇ ）シクロアルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルケニルからな
   る群から選ばれる１個または２個の置換基で置換されて
   おり）、 （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルケ
   ニル、または（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキニル（各々は無置換
   または上記で定義したアリール、（Ｃ₃ −Ｃ₇）シクロ
   アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、−ＮＨ
   〔（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル〕、−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
   ルキル〕₂ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ^2a、−ＣＯＯＲ^2a、−ＳＯ
   ₂ ＮＨＲ^2aからなる群から選ばれる１個またはそれ以上
   の置換基で置換されており）、または （ｄ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選ばれる１個または２
   個のヘテロ原子を含むことのできる無置換、一置換また
   は二置換の芳香族５員または６員環（置換基はＯＨ、Ｓ
   Ｈ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
   オキシ、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、またはＮＯ₂ か
   らなる群から選ばれる一員である）であり、 Ｒ¹⁶は（ａ）（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル、 （ｂ）置換（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルキル（１個またはそれ以
   上の置換基は （１）ヒドロキシ、 （２）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルコキシ、 （３）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルコキシカルボニル、 （４）フェニル、 （５）カルボキシ、または （６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキルから
   選ばれる）、 （ｃ）アリール、または （ｄ）ＶとＷの置換したアリールであり、 ＶとＷは（ａ）Ｈ、 （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルコキシ、 （ｃ）（Ｃ₁ −Ｃ₅ ）アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）ＣＮ （ｆ）ＮＯ₂ （ｇ）−ＮＲ² Ｒ^2a、 （ｈ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、 （ｉ）ＣＦ₃ 、 （ｊ）Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 （ｋ）ヒドロキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｌ）１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または （ｍ）−ＮＨＳＯ₂ ＣＦ₃ から選ばれ、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸は独
   立に （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｃ）ヘテロアリール−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｄ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル（無置換のまたはＯＨ、
   ＮＨ₂ 、グアニジノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミ
   ノ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^2a、
   −ＣＯＮＨＲ^2a、−ＯＣＯＲ^2a、ＣＦ₃ からなる群から
   選ばれる置換基で置換されており）、 （ｅ）（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニル （ｆ）−ＣＯ−アリール、 （ｇ）（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル、 （ｈ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 （ｉ）ＯＨ （ｊ）−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｋ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ペルフルオロアルキル、 （ｌ）ＳＨ、 （ｍ）−Ｓ（Ｏ）_n −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｎ）ＣＨＯ、 （ｏ）−ＣＯ₂ Ｒ^2a、 （ｐ）ＳＯ₃ Ｈ、 （ｑ）ＮＨ₂ 、 （ｒ）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕、 （ｓ）−Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、 （ｔ）−ＮＨＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｕ）−ＳＯ₂ ＮＲ² Ｒ^2a、 （ｖ）−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ^2a、 （ｗ）−ＮＨＳＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｘ）ピロリジン、モルホリン、またはピペラジンのよ
   うに１個の窒素原子を含み、所望によりＮ、Ｏ、または
   Ｓから選ばれる他の１個のヘテロ原子を含む５員または
   ６員飽和複素環、 （ｙ）アリール、 （ｚ）ヘテロアリール、または（ａａ）テトラゾール−
   ５−イルであり、 Ｒ²¹は（ａ）アリール、または （ｂ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル（無置換のまたは ｉ）ＮＨ₂ 、 ii）−ＮＨ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕、 iii) −Ｎ〔（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル〕₂ 、 iv) ＣＯ₂ Ｈ、 ｖ）−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 vi) ＯＨ、 vii) ＳＯ₃ Ｈ、または viii) ＳＯ₂ ＮＨ₂ が置換している）である請求項１の
   化合物。
3. 【請求項３】 構造式 【化７】 の請求項１の化合物または製薬的に許容されるその塩。
4. 【請求項４】 構造式 【化８】 の請求項１の化合物または製薬的に許容されるその塩。
5. 【請求項５】 構造式 【化９】 （式中、Ｒ¹ はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルであ
   り、Ｒ^8bは−Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−フェニル、 −Ｎ（ペンチル）ＣＯ−フェニル、 −Ｎ（ベンジル）ＣＯ−フェニル、 −Ｎ（ベンジル）ＣＯ₂ −イソブチル、 −Ｎ（ペンチル）ＣＯ−４−ピリジル、 −Ｎ（ペンチル）ＣＯ−（４−クロロフェニル）、 −Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−（４−フルオロフェニル）、 −Ｎ（メチル）ＣＯ₂ −イソブチル、 イソプロピル、または−Ｎ（ベンジル）ＣＯＮ（メチ
   ル）（エチル）であり、 Ｘは（ａ）Ｈ；−ＣＯ₂ −（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、 （ｂ）Ｈ；ＣＯ₂ Ｈ、 （ｃ）Ｈ；ＣＮ、 （ｄ）Ｈ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または （ｅ）Ｈ；ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹⁰はＨまたは
   （Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキルであり、Ｒ¹¹とＲ¹²は独立に Ｈ、 ＣＨ₃ 、 Ｃｌ、 Ｂｒ、 ＯＣＨ₃ 、またはＣＦ₃ である）の化合物。
6. 【請求項６】 構造式 【化１０】 （式中、Ｒ¹ はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルであ
   り、Ｒ^8bは −Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−フェニル、 −Ｎ（ペンチル）ＣＯ−フェニル、 −Ｎ（ベンジル）ＣＯ−フェニル、 −Ｎ（ベンジル）ＣＯ₂ −イソブチル、 −Ｎ（ペンチル）ＣＯ−４−ピリジル、 −Ｎ（ペンチル）ＣＯ−（４−クロロフェニル）、 −Ｎ（ｎ−ブチル）ＣＯ−（４−フルオロフェニル）、 −Ｎ（メチル）ＣＯ₂ −イソブチル、 イソプロピル、または −Ｎ（ベンジル）ＣＯＮ（メチル）（エチル）であり、 Ｘは（ａ）Ｏ、または （ｂ）Ｈ；Ｈであり Ｒ¹⁰はＨまたは（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキルであり、Ｒ¹¹は
   Ｈ、 ＣＨ₃ 、 Ｃｌ、 Ｂｒ、 ＯＣＨ₃ 、またはＣＦ₃ であり、Ｚは−ＣＯ₂ Ｒ^2a、−
   ＳＯ₂ ＮＨＲ¹⁴、または１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   である）の化合物。
7. 【請求項７】 製薬上許容されるキャリヤーと治療的に
   有効量の請求項１の化合物からなる、高血圧症の治療に
   有用な製薬組成物。
8. 【請求項８】 治療的に有効量の請求項１の化合物を治
   療の必要な患者に投与することからなる、高血圧症の治
   療法。
9. 【請求項９】 眼科的に許容されるキャリヤーと有効抗
   眼高血圧症量の請求項１の化合物とからなる、眼高血圧
   症の治療用眼科処方物。
10. 【請求項１０】 有効抗眼高血圧症量の請求項１の化合
    物を治療の必要な患者に局所的に眼に投与することから
    なる、眼高血圧症の治療法。