JP2014526518A - 心不全またはニューロン損傷を治療するための化合物およびその方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インドリルおよびインドリニルヒドロキサメートは、心不全またはニューロン損傷を患う患者を治療する薬剤または医薬組成物を製造するためのリード化合物として有用である。
Description
損傷から脳を防御するか、あるいは、人間などの被験体の心臓機能を改善または回復させることができる。Bは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、SO3R、またはSO2NRR’であり;Cは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、または、CH=CHC(O)NHOHであり;Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立して、R、ハロゲン、ニトロ基、ニトロソ基、OR、または、CH=CHC(O)NHOHであり;RおよびR’は、それぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基である。本発明の結果は、これらの活性化合物が心不全またはニューロン損傷の治療薬として用いられるリード化合物である可能性を示唆している。本開示の実施例によれば、心不全は、心臓線維症、高血圧症、心筋梗塞、心筋虚血、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、たこつぼ型心筋症、糖尿病性心筋症、または、突発性心筋症によって起きる。ニューロン損傷は、外傷性脳損傷(TBI)、または、虚血性脳梗塞によって起こりうる。
Bは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、SO3R、またはSO2NRR’であり;Cは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、または、CH=CHC(O)NHOHであり;Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立して、R、ハロゲン、ニトロ基、ニトロソ基、OR、または、CH=CHC(O)NHOHであり;RおよびR’は、それぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基である。一実施例では、C、Xa、XcおよびXdは、それぞれ独立して水素であり;Bは、SO2Rであり;Xbは、CH=CHC(O)NHOHである。
Bは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、SO3R、またはSO2NRR’であり;Cは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、または、CH=CHC(O)NHOHであり;Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立して、R、ハロゲン、ニトロ基、ニトロソ基、OR、または、CH=CHC(O)NHOHであり;RおよびR’は、それぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基である。
一実施例では、C、Xa、XcおよびXdは、それぞれ独立して水素であり;Bは、SO2Rであり;Xbは、CH=CHC(O)NHOHである。
重度な心筋梗塞は、心不全につながる可能性がある。
利尿薬の例としては、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、スピロノラクトンなどが挙げられるがこれらに制限されない。ジギタリス配糖体の例としては、ジギトキシン、ジゴキシン、ラノキシンなどが挙げられるがこれらに制限されない。ベータブロッカーの例としては、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、プロプラノロール、アテノロール、ラベタロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール、ブシンドロールなどが挙げられるがこれらに制限されない。直接血管に作用する血管拡張薬の例としては、ヒドララジン、硝酸イソソルビドなどが挙げられるがこれらに制限されない。ニューロン損傷の症状を改善することができる薬剤の例としては、活性酸素スカベンジャー(ROS)、抗凝血剤などが挙げられるがこれらに制限されない。活性酸素スカベンジャーの例としては、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、α‐フェニル‐N‐tert‐ブチルニトロン(PBN)、ビタミンE、ビタミンC、ポリフェノール化合物、カロチノイドなどが挙げられるがこれらに制限されない。抗凝血剤の例としては、ビタミンK、ワルファリン、アセノクマロール、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモールなどが挙げられるがこれらに制限されない。
[実施例]
[実施例1 心不全を患う被験体の心臓線維症発症率を低下させる化合物1]
大人のオスのウィスターラット(それぞれの体重は約240〜270g、台湾バイオラスコ社(BioLASCO Taiwan)より入手)が本研究に用いられた。これらの動物を「HF+賦形剤」または「HF+化合物1」のグループに無作為に割り当てた。心不全(HF)のラットに100mg/kgのイソプロテレノールを1回皮下注射した。温度制御され(24℃〜25℃)、明暗サイクルを12時間ずつとした動物飼育室にラットを収容した。標準的なラボのラットに与える固形試料および水道水は、随意に入手可能である。すべての動物実験は、台北医学大学(台北、台湾、R.O.C.)の動物使用管理委員会によって規定された規則に従って実行された。
化合物1は、0.4%のカルボキシメチルセルロース中に最終濃度100mg/mlとなるよう溶解された。
動物を安楽死させる前に、15−6Lプローブを取り付けたHP SONOS5500システム(6〜15MHz、SONOS5500、カリフォルニア州パロアルトのアジレントテクノロジー社製)、または、Vivid I超音波心臓血管システム(イスラエル、ハイファのGEヘルスケア社製)を用いて心エコーを行った。左室拡張末期径(LVEDD)、左室収縮末期径(LVESD)、および、壁厚をMモードトレーシングにより測定した。左室短縮率は、([LVEDD−LVESD]/LVEDD)×100として計算した。
左室駆出分画は、Techholz法で計算した。
図1は、対照用ラット、および、賦形剤を投与、または化合物1で治療した心不全のラットから取り出した心臓形態を示す。上段の写真は、心臓の正面像を示す。白く変化しているのは、心臓線維症を発症していることを示している。賦形剤を投与された心不全のラットは、対照用ラットまたは化合物1で治療されたラットより心臓線維症がひどくなっていることに注目されたい。下段の写真は、心室中隔から心腔を切り離して撮影したものである。賦形剤を与えた心不全のラットの左心室心尖部が著しく白くなっているのが見られる一方で、対照用ラット、または化合物1を与えた心不全のラットはそうなっていない。
特に、本発明の化合物1は、心臓の駆出分画を増加させ、心臓線維症の発症率を低下させるのに有効である。このような発見は、心不全を患う被験体の心臓機能を化合物1によって改善するかまたは回復することができる、という我々の提案の裏付けとなる。
本実施例では、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の発現を調べることにより、その発現に対する本発明の化合物の効果を解明する。
[3.1 外傷性脳損傷(TBI)動物モデルの準備]
本発明の化合物がニューロン保護効果を有するか否かを検証すべく、動物にTBIを人工的に発症させた後、化合物(例えば、化合物1若しくはバルプロ酸)、または、賦形剤を投与し、脳挫傷の領域に対する試験化合物の効果をTTC染色によって測定し、また、行動機能の欠損を行動試験(例えば、前脚を伸ばして餌をうまくつかんで食べること)によって測定した。
化合物1をエタノール5%、ポリエチレングリコール35%、および、生理食塩水60%からなる溶媒中に濃度が15mg/mlになるように溶解した。すべての試験動物は、TBI発症後の0〜7日目に、化合物1(30mg/kg)、バルプロ酸(VPA、30mg/kg)、または、賦形剤(エタノール5%、ポリエチレングリコール35%、および、生理食塩水60%)の静脈注射を受けた。
動物を抱水クロラール(400mg/kg)により深麻酔し、生理食塩水および4%のパラホルムアルデヒドで潅流した。取り出した脳と共に、吻側から尾側までにわたる生検(厚さ2mm)を、以下に示す皮質組織損失の測定のために区分した。脳切片と並べた画像は、スキャナ(HP photosmart B110a、600 dpi)によって撮影した。
切除および固定により起こりうる収縮差を考慮して、皮質損傷量を、総皮質容積の一部として推定した。この研究では、「挫傷の割合」は、挫傷容積と同側脳との相関として定義される。各切片についての挫傷の割合を計算すべく、挫傷の容積(carea)および同側脳(barea)の範囲は、手で輪郭を描き、含まれるピクセルの数で特徴づけた。図4は、挫傷容積の推定を示す概略図である。簡単に説明すると、さらなる分析のための全体の挫傷容積を表すために、挫傷容積の領域を特別に分析したものである。厚さ2mmの一切片における挫傷容積は、0.5×(Areafront+Areaback)×2として定義されるので、全体の挫傷容積は、0.5×(A1+A2)×2+0.5×(A2+A3)×2+…+0.5×(AN−1+AN)×2で表される。この表現は、以下の式に書き直すことができる。
神経繊維間で異なる生存度を比較することによって損傷の大きさを評価するためにTTC染色を用いた。切除された脳を2mmの厚さにスライスし、1%のTTC溶液において温度37℃で30分間培養した。生存可能な神経組織では、TTCは、デヒドロゲナーゼ酵素によって、組織を暗赤色に染める赤いホルマザン色素に変換された。損傷した繊維は、TTCに反応するデヒドロゲナーゼ酵素が欠落しているので、淡白色に染まった。
すべての試験動物は、前脚を伸ばして餌をうまくつかんで食べるという基準に達するよう訓練された。その後、動物は、上記のような異なる実験グループに割り当てられた後、TBIの手術を受けた。手術後1日目、3日目、および、7日目、その後週一回6週間、各動物に対して前脚を伸ばして餌をうまくつかんで食べることに関するテストを行った。試験化合物(例えば化合物1またはVPA)、または、賦形剤が投与された日(すなわち、1日目、3日目、および、7日目)には、薬物注射の前にすべての行動試験が行われた。前肢を伸ばして餌をうまくつかんで食べるテストは、上記のように行った。簡単に説明すると、動物は、透明なプレキシグラス(登録商標)チャンバ(30cm×36cm×30cm)内に入れられ、プラットフォームから1cm離して載置されたショ糖ペレット(45mg、ニュージャージー州フレンチタウンのBilaney Consultants社製)を窓(1.5cm×3cm)から肢を伸ばして取るよう訓練された。訓練の最初の何日かの間に、得意な方の前肢が決められ、ペレットは、その得意な前肢を使用するような位置に置かれた。手術前に、術前テストの最後3テストセッションの平均として定義された基本能力を確定しておいた。動物が1回目でペレットをつかんで口に入れられれば合格とした(すなわち、一回で成功)。各テストセッションでは、得意な方の前肢を伸ばす機会を20回とした。得意でない方の前肢を用いた場合は、分析には含まれない。手術前の判断基準は、20回トライして少なくとも16回成功することが3日間連続することとした。1テストセッションにつき、時間制限は最長5分とした。
実施例3.2に記載されたステップに従い、実施例3.1に記載された3つのグループのTBIの動物に薬剤を与えた。その後、これらの動物は、上記のような前肢を伸ばして餌をうまくつかんで食べるテストを受け、その結果を図6に示した。この場合もやはり、本発明の化合物1は、VPAと同様に、TBIによって損なわれた行動機能を著しく改善させており、このような発見は、化合物1が、脳損傷を患う被験体にニューロン保護効果をもたらすことができるという我々の提案の裏付けとなる。
本実施例では、本発明の化合物の効果を虚血性脳卒中の動物モデルを用いて検証した。実施例3に記載された手順と同様に、動物にTBIを人工的に発症させた後、化合物(例えば、化合物1若しくはバルプロ酸)で治療し、または、賦形剤を投与し、梗塞形成領域に対する試験化合物の効果、及び、cAMP応答配列結合タンパク質(CREB)の上方調節は、TTC染色及びウェスタンブロット解析によって測定した。
この動物モデルでは、実験に用いるラットの下大脳静脈の末端を結紮することにより、虚血性脳卒中の状態をシミュレートすることによって中大脳動脈(MCA)閉塞を実現した。簡単に説明すると、側頭部を切開して右中大脳動脈にアプローチし、右中大脳動脈を下大脳静脈の位置まで露出させた。両側の総頸動脈を頸部切開により切り離し、動脈瘤クリップにより閉塞した。下大脳静脈の丁度端部で10−0ナイロンにより結紮することによって中大脳動脈を閉塞した。60分後、ラットに再び麻酔をかけ、頸動脈のクリップをはずし、切開した頸部を閉じた。麻酔から完全に覚めてからラットをケージに戻した。擬似手術は、中大脳動脈閉塞手術と同様に、硬膜を切開するステップは含むが、中大脳動脈および頸動脈管を切り離すステップ、クリップで留めるステップまたは固定するステップは含まない。
化合物1をエタノール5%、ポリエチレングリコール35%、および、生理食塩水60%からなる溶媒中に濃度が15mg/mlになるように溶解した。すべての試験動物は、MCAO発症後の0〜7日目に、化合物1(30mg/kg)、バルプロ酸(VPA、30mg/kg)、または、賦形剤(エタノール5%、ポリエチレングリコール35%、および、生理食塩水60%)の静脈注射を受けた。
収集したタンパク質試料にレムリサンプルバッファを混ぜた。サンプルバッファをSDSポリアクリルアミドゲルにおいて分解し、ニトロセルロース膜に転写した。膜は、5%のミルク、0.05%のTween20(登録商標)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)でブロッキングし、その後、抗原に対応する一次抗体および緩衝液と共に一晩培養した。PBS/Tween20(登録商標)およびPBSで洗浄した後、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤1(HDAC1)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤2(HDAC2)、アセチル化ヒストンH2A(Ac−H2A)、アセチル化ヒストンH2B(Ac−H2B)、リン酸化cAMP応答配列結合タンパク質(p−CREB)、並びに、右前大脳(RA)、右後大脳(RP)、左前大脳(LA)、および、左後大脳(LP)で発現する全てのcAMP応答配列結合タンパク質(t−CREB)を含む免疫標識化タンパク質バンドを、ケミルミネセンスシステム(ECL 英国バッキンガムシャー州のGEヘルスケアバイオサイエンス社製)と、Hyperfilm(登録商標)ECL(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)に露光させるオートラジオグラフィーとを用いて、抗ウサギ、抗マウスまたは抗ヤギ抗体HRP複合体(サンタクルスバイオテクノロジー社製、1:5,000に希釈)により、それぞれ検出した。免疫ブロットの定量化は、クォンティティーワン(登録商標)ソフトウェア(Quantity One software)(Bio−Rad社製)によって行った。
実施例4.2に記載されたステップに従い調製された薬剤を、実施例4.1に記載された3つのグループのMCAOのラット(例えば、各グループ5匹)に投与し、これらの動物の梗塞形成領域を実施例3.4および3.5に記載のステップと同様に染色して推定し、その結果を図7Aおよび7Bに示した。発作後の3つの治療時間帯、すなわち、30分後、2時間後、および、4時間後における梗塞容積をそれぞれ測定した。3日後の治療時間帯において、化合物1および/またはVPAで治療したMCAOのラットの梗塞容積が著しく減少したことがわかった(図7A)。他の例では、MACOを誘発後、ラットに化合物1を30分後、2時間後、4時間後、および、24時間後にそれぞれ与え、MACO後3日目に梗塞容積を計算した。化合物1による治療は、発作後24時間経過していても梗塞容積を著しく減少させることができるという結果を確認した(図7B)。
結果を図8に示した。図8から明らかなように、リン酸化CREB(p−CREB)および総CREB(t−CREB)を含むCREBの上方調節は、化合物1による治療を受けたラットの左右前大脳(LA、RA)および左右後大脳(LP、RP)のどちらでも観察された。
Claims (20)
- 心不全またはニューロン損傷を治療する薬剤として用いられる、式(I)によって表される化合物であって、
Cは、R、C(O)R、CH2R、SO2R、または、CH=CHC(O)NHOHであり、
Xa、Xb、XcおよびXdは、それぞれ独立して、R、ハロゲン基、ニトロ基、ニトロソ基、OR、または、CH=CHC(O)NHOHであり、
RおよびR’は、それぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基である、化合物。 - 前記C、Xa、XcおよびXdは、それぞれ独立して水素であり、Bは、SO2Rであり、Xbは、CH=CHC(O)NHOHである、請求項1に記載の化合物。
- 前記心不全は、心臓線維症、高血圧症、心筋梗塞、心筋虚血、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、たこつぼ型心筋症、糖尿病性心筋症、または、特発性心筋症によって起きる、請求項1に記載の化合物。
- 前記心不全は、心臓線維症または高血圧症によって起きる、請求項3に記載の化合物。
- 前記ニューロン損傷は、外傷性脳挫傷、または、虚血性脳梗塞である、請求項1に記載の化合物。
- 心不全またはニューロン損傷を患う被験体を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物を前記被験体に有効量投与することを含む、方法。
- 前記C、Xa、XcおよびXdは、それぞれ独立して水素であり、Bは、SO2Rであり、Xbは、CH=CHC(O)NHOHである、請求項6に記載の方法。
- 前記被験体は、人間である、請求項6に記載の方法。
- 前記心不全は、心臓線維症、高血圧症、心筋梗塞、心筋虚血、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、たこつぼ型心筋症、糖尿病性心筋症、または、特発性心筋症によって起きる、請求項6に記載の方法。
- 前記心不全は、心臓線維症または高血圧症によって起きる、請求項9に記載の方法。
- 前記ニューロン損傷は、外傷性脳挫傷、または、虚血性脳梗塞である、請求項6に記載の方法。
- 心不全またはニューロン損傷を治療する薬剤として用いられる以下の構造を有する化合物。
- 前記心不全は、心臓線維症、高血圧症、心筋梗塞、心筋虚血、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、たこつぼ型心筋症、糖尿病性心筋症、または、特発性心筋症によって起きる、請求項12に記載の化合物。
- 前記心不全は、心臓線維症または高血圧症によって起きる、請求項13に記載の化合物。
- 前記ニューロン損傷は、外傷性脳挫傷、または、虚血性脳梗塞である、請求項12に記載の化合物。
- 心不全またはニューロン損傷を患う被験体を治療する方法であって、以下の構造を有する化合物を前記被験体に有効量投与することを含む、方法。
- 前記被験体は、人間である、請求項16に記載の方法。
- 前記心不全は、心臓線維症、高血圧症、心筋梗塞、心筋虚血、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、たこつぼ型心筋症、糖尿病性心筋症、または、特発性心筋症によって起きる、請求項16に記載の方法。
- 前記心不全は、前記心臓線維症または前記高血圧症によって起きる、請求項18に記載の方法。
- 前記ニューロン損傷は、外傷性脳挫傷、または、虚血性脳梗塞である、請求項18に記載の方法。
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