CN107141247B - 抗心脏衰竭化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

抗心脏衰竭化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗心脏衰竭化合物其、制备方法及其该化合物在治疗心脏衰竭中的应用。本发明提供的制备方法具有简单易行、副产物少、易于分离提纯、收率高的优点，通过核磁共振手段鉴定所得的产物符合目标产物，抗心脏衰竭化合物在阿霉素等蒽环霉素类抗癌药物诱导的心脏衰竭动物模型中取得很好的疗效，具有广阔的应用前景。

Description

抗心脏衰竭化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种抗心脏衰竭化合物其、制备方法及其在心脏衰竭药物中的应用。
背景技术
心脏衰竭是一种由于各种器质性或功能性心脏疾病使心室或射血能力受损的综合症。由诸多原因的一种或几种引致的初始心脏损伤(心肌缺血、炎症、血流动力学负荷过重等)，造成心肌结构和功能的变化，最终导致心室泵血功能低下，以致不能满足代谢需要，进而引起体循环或肺循环淤血，器官灌注障碍。近20年来，尽管在心血管病的预防和治疗方面已取得了长足进步，但心脏衰竭的患病率、死亡率却在持续增加。一般情况下心脏衰竭一旦形成常表现为进行性转恶倾向，其病死率不亚于恶性肿瘤，Framingham研究显示，心脏衰竭在诊断后，5年存活率为25％(男)一30％(女)，临床上严重心脏衰竭的1年病死率可高达30％一50％，因此心脏衰竭己构成对人类健康预期寿命的最大威胁。目前，心脏衰竭的标准或常规药物治疗包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。然而，使用药物经常伴随有副作用(例如高血压、肾功能异常以及身体活动障碍)产生，造成使用药物上的限制。
有鉴于此，相关领域需要一种可改善或恢复心脏功能的药剂或化合物。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本案提供一种抗心脏衰竭的化合物其、制备方法及其应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供了一种抗心脏衰竭化合物，其中，所述抗心脏衰竭化合物为具有下述结构式(1)的化合物：
Figure BDA0001311314620000021
其中，R选自-CH3、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2；X选自-CH2CH2CH3、 -CH＝CH2、-CH2Br、-CH2CH2I、-CH3或-CH2CH2CH2CH2Cl。
优选的是，所述的抗心脏衰竭化合物的制备方法，其中，所述抗心脏衰竭化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1)将3-吲哚甲醛、p-XPhCH2Cl和氢氧化钙在甲苯溶剂下，常温下反应1h，减压旋蒸除去溶剂得到含有N-苄基取代的中间体A，其中，X选自 -CH2CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2Br、-CH2CH2I、-CH3或-CH2CH2CH2CH2Cl。
步骤2)将中间体A与重铬酸钾在乙醇水溶液中常温反应2h，减压旋蒸除去溶剂、洗涤、抽滤除去固体杂质，滤液用稀磷酸调节pH为强酸性生成大量白色沉淀、抽滤干燥得到固体状的中间体B；
步骤3)将中间体B和TBTU在二氯乙烷溶剂中常温搅拌30min，然后加入RONH2·HCl和有机胺，在常温反应16-24h，减压旋蒸除去溶剂、萃取、洗涤、层析法分离即得到所述抗心脏衰竭化合物；其中，R选自-CH3、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2。
优选的是，所述的抗心脏衰竭化合物的制备方法，其中，所述中间体A 可以是以下化合物：
Figure BDA0001311314620000022
Figure BDA0001311314620000031
优选的是，所述的抗心脏衰竭化合物的制备方法，其中，所述中间体B 可以是以下化合物：
Figure BDA0001311314620000032
优选的是，所述的制备方法，其中，所述3-吲哚甲醛和p-XPhCH2Cl的摩尔比为1∶1.2-1.4。
优选的是，所述的制备方法，其中，所述氢氧化钙的摩尔用量为3-吲哚甲醛的2.9-3.2倍。
优选的是，所述的制备方法，其中，所述重铬酸钾与中间体A的质量比为1.5-2.5∶1。
优选的是，所述的制备方法，其中，所述TBTU与中间体B的质量比为 2-3∶1。
优选的是，所述的制备方法，其中，所述RONH2·HCl与中间体B的质量比为1.3-2∶1。
优选的是，所述的制备方法，其中，所述有机胺选自二甲胺、三乙胺、乙醇胺、环己胺、乌洛托品中的一种。
优选的是，所述的制备方法，其中，所述有机胺的质量用量为中间体B 的2-3倍。
一种抗心脏衰竭化合物在治疗心脏衰竭中的应用。
采用本发明的抗心脏衰竭化合物，与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂，其所需的载体可以为无菌水或者水溶性的有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、二醇类等医学上可接受的载体。
该个体可以是哺乳类动物，包含但不限于，小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、马、牛、猪、狗、猫、猴子、黑猩猩和人类。较佳是，该个体为人。
本发明的有益效果是：本发明的3步反应均在常温常压下完成，所需的条件温和，反应所得的产品纯度好，副产物少，易于分离提纯，最终产品的收率高；通过核磁共振手段鉴定所得的产物符合目标产物。所合成的抗心脏衰竭化合物在阿霉素等蒽环霉素类抗癌药物诱导的心脏衰竭动物模型中取得很好的疗效，具有广阔的应用前景。
本发明化合物包括但不限于以下化合物1-6：
Figure BDA0001311314620000041
Figure BDA0001311314620000051
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
将3-吲哚甲醛625mg，4-丙基氯化苄1150mg和氢氧化钙752mg放入250 mL反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯50mL，室温下搅拌反应1h，减压旋蒸除去甲苯，所得中间体A1185mg不用柱层析分离可直接用于下一步。
向装有中间体A的反应瓶中加入重铬酸钾2.1g，然后再向该反应瓶中加入乙醇60mL，蒸馏水20mL，室温下搅拌反应2h，减压旋蒸除去乙醇，向反应瓶中加入20％过氧化氢水溶液10mL，抽滤除去固体杂质。滤液倒入大烧杯中，向烧杯中加入稀磷酸3mol/L调节溶液为强酸性，此时烧杯中会有大量白色絮状沉淀生成，抽滤后所得白色固体为中间体B。
将中间体B 350mg，TBTU 703mg，二氯乙烷30mL加入到250mL反应瓶中，将反应瓶置于室温下搅拌30min后依次向体系中加入乙醇胺723mg和乙氧基胺盐酸盐458mg，室温搅拌。TLC(薄层色谱)跟踪反应，当体系中酸与TBTU生成的活性中间体完全反应时停止反应约25h，减压旋蒸除去二氯乙烷，向反应瓶中加入20mL饱和氯化钠水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/L 至溶液呈酸性，并用二氯甲烷进行萃取，用蒸馏水(40mL)洗涤三次，减压旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶层析法分离，得到白色固体即为所得产品，产率 82％。
白色固体,mp:136-138℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.09(s,1H), 8.98(d,J＝7.8Hz,1H),8.45(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.60(m,6H), 5.58(s,1H),3.61(s,1H),2.65(s,1H)，1.65(s,1H)，1.15(s,1H)，0.94(s, 1H)(ppm)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝163.11,138.88,135.95,134.20, 135.14,129.19,127.31,126.52,122.26,121.08,120.91,119.81,109.03,65.66, 52.26,38.16,24.14,13.64,12.34(ppm)。
实施例2
将3-吲哚甲醛625mg，4-乙烯基氯化苄1245mg和氢氧化钙752mg放入 250mL反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯50mL，室温下搅拌反应1h，减压旋蒸除去甲苯，所得中间体A1009mg不用柱层析分离可直接用于下一步。
向装有中间体A的反应瓶中加入重铬酸钾2.50g，然后再向该反应瓶中加入乙醇60mL，蒸馏水20mL，室温下搅拌反应2h，减压旋蒸除去乙醇，向反应瓶中加入20％过氧化氢水溶液20mL，抽滤除去固体杂质。将滤液倒入大烧杯中，向烧杯中加入稀磷酸3mol/L调节溶液为强酸性，此时烧杯中会有大量白色絮状沉淀生成，抽滤后所得中间体B。
将中间体B 342mg，TBTU 720mg，二氯乙烷30mL加入到250mL反应瓶中，将反应瓶置于室温下搅拌30min后依次向体系中加入三乙胺873mg和甲氧基胺盐酸盐532mg，室温搅拌。TLC(薄层色谱)跟踪反应，当体系中酸与TBTU生成的活性中间体完全反应时停止反应约23h。减压旋蒸除去二氯乙烷，向反应瓶中加入30mL饱和氯化钠水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/L, 至溶液呈酸性，并用氯仿进行萃取，有机相用乙醇(20mL)洗涤三次，减压旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶层析法分离，得到白色固体即为所得产品，产率 78％。
白色固体,mp:138-140℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(s,1H), 8.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(S,2H),7.60(S,1H),7.36(S,1H),7.34 (S,1H)，7.12(S,2H),5.74(S,1H),5.25(S,1H),3.91(s,1H)(ppm)；13C NMR (100MHz,DMSO)δ＝163.01,136.58,136.60,135.95,135.10,134.94,128.94, 128.31,126.66,121.78,121.71,119.81,114.33,112.31,64.46,52.06(ppm)。
实施例3
将3-吲哚甲醛625mg，4-溴甲基氯化苄1203mg和氢氧化钙780mg放入 250mL反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯50mL，室温下搅拌反应1h，减压旋蒸除去甲苯，所得中间体A1106mg不用柱层析分离可直接用于下一步。
向装有中间体A的反应瓶中加入重铬酸钾2.30g，然后再向该反应瓶中加入乙醇60mL，蒸馏水20mL，室温下搅拌反应2h，减压旋蒸除去乙醇，向反应瓶中加入20％过氧化氢水溶液30mL，抽滤除去固体杂质。滤液倒入大烧杯中，向烧杯中加入稀磷酸3mol/L调节溶液为强酸性，此时烧杯中会有大量白色絮状沉淀生成，抽滤后所得中间体B。
将中间体B 335mg，TBTU 699mg，二氯乙烷30mL加入到250mL反应瓶中，将反应瓶置于室温下搅拌30min后依次向体系中加入环己胺822mg和甲氧基胺盐酸盐558mg，室温搅拌。TLC(薄层色谱)跟踪反应，当体系中酸与TBTU生成的活性中间体完全反应时停止反应约16h。减压旋蒸除去二氯乙烷，向反应瓶中加入30mL饱和氯化钠水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/L 至溶液呈酸性，并用二氯甲烷进行萃取，有机相用乙醇洗涤三次，减压旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶层析法分离，得到白色固体即为所得产品，产率86％。
白色固体,mp:132-134℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(s,1H), 8.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H)，7.35(S,1H),7.33(S,1H),7.24(s,2H),7.16 (S,2H),5.54(S,1H)，4.52(S,1H),3.54(S,1H),(ppm)；13C NMR(100MHz,DMSO) δ＝163.01,137.58,136.50,135.15,135.10,128.94,127.64,126.61,121.86, 121.71,119.81,112.31,109.63,64.41,52.06(ppm)。
实施例4
将3-吲哚甲醛620mg，4-碘乙基氯化苄1207mg和氢氧化钙779mg,放入 250mL反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯50mL，室温下搅拌反应1h，减压旋蒸除去甲苯，得到中间体A1002g不用柱层析分离可直接用于下一步。
向装有中间体A的反应瓶中加入重铬酸钾2.59g，然后再向该反应瓶中加入乙醇60mL，蒸馏水20mL，室温下搅拌反应2h，减压旋蒸除去乙醇，向反应瓶中加入20％过氧化氢水溶液30mL，抽滤除去固体杂质。滤液倒入大烧杯中，向烧杯中加入稀磷酸3mol/L调节溶液为强酸性，此时烧杯中会有大量白色絮状沉淀生成，抽滤后所得中间体B。
将中间体B 323mg，TBTU 651mg，二氯乙烷30mL加入到250mL反应瓶中，将反应瓶置于室温下搅拌30min后依次向体系中加入三乙胺810mg和丙烯氧基胺盐酸盐552mg，室温搅拌。TLC(薄层色谱)跟踪反应，当体系中酸与TBTU生成的活性中间体完全反应时停止反应约20h。减压旋蒸除去二氯乙烷，向反应瓶中加入30mL饱和氯化钠水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/L至溶液呈酸性，并用二氯甲烷进行萃取，有机相用乙醇洗涤三次，减压旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶层析法分离，得到白色固体即为所得产品，产率 83％。
白色固体,mp:142-144℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(s,1H), 8.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H)，7.60(S,1H),7.35(S,1H),7.32(S,1H),7.14 (s,2H),7.06(S,2H),6.04(S,1H)，5.56(S,1H),5.44(S,1H),5.34(S,1H),4.24(S, 1H),3.24(S,1H),3.12(S,1H),(ppm)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝163.01, 136.58,136.40,135.15,134.51,127.24,126.64,121.81,121.76,119.81,118.21, 112.31,109.63,80.01,52.06,40.06,5.26(ppm)。
实施例5
将3-吲哚甲醛650mg，4-甲基氯化苄1347mg和氢氧化钙779mg,放入 250mL反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯50mL，室温下搅拌反应1h，减压旋蒸除去甲苯，得到中间体A 1052g不用柱层析分离可直接用于下一步。
向装有中间体A的反应瓶中加入重铬酸钾2.19g，然后再向该反应瓶中加入乙醇60mL，蒸馏水20mL，室温下搅拌反应2h，减压旋蒸除去乙醇，向反应瓶中加入20％过氧化氢水溶液30mL，抽滤除去固体杂质。滤液倒入大烧杯中，向烧杯中加入稀磷酸3mol/L调节溶液为强酸性，此时烧杯中会有大量白色絮状沉淀生成，抽滤后所得中间体B。
将中间体B 333mg，TBTU 677mg，二氯乙烷30mL加入到250mL反应瓶中，将反应瓶置于室温下搅拌30min后依次向体系中加入三乙胺780mg和丙烯氧基胺盐酸盐543mg，室温搅拌。TLC(薄层色谱)跟踪反应，当体系中酸与TBTU生成的活性中间体完全反应时停止反应约20h。减压旋蒸除去二氯乙烷，向反应瓶中加入30mL饱和氯化钠水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/L至溶液呈酸性，并用二氯甲烷进行萃取，有机相用乙醇洗涤三次，减压旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶层析法分离，得到白色固体即为所得产品，产率 75％。
白色固体,mp:144-146℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(s,1H), 7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,4H)，6.95(S,4H),3.74(S,1H),3.62(S,1H),2.62(S, 1H),2.32(S,1H),1.12(S,1H)(ppm)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝166.01, 163.71，150.41，134.78,129.40,129.10,128.71，127.51,122.54,65.41,64.63, 36.30,20.90,11.81(ppm)。
实施例6
将3-吲哚甲醛675mg，4-氯丁基氯化苄1213mg和氢氧化钙715mg放入 250mL反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯50mL，室温下搅拌反应1h，减压旋蒸除去甲苯，所得中间体A1178mg不用柱层析分离可直接用于下一步。
向装有中间体A的反应瓶中加入重铬酸钾2.40g，然后再向该反应瓶中加入乙醇60mL，蒸馏水20mL，室温下搅拌反应2h，减压旋蒸除去乙醇，向反应瓶中加入20％过氧化氢水溶液30mL，抽滤除去固体杂质。滤液倒入大烧杯中，向烧杯中加入稀磷酸3mol/L调节溶液为强酸性，此时烧杯中会有大量白色絮状沉淀生成，抽滤后所得中间体B。
将中间体B 375mg，TBTU799mg，二氯乙烷30mL加入到250mL反应瓶中，将反应瓶置于室温下搅拌30min后依次向体系中加入环己胺812mg和甲氧基胺盐酸盐570mg，室温搅拌。TLC(薄层色谱)跟踪反应，当体系中酸与TBTU生成的活性中间体完全反应时停止反应约16h。减压旋蒸除去二氯乙烷，向反应瓶中加入30mL饱和氯化钠水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/L 至溶液呈酸性，并用二氯甲烷进行萃取，有机相用乙醇洗涤三次，减压旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶层析法分离，得到白色固体即为所得产品，产率70％。
白色固体,mp:134-136℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.87(s,1H), 8.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H)，7.34(S,1H),7.33(S,1H),7.21(s,2H),7.15 (S,2H),5.56(S,1H)，4.50(S,1H),3.51(S,1H),(ppm)；13C NMR(100MHz,DMSO) δ＝164.05,147.68,137.50,136.15,135.40,129.14,128.64,126.81,123.86, 121.71,118.81,116.31,109.63,64.71,54.06(ppm)。
实施例7
抗心脏衰竭化合物的口服液体制剂对阿霉素诱导的小兔心脏衰竭模型的治疗
将compound1，compound2，compound3，compound4，compound5， compound6用1，3-丁二醇溶解配成3mg/ml口服液备用，取兔子140只，体重22-25g，将兔子随机分成7组，每组20只，即阿霉素诱导的心脏衰竭模型组、分别用compound1，compound2，compound3，compound4，compound5， compound6治疗的治疗组，每组小鼠腹腔注射阿霉素的磷酸缓冲液(150mg/kg), 每组给药三次。建立模型当周开始治疗，治疗组按40mg/kg灌胃给药，模型组给相应量的1，3-丁二醇，每周给药两次。模型建立四周后处死10只，取全血，做肌酸激酶活性水平测定和心肌损伤程度的组织学检测。每组的剩余10只小兔继续该实验至第8周，计算动物生存率。
实施例8肌酸激酶的测定
取小兔血清，使用商用试剂盒测定肌酸激酶活性水平。
肌酸激酶主要存在于心肌细胞浆内，其细胞内浓度高于血清中1000-3000 倍，当心肌细胞坏死时，血清中的肌酸激酶含量会大幅上升，而心肌损伤发张到后期心肌细胞大量坏死而引起心脏衰竭，所以血清中肌酸激酶的含量也可以作为衡量心脏衰竭的指标。由表1可见，经过治疗，治疗组的肌酸激酶活性水平明显低于模型组。由此可见，抗心脏衰竭化合物可以显著减少阿霉素引起的心肌细胞坏死，延缓心脏衰竭的发作，减轻阿霉素对心脏的损害。
实施例9心肌损伤组织学评分
取实验小兔心脏组织，石蜡包埋，切片，苏木精-伊红染色，随机镜检，按照心肌损伤的程度进行组织学评分，评分标准为0＝无损伤，1＝轻度纤维化， 2＝中度纤维化和轻度心肌坏死，3＝严重纤维化伴有中度心肌坏死，4＝重度心肌坏死
实施例10动物生存率计算
计算实验进行到第八周时的动物生存率。
表1：抗心脏衰竭化合物口服给药的药效测定
Figure BDA0001311314620000101
Figure BDA0001311314620000111
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。
*代表P≤0.02
治疗实验表明，经抗心脏衰竭化合物的口服液治疗后的阿霉素诱导的小兔血清中肌酸激酶含量明显降低，治疗组的小兔心肌损伤度明显减小、肌酸激酶活性水平明显低于模型组、小兔的生存率得以提高，说明使用抗心脏衰竭化合物的口服液体制剂能较好的治疗阿霉素等蒽环霉素类抗癌药物引起的心脏衰竭。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (10)

1.一种抗心脏衰竭化合物，其特征在于，所述抗心脏衰竭化合物为具有下述结构式(1)的化合物：
Figure FDA0002179560430000011
其中，R选自-CH3、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2；X选自-CH2CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2Br、-CH2CH2I、-CH3或-CH2CH2CH2CH2Cl。
2.一种如权利要求1所述的抗心脏衰竭化合物的制备方法，其特征在于，所述抗心脏衰竭化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1)将3-吲哚甲醛、p-XPhCH2Cl和氢氧化钙在甲苯溶剂下，常温下反应1h，减压旋蒸除去溶剂得到含有N-苄基取代的中间体A，其中，X选自-CH2CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2Br、-CH2CH2I、-CH3或-CH2CH2CH2CH2Cl
步骤2)将中间体A与重铬酸钾在乙醇水溶液中常温反应2h，减压旋蒸除去溶剂、洗涤、抽滤除去固体杂质，滤液用稀磷酸调节pH为强酸性生成大量白色沉淀、抽滤干燥得到固体状的中间体B；
步骤3)将中间体B和TBTU在二氯乙烷溶剂中常温搅拌30min，然后加入RONH2·HCl和有机胺，在常温反应16-24h，减压旋蒸除去溶剂、萃取、洗涤、层析法分离即得到所述抗心脏衰竭化合物；其中，R选自-CH3、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述3-吲哚甲醛和p-XPhCH2Cl的摩尔比为1∶1.2-1.4。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钙的摩尔用量为3-吲哚甲醛的2.9-3.2倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述重铬酸钾与中间体A的质量比为1.5-2.5∶1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述TBTU与中间体B的质量比为2-3∶1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述RONH2·HCl与中间体B的质量比为1.3-2∶1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺选自二甲胺、三乙胺、乙醇胺、环己胺、乌洛托品中的一种。
9.根据权利要求2或8所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺的质量用量为中间体B的2-3倍。
10.一种如权利要求1所述的抗心脏衰竭化合物在制备用于治疗心脏衰竭药物中的应用。
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