CZ20023701A3 - Inhibitory transportu fosfátu - Google Patents
Inhibitory transportu fosfátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023701A3 CZ20023701A3 CZ20023701A CZ20023701A CZ20023701A3 CZ 20023701 A3 CZ20023701 A3 CZ 20023701A3 CZ 20023701 A CZ20023701 A CZ 20023701A CZ 20023701 A CZ20023701 A CZ 20023701A CZ 20023701 A3 CZ20023701 A3 CZ 20023701A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzamide
- bromophenyl
- bromo
- chlorophenyl
- arylsulfonyl
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 49
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 49
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 51
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 10
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 19
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYZXXFZMKSWKFC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-n-(4-bromophenyl)benzamide Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 BYZXXFZMKSWKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXZCHTXTQMFHRN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(4-bromophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 NXZCHTXTQMFHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CQXGWIYJBKLOIW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(4-bromophenyl)-5-chlorobenzamide Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 CQXGWIYJBKLOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOLNAPJKOYTHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-(P-Chlorophenyl)-2,5,6-Trihydropyridino)-4'-Fluorobutyrophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZNOLNAPJKOYTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 DXSMYDSFWCOSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-XPWSMXQVSA-N 9-octadecenoic acid 1-[(phosphonoxy)methyl]-1,2-ethanediyl ester Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 1
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006258 high performance thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940066974 medicated patch Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000173 nephrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000012165 plant wax Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940047047 sodium arsenate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Inhibitory transportu fosfátu
Oblast techniky
Předložený vynález zahrnuje léčení chronického selhání ledvin, uremické kostní choroby a souvisejících chorob inhibici retence fosfátu pomocí jistých N-aryl-2-sulfonamidobenzamidů.
Dosavadní stav techniky
Při poškození ledvin mohou adaptivní mechanismy účastnící se obnovení homeostázv vést k dalšímu poškození a neomezitelné progresi ke konečné fázi choroby ledvin (ESRD) (Hostetter a kol., Am. J. Physiol., 241, F85 až F93 (1981)). ESRD postihuje v USA více než 270 000 pacientů. Zatímco použití dialýzy a transplantace ledvin dramaticky zlepšily míru přežití pacientů s ESRD, objevila se u těchto pacientů řada problémů, která komplikuje jejich dlouhodobé ošetřování. Faktory, které časně a hlavně přispívají k morbiditě pacientů s ESRD jsou abnormality metabolismu minerálů a kostí indukované progresivní ztrátou exkreční funkce ledvin. Mezi jinými faktory byla retence fosfátu (Pi) identifikována jako faktor hrající hlavní roli při progresi selhání ledvin a při vzniku sekundárního hyperparathyroidismu (HPTP) a uremické kostní choroby.
Důkaz ukazující roli retence fosfátu při progresi chronického selhání ledvin (CRF) pochází hlavně ze studní na experimentálních zvířatech. Ibelsa kol., N. Engl. J. Med.,
298, 122 až 126 (1978) poprvé ukázal na krysím modelu chronického selhání ledvin, že omezení fosfátu v potravě zabraňuje funkčnímu zhoršení ledvin, což se určí podle stabilizace nebo • ·· ·
zlepšení sérových hladin kreatininu, snížené proteinurie, zlepšené histologie a snížené mortality. Podobná zjištění se získala na krysím modelu nefrotoxické sérové nefritidy (Karlinsky a kol., Kidney Int., 17, 293 až 302 (1980)). Tyto studie však byly kritizovány na základě toho, že nízký obsah fosfátu v potravě je spojen se sníženým příjmem potravy a tedy se sníženým příjmem proteinů, což samo o sobě může snížit progresi chronického selhání ledvin. Lumlertgul a kol., Kidney Int., 29, 658 až 666 (1986) tedy podával z 5/6 nefrektomizovaným krysám potravu s normálním obsahem fosfátu, ale jedné skupině podával vázadlo fosfátu. Všechny krysy byly krmeny v párech a měly podobné příjmy kalorií, proteinů, uhlovodíků, vitamínů a minerálů. Jak 6-, tak 12-týdenní krysy požívající vázadlo fosfátu vykazovaly nižší exkreci proteinů, nižší hladinu sérového kreatininu, nižší obsah vápníku v ledvinách a. menší histologické zjizvení než krysy, které vázadlo nedostávaly. Tato studie jednoznačně ukázala, že omezení fosfátu v potravě může mít u experimentálních zvířat přínosné účinky na progresi chronického selhání ledvin nezávisle na příjmu kalorií a proteinů.
Kromě přínosných účinků omezení fosfátu v potravě na progresi chronického selhání ledvin diskutovaných výše byly rovněž nalezeny důkazy, že přebytek fosfátu v potravě může urychlit progresi chronického selhání ledvin. Četné studie na krysích modelech chronického selhání ledvin (Kleinknecht a kol., Kidney Int., 5, 534 až 541 (1979), Haut a kol., Kidney Int., 17, 722 až 731 (1980), Gimenez a kol., Kidney Int., 22, 36 až 41 (1982)) ukázaly, že diety s vysokým obsahem fosfátu vedou k rychlejšímu zhoršování renálních funkcí podle stanovení hladin sérového kreatininu a závažnosti histologických lézí.
• ·
Některé důkazy naznačují, že omezení fosfátu v potravě může zpomalit progresi chronického selhání ledvin u pacientů. Maschio a kol., Kidney Int., 22, 371 až 376 (1982) a Maschio a kol., Kidney Int., 24, S273 až S277 (1983) podával pacientům s mírnou nebo střední renální nedostatečností stravu s omezeným obsahem proteinů a fosfátu až po dobu 76 měsíců. Nalezli, že rychlost poklesu renálních funkcí byla nižší ve skupině s omezenou stravou než v kontrolní skupině, obzvláště u pacientů s mírným chronickým selháním ledvin. Barsotti a kol., Kidney Int., 24, S278 až S284 (1983) a Barsotti a kol., Clin. Nephrol., 21, 54 až 59 (1984) podávali pacientům s chronickým selháním ledvin buď stravu s nízkým obsahem proteinů nebo stravu s nízkým obsahem proteinů a nízkým obsahem fosfátů a zjistil, že rychlost poklesu renálních funkcí se po zavedení dietních omezení zpomalila u obou skupin. Důležité je, že autoři také zjistili pomalejší rychlost poklesu u pacientů se stravou s nízkým obsahem proteinů a nízkým obsahem fosfátů ve srovnání s pacienty pouze se stravou s nízkým obsahem proteinů. Ve studii 4 dětí se stravou s nízkým obsahem fosfátu .během 6 měsíců s omezenou stravou poklesly hladiny sérového kreatininu na polovinu ve srovnání s podobným časovým intervalem s normální stravou (McCrory a kol., J. Pediatr., 111, 410 až 412 (1987)). Navíc se u těchto dětí se stravou s nízkým obsahem fosfátu významně zvýšila rychlost růstu ve srovnání s kontrolním obdobím. V dalších studiích provedených na lidech (Barrientos a kol·., Electrolyte Metab., Ί_, 127 až 133 (1982), Ciadrella a kol., Nephron, 42, 196 až 199 (1986), Gin a kol., Metabolism, 36, 1080 až 1085 (1987)), hlavně krátkodobých, se však nepozoroval účinek omezení fosfátu na průběh chronického selhání ledvin.Nicméně většina studií provedených na zvířatech spolu s méně kontrolovanými studiemi na lidech naznačují, že omezení fosfátu v potravě je přínosné při zpomalování progrese • 9 · «
9 chronického selhání ledvin, obzvláště při mírné až střední renální nedostatečnosti.
Mechanismus, kterým přebytek fosfátu vede ke zvýšení míry selhání ledvin není znám. Většin důkazů však podporuje interakci mezi fosfátem a akumulací buněčných vápenatých iontů. V selhávající ledvině vzestup filtrované nálože fosfátu spolu se snížením reabsorpce fosfátu sekundárně ke zvýšeným hladinám parathyroidního hormonu (PTH) vede ke zvýšení koncentrace fosfátu v tubulární kapalině. To vede ke zvýšenému transepiteliálnímu prostupu vápenatých iontů a zvýšeným hladinám buněčných vápenatých iontů, což vede k buněčnému poškození navozenému vápenatými ionty (Borle a kol., Endocrinology, 1Q2, 1725 až 1732 (1978)). Alternativně, nebo vedle toho, se může objevit srážení fosforečnanu vápenatého, což vede ke kalcifikaci ledvin a k nefrokalcinóze (Lau, K., Kidney Int., 36, 918 až 937 (1989)).
Konečně Shapiro a kol., Am. J. Physiol., 258, F183 až F188 (1990) navrhl, že renální hypermetabolismus obvykle spojený s modelem chronického selhání ledvin z 5/6 nefroektomizovaných krys může přispívat k progresi chronického selhání ledvin u tohoto modelu,. Omezení fosfátu v potravě tedy sníží spotřebu kyslíku v ledvinách o 50 % a sníží u tohoto modelu intracelulární koncentrace fosfátu bez narušení rovnovážné koncentrace ATP podle stanovení pomocí 31P-NMR.
Chronické selhání ledvin postihuje více než 270 000 pacientů v samotných Spojených státech amerických a stojí odhadem 6,8 miliardy dolarů v ročních nákladech na zdravotní péči. Rané a hlavní faktory, které přispívají k morbiditě pacientů s chronickým selháním ledvin, jsou abnormality v metabolismu elektrolytů a kostí indukované progresivní ♦ · ·* ! * * J ·
...... ··· .:. · .·. ;
ztrátou renální exkreční funkce. Retence fosfátu byla identifikována jako hrající hlavní roli při progresi chronického selhání ledvin a při vývoji uremické kostní choroby.
Studium literatury ukázalo, že omezení fosfátu v potravě zpomaluje progresi chronického selhání ledvin u zvířecích modelů a ve studiích na malých počtech pacientů, snižuje zvýšené hladiny parathyroidního hormonu u zvířecích modelů chronického selhání ledvin a u pacientů a zvyšuje cirkulující hladiny vitaminu 1,25(OH) 2D a absorpci vápenatých iontů ve střevě.
Inhibice transportu fosfátu ve střevě a ledvinách se tedy považuje za přínosnou při zpomalování progrese chronického selhání ledvin a uremické kostní choroby. Inhibice transportu fosfátu ve střevě a ledvinách je přínosnou při zpomalování progrese chronického selhání ledvin a uremické kostní choroby.
V důsledku toho zde existuje potřeba najít alternativní prostředky snižování retence fosfátu u savců kromě omezení fosfátu v potravě k léčení chorob ledvin a uremické kostní choroby.
Podstata vynálezu
Předložený vynález zahrnuje nové způsoby použití N-aryl-2-sulfonamidobenzamidů jako inhibitorů transportu fosfátu pro selektivní inhibici transportu fosfátu v ledvinách a/nebo střevě jako terapeutického ošetření při chronickém selhání ledvin a uremické kostní chorobě.
···♦
Předložený vynález zahrnuje použití inhibitorů transportu fosfátu pro léčení chronického selhání ledvin a uremické kostní choroby, stejně jako dalších souvisejících chorob, jako je hyperfosfatémie, metabolismus vitamínu D a sekundární hyperparathyroidismus zapříčiněný retencí fosfátu. Výhodně jsou inhibitory pro použití v tomto vynálezu ty inhibitory, které selektivně inhibují transport fosfátu závislý na sodných iontech v tkáních, výhodně v ledvinné tkáni a ve střevní tkáni, u řady druhů včetně člověka.
Předložený vynález se týká použití sloučenin, které jsou inhibitory transportu fosfátu závislého na sodíku, které jsou představovány následujícím obecným vzorcem (I)
ve kterém
Rx a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, aralkylu, acylu, aroylu, halogenalkylu, arylu, heteroarylu, atomu halogenu, karboxyskupiny, karbalkoxyskupiny, karbamylu, alkylkarbamylu, arylkarbamylu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny, hydroxylu, fenylazoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, arylalkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, alkylthioskupiny, arylalkylthioskupiny, arylthioskupiny, alkysuLfinylu, arylsulfinylu, arylalkylsulfinylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, arylalkylsulfonylu, sulfamylu, arylsulfonamidoskupiny a alkylsulfonamidoskupiny;
nebo část Ri a nebo R2 představuje kondenzovaný prvek tvořící s kruhem, který substituuje benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochiriolin;
nebo (Ri)n a nebo (R2)m a kruh, který substituuje, představuje heterocyklus zvolený ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jejich benzoanalogy a
R3 je nezávisle zvolen ze skupiny sestávající z alkylu, halogenalkylu, Riarylu a Riaralkylu, a Rx substituovaných heterocyklů zvolených ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu a thiazolu, isoxazolu, thiadiazolu, oxadiazolu a jeho berizoanalogů.
Jak je zde používán, pojem „alkyl označuje případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu spojenou dohromady jednoduchými vazbami mezi atomy uhlíku. Výhodnými alkylovými substituenty jsou substituenty uvedené v popise. Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená.
Jak je zde používán, pojem „aryl označuje případně substituovanou aromatickou skupinu s alespoň jedním kruhem, který má konjugovaný pi-elektronový systém, která obsahuje až 2 konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Pojem „aryl zahrnuje karbocyklickou arylovou, heterocyklickou arylovou a biarylovou skupinu, z nichž všechny mohou být případně substituovány. Výhodné substituenty arylu jsou uvedeny v popise.
* ·
» ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemických a opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny a diastereomery se považují za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Výhodné sloučeniny zahrnují:
N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
5-methoxy-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor~2-thienylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamid;
• · •000 ···<
N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamid;
N- (4-bromfenyl) -2- (2-thienylsulfonam.ido) benzamid;.
N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido)benzamid;
N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-difluorfenylsulfonamido)benzamid;
N- (4-but.oxyfenyl) -2-(3, 4-dif luorfenylsulfonamido) benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol~4-sulfonylamino) benzamid;
N-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-(5-bromthiofen-2-sulfonylamino)benzamid;
N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamid a • 9 • 9 •99 · ·· 9#
5-methoxy-N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid, výčet tím však není omezen.
Farmaceuticky přijatelné soli pro použití při přítomnosti bázických skupin zahrnují adiční soli s kyselinou, jako jsou adiční soli s kyselinou zahrnující síran, hydrochlorid, fumarát, maleát, fosfát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartarát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát. Farmaceuticky přijatelné soli raohou být získány z kyselin jako jsou kyselina chlorovodíková, rnaleinová kyselina, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfámová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansuifonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfárnová, kyselina fumarová a kyselina chinová.
Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují adiční soli se zásadou jako jsou adiční soli se zásadou zahrnující benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík, amoniak, alkylamin a zinek., když jsou přítomny kyselé funkční skupiny, jako je karboxylová kyselina nebo fenol.
Předložený vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše, které mohou být připraveny za použití standardních postupů. Celková strategie přípravy výhodných sloučenin zde popsaných se může provádět podle popisu v této části. Za použiti protokolů zde popsaných jako
• · ·· ··»·
modelu může odborník v oboru snadno vyrobit sloučeniny podle předloženého vynálezu.
S příhodnou manipulací a chráněním jakékoli chemické funkce se syntéza zbývajících sloučenin obecného vzorce (I) provede způsoby analogickými způsobům uvedeným výše a způsobům popsaným v části příklady provedení vynálezu.
Schéma 1
K použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro léčení lidí a dalších savců se sloučeniny obvykle formuluji v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek.
Předložené sloučeniny se mohou podávat různými cestami včetně intravenózního, intraperitoneálního, intramuskulárního, orálního, topického (transdermálního) nebo
0« •0 •0··
0· • · • · • · • 0
0«
trnasmukozálního podání. Pro systémové podání je výhodné orální podání. Pro orální podání mohou být sloučeniny například formulovány do obvyklých orálních dávkových forem, jako jsou kapsle nebo tablety, a do kapalných prostředků, jako jsou sirupy, elixíry a koncentrované kapky.
Alternativně se může použít injekce (parenterální podání), např. intramuskulární, intravenózní, intraperitoneální a subkutánní. Pro injekci se sloučeniny podle tohoto vynálezu formulují do kapalných roztoků, výhodně ve fyziologicky kompatibilních pufrech nebo roztocích, jako je roztok chloridu sodného, Hankův roztok nebo Ringerův roztok. Navíc mohou být sloučeniny formulovány v tuhé formě a znovu rozpuštěny nebo suspendovány bezprostředně před použitím. Také mohou být vyrobeny lyofilizóvané formy.
Systémové podání také může být provedeno transmukozálními nebo transdermálními prostředky. Pro transmukozální nebo transdermální podání se v prostředku použijí penetranty příslušné pro bariéru, která má být překonána. Takovéto penetranty jsou v oboru obecně známy a zahrnují například pro transmukozální podání soli žlučové kyseliny a deriváty kyseliny fusidové. Navíc mohou být k usnadnění prostupu použity povrchově aktivní látky. Transmukozální podání se může provést například pomocí nazálních sprayů, rektálních črpků nebo vaginálních čípků.
Pro topické podání mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do mazání, mastí, gelů nebo krémů jak je v oboru obecně známo.
Množství různých sloučenin, která mají být podána, se mohou stanovit pomocí standardních postupů, přičemž se vezmou
-.Z·. .· · :
·· ·«··· • Φ·· v potaz faktory jako je hodnota IC5o, EC5o, sloučeniny, biologický poločas sloučeniny, věk, velikost a hmotnost pacienta a choroba nebo porucha provázející pacienta. Důležitost těchto a dalších faktorů, jež se musejí vzít v úvahu, je odborníkovi v oboru známa.
Podaná množství také závisejí na cestách podání a stupni orální biologické dostupnosti. Například sloučeniny s nízkou orální biologickou dostupností budou muset být podány v relativně vyšších dávkách.
Výhodně je prostředek ve formě dávkové jednotky. Pro orální aplikaci se může podat například tableta nebo kapsle, pro nazální aplikaci se může podat odměřená aerosolová dávka, pro transdermální aplikaci se může podat topický prostředek nebo náplast a pro transmukozální podání se může podat bukální náplast. V každém případě je dávkování takové, že pacientovi lze podat jednu dávku.
Každá dávková jednotka pro orální podání obsahuje vhodně od 0,01 do 500 mg/kg a výhodně od 0,1 do 50 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vypočteno jako volná báze. Denní dávka pro parenterální, nazální, orální, inhalační, transmukozální nebo transdermální cesty podání obsahuje vhodně od 0,01 do 100 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I). Topický prostředek obsahuje vhodně od 0,01 do 5,0 % sloučeniny obecného vzorce (I). Aktivní složka se může podat 1- až 6-krát denně, výhodně jednou, dostatečně k vykázání požadované aktivity jak je snadno zřejmé odborníkovi v oboru.
Jak je zde používáno, pojem „léčení choroby zahrnuje prevenci, zpomalení a profylaxi choroby, výčet tím však není omezen.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou aktivní při orálním podání, mohou být formulovány jako sirupy, tablety, kapsle a pokroutky. Sirupový prostředek bude obecně sestávat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo její soli v kapalném nosiči, například ethanolu, oleji z podzemnice olejně, olivovém oleji, glycerinu nebo vodě s příchutí nebo barvivém. Kde je prostředek ve formě tablety, může být použit jakýkoli farmaceutický nosič rutinně používaný pro přípravu tuhých prostředků. Příklady takových nosičů zahrnují stearát hořečnatý, bílou hlinku, mastek, želatinu, arabskou gumu, kyselinu stearovou, škrob, laktózu a sacharózu. Kde je prostředek ve formě kapsle, je vhodná jakákoli rutinní enkapsulace, například za použití výše uvedených nosičů ve skořápce tvrdé želatinové kapsle. Jde je prostředek ve formě kapsle s měkkou želatinovou skořápkou, může se uvažovat o jakémkoli farma-ceutickém nosiči rutinně používaném pro přípravu disperzí nebo suspenzi, například o vodných gumách, celulózách, oxidech křemičitých nebo olejích, které se zahrnou do skořápky měkké želatinové kapsle.
Typické parenterálni prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo její soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči případně obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arašídový olej nebo sezamový olej.
Typické prostředky pro inhalaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, které mohou být podány jako • · · · • · · ♦ · · • · · É · · · · «· · ··· · · · · · · * * · * · · · ·· · φ • ·· · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·» ·· suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití obvyklého vyháněcího plynu, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Typický čípkový prostředek obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je aktivní při podání tímto způsobem, s pojivém a/nebo mazadlem, například polymerními glykoly, želatinami, kakaovým máslem nebo rostlinnými vosky s nízkc-u teplotou tání nebo jejich syntetickými analogy.
Typické dermální a transdermální prostředky obsahují obvyklé vodné a nevodné vehikulum, například krém, mazání, locio nebo pastu nebo jsou ve formě medikované náplasti nebo membrány.
Výhodně je prostředek ve formě dávkové jednotky, například tablety, kapsle nebo odměřené aerosolové dávky tak, že pacient si může podat jednotlivou dávku.
Když se sloučeniny podle předloženého vynálezu podají podle předloženého vynálezu, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Inhibice transportu fosfátu závislá na sodíku se stanoví pomocí schopnosti testované sloučenin inhibovat příjem radioaktivně značeného anorganického fosfátu buňkami proximálního tubulu. Mohou se použít příhodné buňky od člověka, králíka nebo krysy.
Příprava buněk a stanovení příjmu fosfátu
4 · 4 4 · · ······ ··♦·····♦ ♦« • · 4 4 4 4 · · 4 ······ · · * ·
44·· ·· ·· ·«· «· «·
Králičí buňky proximálního tubulu se isolují a kultivují podle procedury, kterou popsal Sakhrani, L. M. a kol., Am. J. Physiol., 246, -F757 až F764 (1984), jejíž popis je zde zahrnut formou odkazu ve své celistvosti. Lidské buňky proximálního tubulu se zakoupí od firmy Clonetics (San Diego,
CA) a pěstují se podle pokynů dodavatele. V den experimentu se buňky zachytí z kultivačních desek pomocí 0,5mM EDTA v roztoku chloridu sodného pufrovaném fosfátem. Buňky se dvakrát promyjí v příjmovém pufru (viz dále) a ekvilibrují se při teplotě 37 °C ve stejném pufru po dobu 30 minut. Alikvoty buněk (100 μΐ,
0,5 až 1 milion buněk) se distribuují do skleněných zkumavek. Přidá se 50 μΐ roztoku léčiva nebo pufru, následuje 50 μΐ příjmového pufru obsahujícího 100 μΜ[32P] -K2HPO4 (1,85 až 3,7.104 Bq/zkumavka). Po různých časech (obvyle 4 minutách) při teplotě 37 °C se příjem zastaví pomocí 4 ml studeného zastavovacího roztoku (viz dále) a buňky se 3-krát promyjí v tomto roztoku odstředěním. Peíetované buňky se rozpustí v 0,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 32P se čítá v čítači kapalinové scintilace. Příjem, fosfátu se vyjádří jako pmol fosfátu/mg buněčného proteinu.
Zastavovací roztok
Příjmový roztok
| Manitol | 100 | mM | NaCl | 134 mM |
| NaCl | 100 | mM | Hepes | 15 mM |
| Arsenát sodný | 10 | mM | KC.1 | 5, 4 mM |
| Hepes | 5 | mM | MgCl2 | 0,8 mM |
| CaCl2 | 1,8 mM | |||
| Glukóza | 0,1 % |
Ve výše uvedeném systému stanovení na celých buňkách pro králičí a lidské buňky proximálního tubulu se buňky zachytí filtrací a měří se příjem 32P. Je také možné použít 33P • · · · · · · ·· · ··· *· ♦ · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· «· spíše než 32P. Za použití lidských buněk proximálního tubulu jsou hodnoty IC50 pro 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid, 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido) benzamid a. 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamid 12, 15 respektive 14 μΜ.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin a farmaceutických prostředků, které mohou být použity v tomto vynálezu. Příklady nejsou zamýšleny k omezení rozsahu tohoto vynálezu jak je zde výše definován a jak je nárokován dále.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N- (4-Bromfenyl.) -2-amino-5-brombenzamid ll,6ml díl 2,OM roztoku trimethylhliníku (23,2 mmol) se přidá k roztoku 4,0 g (23,25 mmol) 4-bromanilinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se udržuje při teplotě místnosti 45 minut a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se methyl-(2-amino-5-brombenzoát) (4,72 g, 23,25 mmol) v malých dílech a poté, co skončí silný vývin plynu se reakční směs 18 hodin udržuje při teplotě místnosti. Reakční směs se poté vlije do 250 ml 10% kyseliny chlorovodíkové (dojde k dalšímu vývinu plynu) a tuhá látka, která se vytvoří, se zachytí filtrací.
Tuhá látka se postupně promyje ve vodě a toluenu a vysuší se při teplotě místnosti. TLC na oxidu křemičitém., CHCl3:MeOH 9:1 s kapkou kyseliny mravenčí, Rf 0,80 až 0,90 a NMR shodné s NMR autentického vzorku. Toto,je obecný postup, který funguje u široké škály aromatických a heteroaromatických analogů kyseliny anthranilové a anilinu.
| • ♦ · • ♦ · • · · | ·« · • · *· ♦ · * | • · · · · · ♦ · · ♦ · · |
| • · • · | • · · • · 4» · « | ♦ · · · • · · · |
Směs 12,1 g (50 mmol) anhydridu kyseliny 5-bromisatové, 9,4 g (55 mmol) 4-bromanilinu a 0,2 g (5 mmol) NaOH ve 150 ml dioxanu se 18 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek krystaluje při přidání 95% ethanolu. Tuhá látka se zachytí filtrací a promyje se ethanolem. Vzorek vyčištěný chromatografií na silné vrstvě (oxid křemičitý, 15% ethyl-acetát v hexanu) poskytne očekávané NMR, MS a elementární analýzu.
Podobný postup vycházející z anhydridu kyseliny 5-chiorisatové a 4-bromanilinu poskytne N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-chlorbenzamid, který má očekávané NMR, MS a elementární analýzu.
Příklad 2
5-Brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzamid
Roztok 8,64 g (23,3 mmol) N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-brombenzamidu, 4,98 g (23,6 mmol) 4-chlorbenzensulfonylchloridu a 7,37 g (93,2 mmol) ve 300 ml dichlormethanu se nechá stát při teplotě místnosti 2 dny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v ethyl-acetátu. Roztok se dvakrát promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se .síranem hořečnatým. Odpaření a krystalizace z 10% ethyl-acetátu v hexanu poskytne produkt, který má uspokojující NMR, MS a elementární analýzu.
Příklad 3
5-Brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-bromfenylsulfonylamino)benzamid • · · · «· * • · 9 9 · « · 9 ······ · 9 9 « ···· ·» ·· 999 99 «9
Roztok 31,5 mg (85 μπιοί) N~(4-bromfenyl)-2-amino-5-brombenzamidu, 32,5 mg (127,5 μιήοΐ) 4-brombenzensulfonylchíoridu a 28 μΐ (340 μπιοί) pyridinu v 1 ml dichlormethanu se 18 hodin míchá. Poté se přidá 84,5 mg (382 μπιοί) polyaminové pryskyřice HL (Nova Biochem, 4,53 mmol/g), směs se míchá 18 hodin a tuhé látky se odstraní filtrací. Odpaření ve vakuu a vyčištění preparativní HPLC (Cisr 20 až 95% acetonitril 0,1 % vodná kyselina trifluoroctová) poskytne produkt, který má uspokojující analýzu HPLC-MS.
Za použití způsobů podobných způsobům z příkladů 2 a 3, se získají produkty z reakce 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzamidu s následujícími sulfonylchloridy: 3-chlorfenyl-, 4-chlorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl~,
3- chlor-4-fluor-, 2-fluorfenyl--, 2,5-dimethoxyfenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-, 4-n-butoxyfenyl--, 2-trifluormethylfenyl-,
4- fenylazofenyl-, 4-trifluormethylfenyl-, 3,5-bistrifluormethylfenyl-, 2-methylfenyl-, 2,4,6-trimethylfenyl-, 2-naftyl-, methan-, trifluormethan-, 2-thienyl-, 5-chlor-2-th.ienyl-,
4-bifenylyl-, 3-chlorpropyl-, 4-kyanfenyl-, 3,5-dichlorfenyl-, styryl-, 2-methoxykarbonyl-3-thienyl~, 4-jodfenyl-, 2,6-dichlorfenyl-, 4-terc-butylfenyl-- a. 2,2,2-trifluorethyl-. Produkty poskytnou uspokojující výsledky při analýzách HPLC-MS.
Všechny publikace včetně patentů a patentových přihlášek, výčet tím však není omezen, jsou zde zahrnutý formou odkazu jako kdyby každá jednotlivá publikace byla specificky a jednotlivě určena k zahrnutí sem. formou odkazu jako kdyby byly uvedeny ve své celistvosti.
• 4 ·« •44 · · «*
4 · · · • · · · • 4 '4 9 · • · ' · · · ♦ ·· · 4« · ·
Výše uvedený popis plně popisuje tento vynález včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde specificky popsaných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Bez dalšího zpracování se má za to, že odborník v oboru může za využití předchozího popisu využít předložený vynález v jeho plném rozsahu. Příklady zde uvedené musejí být tudíž vykládány jako pouze ilustrativní a nikoli omezující rozsah předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, k němuž se nárokuje výlučné vlastnictví nebo výsada je nárokováno jak je definováno dále.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterémR-^ a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, aralkylu, acylu, aroylu, halogenalkylu, atomu halogenu, karboxyskupiny, karbalkoxyskupiny, karbamoylu, alkylkarbamoylu, arylkarbamoylu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, fenylazoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, arylalkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, alkylthioskupiny, arylalkylthioskupiny, arylthioskupiny, alkysulfinylu, arylsulfinylu, arylalkylsulfinylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, arylalkylsulfonylu, sulfamoylu, arylsulfonamidoskupiny a alkylsulfonamidoskupiny; nebo část R1 představuje kondenzovaný kruh vytvářející benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje, nebo (R^)n a kruh, který substituuje, představuje heterocyklus zvolený ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jeho benzoanalogy a »· ·♦ ·β· · ·« ··-£2R3 je nezávisle zvolen ze skupiny sestávající z alkylu, halogenalkylu, R-jarylu, R^aralkylu, R1benzoarylu a Rjbenzoaralkylu a R1~substituovaných heterocyklů zvolených ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu, isoxazolu, thiadiazolu, oxadiazólu á thiazolu a jejich benzoanalogů, pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici transportu fosfátu závislého na sodíku.
- 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze.skupiny sestávající z:N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu;5-methoxy-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido) benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropy1sulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamidu ;-J3 ♦ · • φ φ • · φ • φ φ φ φ φ ·* φφ φφφ •φ · *· φ* « φ φ « φ • φ φφφ φ · φ φ φ » φφ φ φφφφ · φ φφ φφ φφ * φ · ·. φ β5-brom-N- (4-bromf enyl)-2- ( 2-f luorf enylsulf onamido)benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(2-thienylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido)benzamidu;N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-difluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-butoxyfenyl)-2-(3,4-difluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonamido)benzamidu;N-(4-chlorferiyl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonylamino) -μ - benzamidu;Ν-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-(5-bromthiofen-2-sulfonylamino)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamidu a5-methoxy-N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfeňylsulfonamido)ben z amidu, pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici transportu fosfátu závislého na sodíku.
- 3. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterémRj a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, aralkylu, acylu, aroylu, halogenalkylu, atomu halogenu, karboxyskupiny, karbalkoxyskupiny, karbamoylu, alkylkarbamoylu, arylkarbamoylu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, fenylazoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, arylalkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, alkylthioskupiny, arylalkylthioskupiny, arylthioskupiny, alkysulfinylu, arylsulfinylu, arylalkylsulfinylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, • ·-/5 • · · · • 4» • « arylalkylsulfonylu, sulfamoylu, arylsulfonamidoskupiny a alkylsulfonamidoskupiny; nebo část R^ představuje kondenzovaný kruh vytvářející benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje, nebo (R]_)n a kruh, který substituuje, představuje heterocyklus zvolený ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jeho benzoanalogy aR3 je nezávisle zvolen ze skupiny sestávající z alkylu, halogenalkylu, R-^arylu, R1aralkylu a Rj-substituovaných heterocyklů zvolených ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu, isoxazolu, thiadiazolu, oxadiazolu a thiazolu a jejich benzoanalogů, pro výrobu farmaceutického prostředku pro navození exkrece fosfátu a/nebo inhibice absorpce fosfátu.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) R3\ OAO NH O ve kterém • · 0 0 ·« • .0 · · · 0 • 000 · * — 9099909000009 ••0999 »0 9009R^ a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, aralkylu, acylu, aroylu, halogenalkylu, atomu halogenu, karboxyskupiny, karbalkoxyskupiny, karbamoylu, alkylkarbamoylu, arylkarbamoylu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, fenylazoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, arylalkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, aroylaminoskupiny, alkylthioskupiny, arylalkylthioskupiny, arylthioskupiny, alkysulfinylu, arylsulfinylu, arylalkylsulfinylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, arylalkylsulfonylu, sulfamoylu, arylsulfonamidoskupiny a alkylsulfonamidoskupiny? nebo část R·^ představuje kondenzovaný kruh vytvářející benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje, nebo (Rj)n a kruh, který substituuje, představuje heterocyklus zvolený ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jeho benzoanalogy aR3 je nezávisle zvolen ze skupiny sestávající z alkylu, halogenalkylu, R-^arylu, R-^aralkylu, R-^benzoarylu a R-j-benzoaralkylu a R^-substituovaných heterocyklů zvolených ze skupiny sestávající z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu, isoxazolu, thiadiazolu, oxadiazolu a thiazolu a jejich benzoanalogů, pro výrobu farmaceutického prostředlu pro léčení chronického selhání ledvin inhibici systému transportu fosfátu.• · • ·· · • ·-^7 • * · · · · • · · · · · · • · · ·»· · · · • · · · · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · · ·
- 6. Použití sloučeniny podle nároku 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení uremické kostní choroby.
- 7. Použití sloučeniny podle nároku 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici transportu fosfátu v ledvině. ..................
- 8. Použití sloučeniny podle nároku 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici transportu fosfátu ve střevě.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z:5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido) benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu; „5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-methylfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-thienylsulfonamido)benzamidu;• · · ·9 9 9 99 9 9 ·9 9 9 9-Λ8 • ·9 9 99 9 9 · « · · ·9 9 9 95-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido) benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-kyanfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(methylsulf onamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamidu ;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamidu a5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-bromfenylsulfonamido)benzamidu a farmaceuticky přijatelného nosiče,N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu;5-methoxy-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido) benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido) benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido) benzamidu;* 4 • » • · · 4-Z95-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(2-thienylsulfonamido)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido)benzamidu;N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu ;N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu;5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido) benzamidu;N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-difluorfenylsulfonamido)benzamidu;N-(4-butoxyfenyl )-2-(3,4-difluorfenylsulfonamido)benzamidu;• · · ·· ·- 5J.0 9 · · 99 999 9 9N-(4-chlorfenyl)-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonamido)benzamidu;N- (4-chlorf enyl) -2- (2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonylami.no) benzamidu;N-(3-trifluormethoxyfenyl)-2-(5-bromthiofen-2-sulfonylamino)benzamidu;N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamidu a5-methoxy-N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido )benzamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20399500P | 2000-05-12 | 2000-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023701A3 true CZ20023701A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=22756167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023701A CZ20023701A3 (cs) | 2000-05-12 | 2001-05-11 | Inhibitory transportu fosfátu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003533477A (cs) |
| KR (1) | KR20020093983A (cs) |
| CN (1) | CN1429108A (cs) |
| AU (1) | AU2001261471A1 (cs) |
| BR (1) | BR0110034A (cs) |
| CA (1) | CA2408667A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023701A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302234A2 (cs) |
| IL (1) | IL152587A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011160A (cs) |
| NO (1) | NO20025399D0 (cs) |
| PL (1) | PL359931A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001087294A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209106B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2378179A (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-05 | Pantherix Ltd | Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases |
| US7119120B2 (en) * | 2001-12-26 | 2006-10-10 | Genzyme Corporation | Phosphate transport inhibitors |
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| MX2011007024A (es) | 2008-12-31 | 2011-09-27 | Aedelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrogeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retencion de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal. |
| US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| MX366293B (es) | 2012-08-21 | 2019-07-04 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal. |
| CN103183623A (zh) * | 2013-03-12 | 2013-07-03 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组苯磺酰胺基苯甲酰胺类衍生物及制备和应用 |
| KR20250026881A (ko) | 2013-04-12 | 2025-02-25 | 알데릭스, 인코포레이티드 | Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법 |
| US9765050B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-09-19 | Novira Therapeutics, Inc. | Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment |
| CN105395532B (zh) * | 2015-11-25 | 2017-11-14 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 2‑苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用 |
| WO2018043400A1 (ja) * | 2016-08-30 | 2018-03-08 | 日本曹達株式会社 | スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤 |
| MA47203A (fr) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx Inc | Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe |
| MX395405B (es) | 2017-01-09 | 2025-03-25 | Ardelyx Inc | Compuestos útiles para tratar trastornos del tracto gastrointestinal. |
| US11390599B2 (en) | 2018-06-01 | 2022-07-19 | Promega Corporation | Inhibitors of oplophorus luciferase-derived bioluminescent complexes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL146513A0 (en) * | 1999-06-24 | 2002-07-25 | Smithkline Beecham Corp | Macrophage scavenger receptor antagonists |
| AR030911A1 (es) * | 1999-07-20 | 2003-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Uso de n-aril-2-sulfonamidobenzamidas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal cronica y composiciones farmaceuticas |
-
2001
- 2001-05-11 CA CA002408667A patent/CA2408667A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-11 WO PCT/US2001/015324 patent/WO2001087294A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-11 BR BR0110034-3A patent/BR0110034A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-11 IL IL15258701A patent/IL152587A0/xx unknown
- 2001-05-11 MX MXPA02011160A patent/MXPA02011160A/es unknown
- 2001-05-11 CN CN01809376A patent/CN1429108A/zh active Pending
- 2001-05-11 CZ CZ20023701A patent/CZ20023701A3/cs unknown
- 2001-05-11 KR KR1020027015094A patent/KR20020093983A/ko not_active Withdrawn
- 2001-05-11 PL PL35993101A patent/PL359931A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-11 HU HU0302234A patent/HUP0302234A2/hu unknown
- 2001-05-11 JP JP2001583762A patent/JP2003533477A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-11 AU AU2001261471A patent/AU2001261471A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-11-08 ZA ZA200209106A patent/ZA200209106B/xx unknown
- 2002-11-11 NO NO20025399A patent/NO20025399D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0110034A (pt) | 2003-05-27 |
| JP2003533477A (ja) | 2003-11-11 |
| CN1429108A (zh) | 2003-07-09 |
| WO2001087294A1 (en) | 2001-11-22 |
| NO20025399L (no) | 2002-11-11 |
| ZA200209106B (en) | 2003-10-23 |
| PL359931A1 (en) | 2004-09-06 |
| AU2001261471A1 (en) | 2001-11-26 |
| IL152587A0 (en) | 2003-05-29 |
| CA2408667A1 (en) | 2001-11-22 |
| NO20025399D0 (no) | 2002-11-11 |
| HUP0302234A2 (hu) | 2003-11-28 |
| KR20020093983A (ko) | 2002-12-16 |
| MXPA02011160A (es) | 2003-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1202729A1 (en) | Phosphate transport inhibitors | |
| SU1426451A3 (ru) | Способ получени 3-(замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде @ - или смеси @ - и @ -стереоизомеров | |
| JP5827326B2 (ja) | リン酸輸送を阻害する化合物及び方法 | |
| EP2590510B1 (en) | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport | |
| US9289429B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport | |
| CZ20023701A3 (cs) | Inhibitory transportu fosfátu | |
| US20030212074A1 (en) | Phosphate transport inhibitors | |
| CZ175496A3 (en) | 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds usable as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| JPH026455A (ja) | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 | |
| CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| EP1187531A1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists | |
| RU2648242C2 (ru) | Производное имидазопиридина, используемое для лечения сахарного диабета | |
| US20030216449A1 (en) | Phosphate transport inhibitors | |
| CA2298824A1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases | |
| SU1711673A3 (ru) | Способ получени производных этаноламина или их физиологически приемлемых солей или сольватов | |
| HK1185018B (en) | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport | |
| HK1185072B (en) | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |