JPH026455A - Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は、酵素アシルー
コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフエジ
ーセ（ＡＣＡＴ）を阻害するある置換された尿素および
チオ尿素化合物、これらの化合物乞含有する薬学的組成
物および高コレステロール血症およびアテローム動脈硬
化症を治療する方法（−関するものである。

近年、ヒトのコレステロールの上昇した血漿レベルが病
理的疾患（＝おいて果す役割が、非常（＝注目されてい
る。血管中（＝おけるコレステロールの沈着は、冠状心
疾患を包宮する種々な病理的疾患の原因として指摘され
ている。

初期：二おいては、この問題の研究は、全血清のコレス
テロールレベルを低下するの（二有効である治療剤の発
見に向けられていた。現在（二おいてハ、コレステリル
ハ、コレステリルエステルおよびトリグリセリドからな
る内芯と主としてリン脂寅および特定の受容体によって
認識される種々の型の蛋白質からなる外部部分からなる
複合粒子の形態で、血液中にはこばれるということが知
られている。例えば、コレステロールは、低比重リボ蛋
白コレステロール（ＬＤＬコレステロール）の形態で血
管中の沈７１ｆ　ｍ　位＋二はこばれそして高比重リボ
蛋白コレステロール（ＨＤＬコレステロール）の形態で
このような沈着部位からはなれる。

これらの発見によって、血清コレステロールを制御する
治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化合
物、即ち、ＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇さ
せそして（または）ＬＤＬコレステロールのレベル？低
下するのに有用である化合物の発見に向けられている。

このような化合物は、血清コレステロールのレベルを適
度化するの（；有効であるけれども、このような化合物
は腸壁を通る体内への食餌コレステロールの初期吸収を
制御するの１＝は殆んど有効でない。

腸粘膜細胞（二おいては、食餌コレステロールは遊離コ
レステロールとして吸収される。この遊離コレステロー
ルは、それがキロミクロン（；包まれそれから血流中に
放出される前に、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロー
ルアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の作用（二よ
ってエステル化されなければならない。従って、ＡＣＡ
’ｒの作用を有効に阻害する治療剤は、血流中への食餌
コレステロールの易吸収または予め身体自身の恒常の作
用（＝よって腸内Ｃ二放出されたコレステロールの再吸
収を防止する。

ＤｅＶｒｉｅＳらに対して発行された米国特許第４．３
８４１０５号は、あるジアルキル尿素およびジアルキル
チオ尿素化合物を使用してアテローム動脈硬化症を治療
する方法を開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓらに対して発行された米国特許第４．３
８７，１０６号は、あるＮ−〕二ニル−またはＮ−〔置
換（フェニル）　Ｊ　−Ｎ／、Ｎ′−ジアルキル尿素お
よびチオ尿素化合物を使用してアテローム動脈硬化症を
治僚する方法を開示している。

ＤｅＶｒｌｅｓらに対して発行された米国特Ｍ第４．６
８４１０６号は、あるトリｔｉＩｔ換されたＮ−［置換
（フェニル）　〕−Ｎ’、Ｎ’　−’、；アリールアル
キル尿素およびチオ銀系化合ｖｊヲ使用してアテローム
動脈硬化症を治僚する方法を開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓら（二対して発行された米国特許第４、
３９７．８６８号は、あるトリ置換された尿素化合物を
使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開示し
ている。

ＤｅＶｒｉｅｓらシ一対して発行された米国特許第４．
４７　！１，５７９号は、あるテトラ置換された尿素化
合物およびアテローム動脈硬化症を治療するための治療
剤としてのこれらの化合物の使用を開示している。

Ｄｅ’ＶｒｉｅＳらに対して発行された米国特許第４．
６２３，６６２号は、トリ置換した尿素およびチオ尿素
のあるものを使用すること（二より動脈壁へのコレステ
ロール沈着を低減させる方法を開示している。

発明の要約 本発明は、構造 を有するＡＣパ阻害活性を有する化合物群を提供する。

上記式中、 ｎは、０または１〜４の整数であり、ｎ′は、０または
１〜６の整数でありそしてＸは、酸素または硫黄である
。Ｒ１およびＲ２は、独立して１〜６個の炭素原子のア
ルキルまたはアルコキシから選択されたものである。Ａ
ｒおよびＡｒ’は、独立して置換されていないかまたは
１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、１〜６個
の炭素原子のアルコキ７、弗素、塩素、Ａ索、ニトロ、
ベンジルオキ７、トリフルオロメチル、または−ＮＲ５
Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素または１〜
６個の炭素原子のアルキルである）またはＮＨ−アセチ
ル（二よって置換されているフェニル、１−または２−
ナフチル、２−または３−チエニルまたＦｉ２−１３−
または４−ピリジニルである。但し、ＡｒおよびＡｒ’
の両方がフェニルまたは置換されたフェニルでない場合
は、ｎは１でありそしてｎ′は０である。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、酵素アシルＣｏＡ　：コレステロー
ルアシルトランスフエラーセ（ＡＣＡＴ）の阻害剤とし
ての強力な活性を有する置換された尿素およびチオ尿素
の群を形成しそしてその結果高コレスプロール血尿およ
びアテローム動脈硬化症の治療剤として有用である。

本究明の化合物（二おいては、尿素部分の第１の窒素原
子は、２−お↓び６−位においてアルキルまたはアルコ
キジ基により置換されているフェニルｉＥよってモノ置
換されている。本発明の好適な化合物は、２．６−ジア
ルキル置換化合物である。２．６−ビス（１−メチルエ
チル）化合物がもつと好適である。

本発明の化合物の尿素部分の第２の窒素原子は、アリー
ル基が置換されていないフェニル、ナフチル、チエニル
またはピリジニル基であるかまたは１〜６個の炭素原子
のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、弗素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、ベンジルオキシまた
はＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ５は水素でありそしてＲ６はアセ
チルであるまたはＲ５およびＲ６は独立して水素、１〜
４個の炭素原子のアルキルまたはベンジルから選択され
たものである）１：よって＃換されているフェニル、ナ
フチル、チエニルまたはピリジニルであるジアリールア
ルキル基でモノ置換されている。

ＡｒおよびＡｒ’が、両方、前述したフェニルまたは置
換されたフェニル以外の基から選択されたものである場
合においては、ｎおよびｎ′の好適な値はそれぞれ１お
よび０である。

本発明の範囲（＝包言されるものとして企図される化合
物の例は、次の通りである。

Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）　−Ｎ’−（１１
２−ジフェニルエチル）尿素 Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ’−（ジフェ
ニルメチル）尿素 Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）　−Ｎ’−（２，
２−ジフェニルエチル）尿素 Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ’−（２，２−シフエ＝　／Ｌ／　ｘ　ｆ　／ｌ
／　）　Ｍ　素Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ’−（ジフェニルメチル）尿素Ｎ−
［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’
　　（１，２−ジフェニル−＋４ル）尿累本明細１Ｆを
通して使用される”アルキルｎなる語は、１個の水素原
子の除去（＝よって１〜６個の炭素原子の飽和炭化水素
から誘導された有枝鎖状または非有枝鎖状の炭化水素基
を意味する。本発明の範囲；二包含されるものとして企
図されたアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル
、１−メチルエチル、メチル、１−メチルプロピル、２
−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルを包含
する。

”アルコキシ”なる語は、醗素を経てもとの分子部分に
結合した前述したようなアルキル基を意味する。

本発明の化合物が塩基性窒素原子を有する場合（二おい
ては、化合物は酸付加塩を形成することができる。これ
らの酸付加塩も、また、本発明の範囲（＝含まれるもの
として企図される。

酸付加塩は、融点および溶ｍ度のようなある性質におい
て遊離塩基形態の化合物と異なっているけれども、これ
らの化合物は本発明の目的（二対しては遊離塩基形態の
化合物と均等であるとみなされる。

酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を１当量の適当な非
毒性の薬学的：；許容し得る酸と反応させ次いで反応の
ために使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を
再結晶すること４二よって、遊離塩基形態の化合物から
形成させることができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ガリウム、水酸
化ナトリウムなどのような適当な塩基と反応させること
によって、酸性、７１１１塩から得ることができる。

本発明の化合物の酸付加塩を形成するの（二適した酸と
しては、必ずしも限定するものではないが、酢酸、安息
香酸、ペンセンスルホン酸、酒石酸、臭化水系酸、塩酸
、クエン酸、フマール酸、クルコン酸、クルクロン酸、
クルクロン酸、乳酸、リンコ酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸、バモイツク酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）　
、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、および硫酸を
包含する。非毒性の薬学的Ｃ：許容し得る塩の形成に対
して適当な酸の群は、製薬処方技術の専門家１：よく知
られている。例えば、５ｔｅｐｈｅｎ　Ｎ。

Ｂｅｒｇｅら：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ　６６巻１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい。

本発明の化合物は、また、化合物中における１またはそ
れ以上の不斉中心の存在のために、撞々な立体異性形態
で存在することができる。

本発明は、すべての立体異性形態の化合物ならび（ニラ
セミ混合物を包含するそれらの混合物を企図する。もし
必要ならば、例えばキラルクロマトグラフイー力ラム（
二おける立体異性体の分離のような当該技術（二おいて
知られている方法（二よって、個々の立体異性体を得る
ことができる。

更（二、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならび（；水
、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との
溶媒和形態で存在することができる。一般（＝、溶媒和
形態は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と均等であ
ると見做される。

本発明の化合物は、適当に置換された２、６−ジ置換イ
ンシアネートまたはチオイソシアネートを所望のアミン
と反応させることシーよって製造される。

反応は、一般に、室温と溶剤の沸点との間の何れかの温
度で酢酸エチルのような極性の非プロトン性有機溶剤中
（二おいて実施される。室温が好適である。

反応は、クロマトグラフィーのような手段（二よる混合
物の分析が反応が実質的（：完了したことを示すまで進
行させる。反応時間は、特定の試薬および使用される反
応温度Ｃ二よって、約２時間と約２４時間との間に変化
することができる。出発インシアネートおよびチオイン
シアネート化合物は、既知であるかまたは商業的（；入
手することができる。または、これまで知られていない
場合は、それらは、当該技術においてよく知られている
方法：；よって、相当するアミン化合物から製造される
。出発ジアリールアミン化合物も、また、既知であるか
またｉｉｉ該技術においてよく知られている方法によっ
て、商業的に入手できる出発物質から容易Ｃ二合成され
る。

第１表（二与えられたデータから立証されるように、本
発明の化合物は、酵素アシル−ＣＯＡ　：コレステロー
ルアシルトランスフエラーセ（ＡＣＡＴ）の強力な阻害
剤でありそしてその結果腸細胞壁を横切るコレステロー
ルのエステル化および輸送を防止するのに有効である。

従って、本発明の化合物は、高コレステロール血症また
はアテローム動脈硬化症の治療用薬学的処方に有用であ
る。

試験管内試験 ＡＣＡＴを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Ｆ
ｉｅｌｄ　Ｆ、Ｊ、および５ａｌｏｎｅ　Ｒ，Ｇ、　：
　　Ｂｉｏ　−ｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ
ｉｃａ　７１２巻５５７〜５７０頁（１９８２年）に十
分に詳細（一記載されている試験管内試験を使用して測
定する。この試験は、ウサギの腸ミクロソーム？：富有
する組城中の放射線標識したオレイン酸から形成された
放射線像Ｈされたコレステロールオレエートの量ヲ測定
することによって、オレイン酸（：よるコレステロール
のアフル化を阻害する試験化合物の能力を評価するもの
である。

ＩＣ５ｏ値、即ち、酵素の５０％発現を阻害するの（＝
必要な試験化合物の嬢度として示されるデータは、第１
表１＝示される通りである。

第　　１ 表 ０．０９５ ０．０８０ ０．０９１ ０．０２４ ０．０４５ 生体内試験 ＦＣＣと称される生体内スクリーン試験において、雄の
スプラグーダウレーラット（体重約２００ｔ）？：、無
作為（二群に分割しそして食餌中に混合される試験＃＆
剤０．０５％と−ｇに落花生油５．５％、コレステロー
ル１．５％およびコール酸０．３〜０．５％を混入した
正規の食％　（ｒｅｇｕｌａｒ　ｃｈｏｗ　ｄｉｅｔ）
（ＵＳＡ、６２２２４、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ１Ｍａｓｃｏ
ｕｔａｈ％ＷｅｓｔＦｕｅｓｓｅｒ　Ｒｏａｄ　７１１
のＲａ１ｓｔｏｎ　Ｐｕｒｉｎａ社のＰｕｒｉｎａ颯５
００２　）を自由ζ二与える。１週間後（二、動物をエ
ーテル麻酔しそして血液試料を心臓からとりそして０．
１４％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ　）と混合し
て全コレステロールを測定する。本発明の代表的化合物
に対するこの試験の結果は、第２表）；示す辿りである
。

第　　２　　表 １　　　　　　　　’Ｉ　４７　（２０７）”　　　　
　−２９申血練コレステロールの比較対照レベルを括弧
内で示した。

高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化症を治
療する治療剤としての治療的便用（＝おいて、本発明の
薬学的方法に使用される化合物は１日当り２５０〜ｔｏ
ｏｏｍｙの投与量で患者（：投与される。体重７０Ｋｙ
の正常なヒト成人に対して、この菫は１日１；つき体重
１Ｋｇ当り５〜２０罵りの投与量に当る。しかしながら
、使用される具体的な投与１は、患者の必要性、治療さ
れる病気の程度および使用される化合物の活性度によっ
て、変化することができる。特定の状況に対する最適の
投与量の決定は、画業者の熟練の範囲内にある。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際して、
不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体で
ある。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分牧性順粒、カ
プセルおよびカシェ−を包含する。

固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
はそれ以上の物質であることができる。それは、また、
封入物質であってもよい。

粉剤（＝おいては、担体は、微細な活性成分と混合され
る微細な固体である。錠剤（；おいては、活性化合物を
適当な割合で必要な結合性を有する担体と九合しそして
圧縮して望ましい形状およびサイズにする。

粉剤および錠剤は、好適（：は、活性成分的５〜７０重
菫％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペ
クチン、デキストリン、殿粉、トラガントゴム、メチル
セルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、
低Ｍ点ワックス、ココアバターなどである。

”製剤”なる語は、活性成分（他の担体を有するかまた
は有しない）が担体によって囲まれそしてその結果活性
成分が担体と一緒になったカプセルを与える担体として
の封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図
される。

同様（：、カフェーもまた包含される。

錠剤、粉末、カシェ−およびカプセルは、経口投与（＝
適した固体の投与形態として使用することができる。

液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口投
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして必要に応じ
て過当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加える
ことによって製造することができる。経口的（＝使用さ
れる水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合成
ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシ
メチルセルローズおよび裂薬処万技術（−おいて知られ
ている他の懸濁剤のような粘稠な＃質と一緒に水に分散
することｇ；よってＭ造することができる。

好適（二は、薬学的製剤は、単位使用形態にある。この
ような形ａ（＝おいては、製剤は、活性成分の適当な量
を含有する単位投与量（二分割される。単位使用形態は
、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまた
はアンプル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有す
る包装された製剤であることができる。単位使用形態は
、また、カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であっ
てもよく、またそれはこれらの包装された形態の何れか
の適当な数であってもよい。

以下の製造実施例は、当業者が本発明を実施することが
できるようにするため（：与えるものでありそして本発
明の説明のために示すものである。これらの実施例は特
許請求の範囲によって定義されたよう（二本発明の範囲
を限定するものとして読まれるべきではない。

実施例　１ Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）　−Ｎ’−（１，
２−ジフェニルエチル）尿素の製造 酢酸エチル５０−中の１，２−ジフェニルエチルアミ７
（１，Ｏｆ、０．００５モル）の溶ｇに、２，６−ジニ
チルフエニルインシアネー）　０．８８　ｆ（ｏ、ｏｏ
ｓモル）を加える。得られた混合物を、室温で２０時間
攪拌する。

沈殿した固体を一過によって染め、酢酸エチルで洗浄し
、そして乾燥してＮ　−（２，６−ジニチルフエニル）
　−Ｎ’−（１，２Ｊ７二二ルエチル）尿素１．７２　
ｆを得る。

Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２０（＝対する分析値：計算値：　　Ｃ
８０，６１％　Ｈ７，５７％　Ｎ７．５２％実１１１Ｉ
ｊイ直　：　　Ｃ８０，４９％　　Ｈ７，６６％　　Ｎ
７．４７％実施例　２ Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ’−（ジフェ
ニルメチル）尿素の製造 標記化合物（＠点２３８〜２４０℃）は、実施例１の方
法（＝よって、２．６−ジニチルフエニルイノシアネー
トおよびジフェニルメチルアミンから製造した。

Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０　ニｑする分析値：計算１直　：　
　０　８０．４１％　　Ｈ７，６０％　　Ｎ７．８１％
−−４Ｅ６４リイＦ［：　　　Ｃ８０，１４％　　　Ｈ
７，４５％　　　Ｎ７．８７％実施例　６ Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）　−Ｎ’−（２，
２−ジフェニルエチル）尿素の製造 標記化合物（融点２００〜２０１℃ンは、実施例１の方
法によって、２，６−ジニチルフエニルイソシアネート
および２．２−ジフェニルエチルアミンから製造した。

Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２０に対する分析値 計算値：　　０８０．６１％　Ｈ７，５７％　Ｎ１５２
％実側値　Ｃ８０，７５％　Ｈ７，６６％　Ｎ７．６１
％実施例　４ Ｎ　−（２１６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］
−Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）　尿Ｘ　Ｏ）　
製造標記化合物（Ｍ点１７５〜１７６℃）は、実施例１
の方法によって、２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
ェニルインシアネートおよび２．２−ジフェニルエチル
アミンから製造した。

Ｃ２７Ｈ５２Ｎ２０　に対する分析値。

計算値：　　０８０．９６％　Ｈ８，０５％　Ｎ　６．
９９％爽測イ直　：　　　Ｃ８０，５８％　　Ｈ８，０
１％　　Ｎ６．７９％実施例　５ Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（ジフェニルメチル）尿素の製造標記化合物（
融点２４５〜２４６℃）は、実施例１の一般的方法によ
って、Ｎ　−２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ルインシアネートおよびジフェニルメチルアミンから製
造した。

Ｃ２６Ｈ３ｏＮ２０　ｉ：、対す６分析値計算値：　　
Ｃ８０，７９％　Ｈ７，８２％　Ｎ７．２４％％　１ｕ
ｌｌ　イ１　　：　　　Ｃ８０，８０％　　　　Ｈ７，
７８つら　　　Ｎ７．３４　％実施例　６ Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］
　−Ｎ’　−（１，２−’、；フェニルｘ　チル）　尿
素０）製造 標記化合物（融点２１９〜２２１°Ｃ）は、実施例１の
一般的方法によって、Ｎ　−２，６−ビス（１−メチル
エチル）フェニルイソシアネートおよび１．２−ジフェ
ニルエチルアミンから！Ａ遺した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、独立して１〜６個の炭素原子の
   アルキルまたは１〜６個の炭素原子のアルコキシから選
   択されたものであり、 ｎは、０または１〜４の整数であり、 ｎ′は、０または１〜３の整数であり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 ＡｒおよびＡｒ′は、独立して、置換されていないフエ
   ニル、１−または２−ナフチル、２−または３−チエニ
   ル、または２−、３−または４−ピリジニルであるかま
   たは１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、１〜
   ６個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
   ロ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルまたは−ＮＲ
   ＿５Ｒ＿６（式中Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素ま
   たは１〜６個の炭素原子のアルキルである）またはＮＨ
   −アセチルによつて置換されているフエニル、１−また
   は２−ナフチル、２−または３−チエニルまたは２−、
   ３−または４−ピリジニルである（但し、ＡｒおよびＡ
   ｒ′が両方共フェニルまたは置換されたフェニルでない
   場合は、ｎは１でありそしてｎ′は０である）。 ２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ′−（１，
   ２−ジフェニルエチル）尿素の名称を有する請求項１記
   載の化合物。 ３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ′−（ジフ
   ェニルメチル）尿素の名称を有する請求項１記載の化合
   物。 ４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ′−（２，
   ２−ジフェニルエチル）尿素の名称を有する請求項１記
   載の化合物。 ５）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   〕−Ｎ′−（２，２−ジフェニルエチル）尿素の名称を
   有する請求項１記載の化合物。 ６）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
   〕−Ｎ′−（ジフェニルメチル）尿素の名称を有する請
   求項１記載の化合物。 ７）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル
   〕−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）尿素の名称を
   有する請求項１記載の化合物。 ８）薬学的に許容し得る担体と組み合せた請求項１記載
   の化合物のＡＣＡＴ−阻害有効量からなる高コレステロ
   ール血症またはアテローム動脈硬化症を治療するための
   薬学的組成物。 ９）治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物
   のＡＣＡＴ−阻害有効量を投与することからなる高コレ
   ステロール血症またはアテローム動脈硬化症を治療する
   方法。 １０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｒ＿１およびＲ＿２は後述する通りである
   ）を有するイソシアネートまたはチオイソシアネートを
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、ｎ′、ＡｒおよびＡｒ′は後述する通りで
   ある）を有するアミンと反応させそしてその後該反応の
   生成物を慣用の方法によつて単離しそしてもし必要なら
   ば該生成物を慣用の方法によつて薬学的に許容し得る塩
   に変換する工程からなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、独立して１〜６個の炭
   素原子のアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアルコキ
   シから選択されたものであり、ｎは、０または１〜４の
   整数であり、 ｎ′は、０または１〜６の整数であり、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 ＡｒおよびＡｒ′は、独立して、置換されていないフェ
   ニル、１−または２−ナフチル、２−または３−チエニ
   ル、または２−、３−または４−ピリジニルであるかま
   たは１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、１〜
   ６個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、ニト
   ロ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルまたは−ＮＲ
   ＿５Ｒ＿６（式中Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素ま
   たは１〜６個の炭素原子のアルキルである）またはＮＨ
   −アセチルによつて置換されているフェニル、１−また
   は２−ナフチル、２−または３−チエニルまたは２−、
   ３−または４−ピリジニルである（但し、ＡｒおよびＡ
   ｒ′が両方共フエニルまたは置換されたフェニルでない
   場合は、ｎは１でありそしてｎ′は０である）〕を有す
   る化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法。