JPH026456A

JPH026456A - Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素

Info

Publication number: JPH026456A
Application number: JP1075244A
Authority: JP
Inventors: Bharat Kalidas Trivedi; バラト・カリダス・トリベデイ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1989-03-29
Publication date: 1990-01-10
Anticipated expiration: 2009-10-05
Also published as: DE68911203D1; ES2060682T3; EP0344425B1; EP0344425A2; JPH0678298B2; EP0344425A3; DE68911203T2; ATE98223T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法（二関
するものである。更Ｃ；詳しくは、本発明は、酵素アシ
ルーコエンザイムＡ；コレステロールアシルトランスフ
エラーセ（にａ）を阻害するある置換された尿素および
チオ尿素化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成
物および高コレステロール血症およびアテローム動脈硬
化症を治療する方法（＝関するものである。

近年、ヒトのコレステロールの上昇した血漿レベルが病
理的疾患（＝おいて果す役割が、非常（＝注目されてい
る。血管中におけるコレステロールの沈着は、冠状心疾
患を包含する種々な病理的疾患の原因として指摘されて
いる。

初期（二おいては、この問題の研究は、全血清のコレス
テロールレベルを低下するの（二有効である治療剤の発
見（＝向けられていた。現在においてハ、コレステロー
ルは、コレステリルエステルおよびトリグリセリドから
なる内芯と主としてリン脂質および特定の受容体によっ
て認識される種々の型の蛋白質からなる外部部分からな
る複合粒子の形態で、血液中（二はこばれるということ
が知られている。例えば、コレステロールは、低比重リ
ボ蛋白コレステロール（ＬＤＬコレステロール）の形態
で血管中の沈着部位（二はこばれそして高比重リボ蛋白
コレステロール（ＨＤＬコレステロール）の形態でこの
ような沈着部位からはなれる。

これらの発見（＝よって、血清コレステロールを制御す
る治療剤に対する研究は、より選択的な作用を有する化
合物、即ち、ＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇
させそして（または）ＬＤＬコレステロールのレベルを
低下するのに有用である化合物の発見に向けられている
。このような化合物は、血清コレステロールのレベルを
適度化するの１＝有効であるけれども、このような化合
物は腸壁な通る体内への食餌コレステロールの初期吸収
を制御するのには殆んど有効でない。

腸粘膜細胞においては、食餌コレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収される。この遊離コレステロール
は、それがキロミクロンＣ二色まれそれから血流中に放
出される前に、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロール
アシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡ、、Ｔ）の作用によ
ってエステル化されなければならない。従って、　ＡＣ
ＡＴの作用を有効に阻害する治療剤は、血流中への食餌
コレステロールの腸吸収または予め身体自身の恒常の作
用によって腸内に放出されたコレステロールの再吸収を
防止する。

ＤｅＶｒｉｅＳら（二対して発行された米国特許第４．
３８７，１０５号は、あるジアルキル尿素およびジアル
キルチオ尿素化合物を使用してアテローム動脈硬化症を
治療する方法を開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓらに対して発行された米国特許第４．３
８７，１０６号は、あるＮ−）二ニル−またはＮ−〔置
換（フェニル）　）　−Ｎ’、Ｎ’−ジアルキル尿素お
よびチオ尿素化合物を使用してアテローム動脈硬化症を
治療する方法を開示している。

Ｄｅａｒ　ｉ　ｅ　ｓらに対して発行された米国０許第
４．３８ス１０６号は、あるトリｌｆｆ１換されたＮ−
（置１４Ａ（フェニル）　）　−Ｎ’、Ｎ’　−’）　
７　リール７　／Ｌ／　キ／Ｌ／尿素およびチオ尿素化
合物を使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法？
開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓらＣ二対して発行された米国特許第４．
３９７，８６８号は、あるトリ置換された尿素化合物を
使用してアテローム動脈硬化症を治療する方法を開示し
ている。

ＤｅＶｒｉｅｓらに対して発行された米国特許第４．４
７３．５７９号は、あるテトラ置換された尿素化合物お
よびアテローム動脈硬化症を治療するための治療剤とし
てのこれらの化合物の使用を開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓら：二対して発行された米国特許第４．
６２５，６６２号は、トリ置換した尿素およびチオ尿素
のあるものを使用すること（二より動脈壁へのコレステ
ロール沈着を低減させる方法を開示している。

発明の要約本発明は、構造ｌ有するＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物群を提供する
。

上記式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１〜６個の炭素原子のア
ルキルまたはアルコキシから選択されたものであり、ｎ
は０または１〜４の整数であり、ｎが０である場合はｎ
′は１〜４の整数でありそしてさもなければｎ′は０で
あり、セしてＸは酸素または硫黄である。Ｒ３およびＲ
４は、独立して、水素または１〜６個の炭素原子のアル
キルから選択されたものである。

Ａｒは：置換されていないフェニル、１−または２−ナ
フチル、２または６−チエニル、または２−３−または
４−ビジジニルであるかまたは１〜６個の炭素原子のア
ルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
、ベンジルオキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ　トリフ
ルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は
独立して水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであ
る）または−ＮＨ−アセチル（二よって置換されている
フェニル、１−または２−ナフチル、２−または３−チ
エニルまたは２−１６−または４−ピリジニルである。

発明の詳細な説明本発明の化合物は、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロ
ールアシルトランスフエラーセ（ＡＣＡＴ）の阻害剤と
しての強力な活性度を有する置換された尿素およびチオ
尿素の＃を形成しそしてその結果、高コレステロール血
症およびアテローム動脈硬化症を治療するための治療剤
として有用である。

本発明の化合物においては、尿素またはチオ尿素部分の
第１の窒素原子は、２−および６−位Ｃ二おいてアルキ
ルまたはアルコキシ基ζ二より置換されているフェニル
基（＝よってモノ置換されている。本発明の好適な化合
物は、２，６−ジアルキル置換尿素化合物である。２．
６−ビス（１−メチルエチル）がもつとも好適である。

本発明の化合物の尿素またはチオ尿素部分の第２の窒素
原子は、アリール基が未置換のフェニル、ナフチル、チ
エニルまたはピリジニルであるアリールアルキル基によ
ってモノ置換されている。また、アリール基は、１〜６
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素
原子のアルコキシ、ベンジルオキシ、弗素、塩素、臭素
、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６（式中、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素または１〜６個の炭素原
子のアルキルであるンまたは−ＮＨ−アセチルによって
置換されていてもよい。

本発明の好適な化合物は、Ａｒが未置換のフェニルまた
はナフチルでありそしてＲ３およびＲ４が１〜６個の炭
素原子のアルキルである化合物である。

本発明の範囲に包含されるものとして企図される化合物
の例は、次の通りである。

Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（２−フェニル−２−プロピルペンチル）尿素Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（２−エチル−２−７エニルプテル）尿素Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）７エ二ル）
−Ｎ’−（２−メチル−２−７エニルプロビル）尿素Ｎ　−１：　２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−’Ｎ’−＜５．３−ジメチル−２−フェニルブチ
ル）尿素Ｎ　−１：　２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ’−（２−ブチル−２−）二ニルヘキシル）尿
素Ｎ　−［”　２．６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）尿素Ｎ　−（２，
６−ビス（１−メチルエチル）７エ二ル）−Ｎ’−（２
−フェニルプロピル）尿素Ｎ　−［２，６−ビス（１−
メチルエチル）フェニル］−Ｎ’−（３−フェニルプロ
ピル）尿素Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチルン
７工二ル］−Ｎ’−１：（１−ナフタレニル）メチル〕
尿素Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエテル）フェニル）
−Ｎ’−［２−（１−ナフタレニル）エチル］尿素［：Ｒ）　−Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル
）フェニル］−Ｎ’−［：１−（１−ｆ７タレニル）エ
チル尿素および［：Ｓ：］　−Ｎ　−（２，（Ｓ−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル）−Ｎ’−（１−（１−ナフタレニル）
工チル〕尿素。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して使用さ
れる６アルキル”なる語は、１個の水素原子の除去によ
って１〜６個の炭素原子の飽和炭化水素から誘導された
有枝鎖状または非有枝鎖状の炭化水素基を意味する。本
発明の範曲：二包含されるものとして企図されたアルキ
ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエ
チル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ルおよび１．１−ジメチルエチルを包含する。

”アルコキシ”なる語は、酸素原子によってもとの分子
部分に結合した前述したようなアルキル基を意味する。

本発明の化合物が塩基性蟹索原子を有する場合において
は、化合物は酸付加塩を形成することができる。これら
の酸付加塩も、また、本発明の範囲（−含まれるものと
して企図される。

酸付加塩は、融点および溶解度のようなある性質（二お
いて遊離塩基形態の化合物と異なっているけれども、こ
れらの酸付加塩は、本発明の目的に対して遊離塩基形態
の化合物と均等であるとみなされる。

酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を１当量の適当な非
毒性の薬学的に許容し得る酸と反応させ次いで反応に対
して使用した溶剤を蒸発しそしてもし必要ならば塩を再
結晶すること（二よって、遊離塩基形態の化合物から形
成させることができる。遊離塩基は、塩の水溶液を炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウムなどのような適当な塩基と反応させることに
よって、酸付加塩から得ることができる。

限定するものではないけれども、本発明の化合物の酸付
加塩を形成するの（二連した酸は、酢酸、安息香酸、ベ
ンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン
酸、フマール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸
、／饗モイツク酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）、サリチ
ル酸、ステアリン酸、コハク酸、および硫ｃＲを包含す
る。

非毒性の薬学的に許容し得る塩の形成（二連した酸の群
は、製薬処方技術の専門家（；よく知られている。例え
ば、５ｔｅｐｈｅｎ　Ｎ、　Ｂｅｒｇｓら：Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ　６６巻１〜１９頁（
１９７７年）を参照されたい。

本発明の化合物は、また、化合物中１；おける１または
それ以上の不斉中心の存在のために種種な立体異性形態
で存在することができる。本発明は、すべての立体異性
形態の化合物ならび（ニラセミ混合物を包含するそれら
の混合物な企図するものである。個々の立体異性体は、
もし必要ならばキラルクロマトグラフイーカラム上の立
体異性体の分離のような当該技術において知られている
方法によって得ることができる。

更（二、本発明の化合物は、未溶媒和形態でならび（＝
水、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤と
の溶媒和形態で存在することができる。一般（＝、溶媒
和形態は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均等で
あると見做される。

本発明の化合物は、適当な２，６−ジ置換インシアネー
トまたはチオイソシアネートを所望のアミンと反応させ
ること（二よって製造される。

出発物質は、一般（：既知であるかまたは商業的に入手
できる物質である。もしこれまで知られているものでな
い場合は、出発物質は当該技術において一般に知られて
いる方法（＝よって合成することができる。

反応は、一般（二、室温と溶剤の沸点との間の何れかの
温度（室温が好適）：二おいて酢酸エチルのような極性
の非プロトン性有機溶剤中で実施される。

反応は、クロマトグラフィーのような手段による混合物
の分析が反応が実質的（＝完了したことを示すまで進行
させる。反応時間は、使用する特定の試薬および反応温
度（＝よって約２時間〜約２４時間の間（二変化するこ
とができる。出発インシアネートまたはチオインシアネ
ート化合物は、既知であるかまたは商業的に入手できる
。もしこれまで知られているものでない場合は、それは
、相当するアミン化合物から、当該技術においてよく知
られている方法（二よって製造される。

第１表１−示されたデータニよって立証されるように、
本発明の化合物は、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロ
ールアシルトランスフエラーセ（に層）の強力な阻害剤
でありそしてその結果腸細胞壁を横切るコレステロール
のエステル化および輸送を阻害するのに有効である。そ
れ故（二、本発明の化合物は、高コレステロール血症ま
たはアテローム動脈硬化症の治療用薬学的処方に有用で
ある。

試験管内試験ＡＣＡＴを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Ｆ
ｉｅｌｄ　Ｆ、Ｊ、および５ａｌｏｎｅ　Ｒ，Ｇ、　：
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａａｔ　Ｂｌｏｐｈｙｓｌｃａ　７
１２巻５５７〜５７０頁（１９８２年）（二十分（二詳
細（二記載されている試験管内試験を使用して測定する
。この試験は、ウサギの腸ミクロンームを含有する組織
中の放射線標識したオレイン酸から形成された放射線標
識されたコレステロールオレエートの量を測定スること
（二よって、オレイン酸（＝よるコレステロール（７）
　７シル化を阻害する試験化合物の能力を評価するもの
である。

ＩＣ５ｏ値即ち酵素の５０％発現を阻害するの（二必要
な試験化合物の濃度として示されるデータは、第１表（
＝示される通りである。

高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化症を治
療する治療剤としての治療的使用（二おいて、本発明の
薬学的方法に使用される化合物は１日当り２５０〜１０
００３１ｇの投与量で患者（二投与される。体上約７０
Ｋｆの正′ＷＪなヒト成人（二対して、この加は１日に
つき体ＴＪｇ　Ｉ　Ｋｐ当り５〜２０Ｑの投与量に当る
。しかしながら、使用される具体的な投与量は、患度の
必要性、治療される病気の程度および使用されうる化合
物の活性度（＝よって、変化することができる。特定の
状況（二対する最適投与量の決定は、当業者の熟練の範
囲：＝ある。

０．０３００．０１７０．０２６０．０１６０．０３００．０８Ｂ０．０３５０．１９１０．０３４０．０４１０．０３９０．０３５０．６３０本発明の化合物から薬学的組成物を農造する（−際して
、不活性の薬学的（二許容し得る担体は、固体または液
体である。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒
、カプセルおよびカシェ−を包含する。

固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１また
はそれ以上の物質であることができる。それは、また、
封入物質であってもよい。

粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして圧縮
して望ましい形状およびサイズに−ｆ６６粉剤および錠剤は、好適には、活性成分約５〜７０重鷺
％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネ７ウム、スデ
アリン酸マグネシウム、メルク、ラクトース、糖、ペク
チン、テキストリン、殿粉、トラガントコム、メチルセ
ルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低
融点ワックス、ココアバターなどである。

゛製剤”なる語は、活性成分（他の担体な有するかまた
は有しない）が担体ζユよって囲まれそしてその結果活
性成分が担体と一緒（二なったカプセルを与える担体と
しての封入物質と活性化合物との処方を包含するように
企図される。

同様（二、カシェ−もまた包含される。

錠剤、粉末、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適
した固体の投与形態として使用することができる。

液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口投
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与用
の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそして必要（；応
じて適当な風味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加え
ることによって製造することができる。経ロ的Ｉ：使用
される水性懸濁液は、微細な活性成分を、天然または合
成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキ
シメチルセルローズおよび製薬処方技術において知られ
ている他の懸濁剤のような粘稠な物質と一緒：二水に分
散すること（＝よって製造することができる。

好適（二は、薬学的製剤は、単位使用形態にある。この
ような形態（＝おいては、製剤は、活性成分の適当な債
を含有する単位投与！（二分割される。単位使用形態は
、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまた
はアンプル中の粉末のような不連続のｔの製剤を含有す
る包装された製剤であることができる。単位使用形態は
、また、カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であっ
てもよく、またそれはこれらの包装された形態の何れか
の適当な数であってもよい。

以下の製造実施例は、当業者が本発明を実施することが
できるよう：二するため（＝与えるものでありそして本
発明を説明するため（二与えるものである。以下の実施
例は特許請求の範囲の記載によって定義されるよう（＝
、本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきでは
ない。

実施例　１Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］　
−Ｎ’−（２−フェニル−２−プロピルペンチル）尿素
の製造酢酸エテル５０ゴ中の２，２−ジ−ｎ−プロピルフェネ
チルアミン（１，ＩＣＨ’、ｏ、ｏｏｓモル）の溶液（
二、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルイソシ
アネー）（０，９９ｒ、０．００５モル）を加える。得
られた混合物を、室温で２０時間攪拌する。溶剤を真空
下で除去しそして残留物をヘキサンに懸濁しそして固体
を濾過（＝よって集める。

残留物をオーブン乾燥して標記化合物１．５３９を得た
。融点１４９〜１５１℃。

Ｃ２７Ｈ４ＯＮ２０　Ｅ対す６分析ｆｆｉ：計算値：　
Ｃ７９，３６％　Ｈ９８７％　Ｎ　６．８６％実測値：
　Ｃ７９，５６％　Ｉ（１０，０１％　Ｎ６．９６％実
施例　２Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（２−エチル−２−フェニルブチル）尿素の製
造標記化合物（融点１７０〜１７３℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルイソシアネートオよヒ２，２−ジエチルフェネチル
アミンから製造した。

Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２０　Ｅ対する分析値：計算値：　　Ｃ
７８，９０％　Ｈ９５３％　Ｎ７．３６％実測値：　Ｃ
７９，２８％　Ｈ９７１％　Ｎ７．６３％実施例　５Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）７エ二ル］
−Ｎ’−（２−メチル−２−フェニルプロピル）尿素の
製造標記化合物（融点１５６〜１５８℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニル１゛ンシアネートオヨヒ２，２−ジメチルフェネチ
ルアミンから製造した。

Ｃ２５Ｈｓ２Ｎ２０に対する分析値：計算値：　　Ｃ７８，３７％　Ｈ９１５％　Ｎ７．９５
％芙測値：　　Ｃ７８，４６％　Ｈ９３２％　Ｎ７．９
６％実施例　４Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−（５，５−ジメチル−２−フェニルブチル）尿
素の製造標記化合物（融点１７６〜１７８℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルイソシアネートおよび２−３級ブチルフェネチルア
ミンから製造した。

（：２５Ｈ３６Ｎ２０に対する分析値：計算値：　　Ｃ
７Ｂ、９０％　Ｈ９５３％　Ｎ７．５６％実測値：　　
Ｃ７８，６２％　Ｈ９４５％　Ｎ７．２１％実施例　５Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（２−ブチル−２−フェニルヘキシル）尿素の
製造標記化合物（融点範囲７６〜８１℃）は、実施例１の方
法を使用して、２．６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルインシアネートおよヒ２．２−ジーｎ−ブチルフェ
ネチルアミンから製造した。

Ｃ２９Ｈ４４Ｎ２０　に対する分析値：計算値：　　Ｃ
７９，７７％　Ｈｌｏ、１６％　Ｎ６．４１％実測値：
　　Ｃ７９，９７％　Ｈｌｏ、４１％　Ｎ６．２９％実
施例　６Ｎ　−（２，６−ヒス（１−メチルエチルンフェニル）
−Ｎ’−（２−フェニルエチル）尿素（７）製造標記化
合物（融点２３１〜２３３℃）は、実施例１の方法を使
用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルイ
ンシアネートおよび２−７エネチルアミンから製造した
。

０２１Ｈ２８Ｎ２０　Ｅ対する分析値：計算値：　Ｃ７
７，７４％　Ｈ８，６９％　Ｎ　８．６３％実測値：　
Ｃ７７，６０％　Ｈ８，８５％　Ｎ　８．４９％実施例
　７Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（２−フェニルプロピル）尿素の製造標記化合物（融点１７５〜１７６℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルイソシアネートおよび２−メチル−２−フェネチル
アミンから製造した。

Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０　に対する分析値：計算値：　Ｃ７
Ｂ、０６％　Ｈ８，９３％　Ｎ８．２７％実測値：　　
Ｃ７Ｂ、１２％　Ｈ９０２％　Ｎ８．１８％実施例　８Ｎ　−（２，６−ヒ゛ス（１−メチルエチルンフェニル
）−Ｎ’−（！ｌ−フェニルプロピル）尿素０）ＩＩ造標記化合物（融点２０５〜２０７℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルイソシアネートおよび６−フェニルプロピルアミン
から製造した。

Ｃ２２Ｈ５ａＮ２０　Ｅ対すル分析ｆｉ：計算値：　　
Ｃ７Ｂ、０６％　Ｈ８，９３％　Ｎ８．２７％実測埴：
　　Ｃ７７，９５％　Ｈ９０９％　Ｎ　８．２７％実施
例　９Ｎ　−（：　２．６−ビス（１−メチルエテル）７エ二
ル）−Ｎ’−Ｃ（１−ナフタレニル）メチル〕尿素の製
造標記化合物（融点１９５〜１９７℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−１＋ルエチル）フェ
ニルイソシアネートおよび（１−ナフチル）メチルアミ
ンから製造した。

Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２０に対する分析値：計に値：　　Ｃ７９，９６％　　Ｈ７，８２％　　Ｎ　
７．７６％実測ｊｌ［：　　Ｃ７９，８４％　Ｎ７．７
３％　Ｎ７．９３％実施例　１ＯＮ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−（２−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素の製
造標記化合物（融点１７４〜１７６℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルイソシアネートおよヒ２−（１−ナフチルシンエチ
ルアミンから製造した。

Ｃ２５Ｈ５ＯＮ２０に対すル分析ｆｉ：計算値：　　Ｃ
８０，１７％　Ｈ８，０７％　Ｎ７．４０％実測値：　
ＣＢｏ、２５％　Ｈ８，４２％　Ｎ７．４２％実施例　
１１Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−（２−（２−す７タレニルフエチル〕尿素の製
造標記化合物（１独点２０７〜２０９℃）は、実施例１の
方法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
ェニルイソシアネートおよび２−（２−ナフチル）エチ
ルアミンから製造した。

Ｃ２５ＨｓｏＮ２０　に対する分析値：計算値：　　Ｃ
８０，１７％　Ｈ８，０７％　Ｎ７．４７％実測値：　
　Ｃ７９，９９％　Ｈ８，０９％　Ｎ７．５１１％実施
例　１２（Ｒ）　−Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチルン
フェニル）−Ｎ’−［１−（１−ナフタレニル）エチル
〕尿素の製造標記化合物（融点２１５〜２１７℃）は、実施例１の方
法を使用して、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニルイソシアネートおよび光学的（二純粋な（Ｒ）　−
１−（１−ナフチル）エチルアミンから製造した。

〔α、１つ＝−２３，７°（ｃ＝メタノール中１．１３
％ンＣ２５Ｈ３ＯＮ２０　ニ対する分析ｉ：計算値：　
　Ｃ８０，１７％　Ｈ８，［］７％　Ｎ７．４７％実測
値：　　Ｃ８０，１４％　Ｈ８，０５％　Ｎ１２９％実
施例　１３（Ｓｌ　−Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエテル）
フェニル）−Ｎ’−（１−（１−ナフタレニル）エチル
］尿素の製造標記化合物（融点２１５〜２１７℃）は、実施例１の方
法を使用して、２．６−ビス（１−メチルエテル）フェ
ニルインシアネートおよび光学的（＝純粋な［８）　−
１−（１−ナフチル）エチルアミンから製造した。

（ａ〕っ＝＋２２．９°（ｃ＝メタノール中１．１７％
）Ｃ２５Ｈ５ｏＮ２０　ニ対ｔル分析ｆ１．ＩＬ：計算
値：８０．１７％ ■ ８．０７％７．４７％実測値ニア９９４％８．００％ ′１２７％

Claims

【特許請求の範囲】１）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。上記式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、独立して、１〜６個の炭素原子
のアルキルまたは１〜６個の炭素原子のアルコキシから
選択されたものであり、ｎは、０または１〜４の整数であり、ｎ′は、ｎが０である場合は１〜４の整数であり、さも
なければｎ′は０であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、水素または１〜６個
の炭素原子のアルキルから選択されたものであり、Ａｒは、置換されていない、フェニル、１−または２−
ナフチル、２−または３−チエニル、２−、３−または
４−ピリジニルであり、または１〜６個の炭素原子のア
ルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
、ベンジルオキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５および
Ｒ＿６は独立して水素または１〜６個の炭素原子のアル
キルである）または−ＮＨ−アセチルで置換されている
フェニル、１−または２−ナフチル、２−または３−チ
エニル、２−、３−または４−ピリジニルである。２）Ｒ＿１およびＲ＿２が１〜６個の炭素原子のアルキ
ルである請求項１記載の化合物。３）Ｒ＿１およびＲ＿
２が１−メチルエチルである請求項２記載の化合物。４）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル
〕−Ｎ′−（２−フエニル−２−プロピルペンチル）尿
素の名称を有する請求項１記載の化合物。５）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル
〕−Ｎ′−（２−エチル−２−フエニルブチル）尿素の
名称を有する請求項１記載の化合物。６）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ′−（２−メチル−２−フエニルプロピル）尿素
の名称を有する請求項１記載の化合物。７）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ′−（３，３−ジメチル−２−フェニルブチル）
尿素の名称を有する請求項１記載の化合物。８）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕−Ｎ′−（２−ブチル−２−フェニルヘキシル）尿素
の名称を有する請求項１記載の化合物。９）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル
〕−Ｎ′−（２−フエニルエチル）尿素の名称を有する
請求項１記載の化合物。１０）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−（２−フェニルプロピル）尿素の名称を有
する請求項１記載の化合物。１１）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）尿素の名称を有
する請求項１記載の化合物。１２）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕−Ｎ′−〔（１−ナフタレニル）メチル〕尿素の名
称を有する請求項１記載の化合物。１５）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ′−〔２−（１−ナフタレニル）エチル〕尿素
の名称を有する請求項１記載の化合物。１４）〔Ｒ〕−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル
）フェニル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチ
ル〕尿素の名称を有する請求項１記載の化合物。１５）〔Ｓ〕−Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル
）フェニル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフタレニル）エチ
ル〕尿素の名称を有する請求項１記載の化合物。１６）薬学的に許容し得る担体と組み合わせた請求項１
記載の化合物のＡＣＡＴ−阻害有効量からなる高コレス
テロール血症またはアテローム動脈硬化症の治療用薬学
的組成物。１７）治療を必要とする哺乳動物に請求項１
記載の化合物のＡＣＡＴ−阻害有効量を投与することか
らなる高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化
症を治療する方法。１８）構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは後述する通りである
）のイソシアネートまたはチオイソシアネートを ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、ｎ′、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＡｒは後述す
る通りである）の構造を有するアミンと反応させ、その
後該反応の生成物を分離しそしてもし必要ならば該生成
物を通常の方法によつて薬学的に許容し得る塩に変換す
る工程からなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔前記および上記式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、独立し
て、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個の炭
素原子のアルコキシから選択されたものであり、ｎは、０または１〜４の整数であり、ｎ′は、ｎが０である場合は１〜４の整数であり、さも
なければｎ′は０であり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立して、水素または１〜６個
の炭素原子のアルキルから選択されたものであり、Ａｒは、置換されていない、フェニル、１−または２−
ナフチル、２−または３−チエニル、２−、３−または
４−ピリジニルであり、または１〜６個の炭素原子のア
ルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ
、ベンジルオキシ、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５および
Ｒ＿６は独立して水素または１〜６個の炭素原子のアル
キルである）または−ＮＨ−アセチルで置換されている
フェニル、１−または２−ナフチル、２−または３−チ
エニル、２−、３−または４−ピリジニルである〕の化
合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法。