DE68911203T2

DE68911203T2 - N-[[(2,6-disubstituierte)phenyl]N'- arylalkyl] Harnstoffe als antihypercholesterolemische und antiatherosclerotische Mittel.

Info

Publication number: DE68911203T2
Application number: DE89105546T
Authority: DE
Inventors: Bharat Kalidas Trivedi
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1989-03-29
Publication date: 1994-04-14
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: JPH026456A; DE68911203D1; EP0344425B1; JPH0678298B2; EP0344425A2; ATE98223T1; ES2060682T3; EP0344425A3

Description

Diese Erfindung betrifft chemische Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ein pharmazeutisches Behandlungsverfahren. Insbesondere betrifft diese Erfindung bestimmte substituierte Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen, die das Enzym Acyl-Coenzym A:Cholesterinacyltransferase (ACAT) inhibieren, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zum Einsatz dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Arteriosklerose.
In den vergangenen Jahren hat die Rolle, die erhöhte Blutplasmagehalte an Cholesterin bei pathologischen Zuständen bei Menschen spielen, große Beachtung gefunden. Cholesterinablagerungen im Gefäßsystem wurden als Ursache für die verschiedensten pathologischen Zustände, einschließlich von Erkrankungen der Herzkranzgefäße, angesehen.
Zunächst waren dieses Problem betreffende Untersuchungen auf das Auffinden von den Gesamtserumcholesterinspiegel senkenden therapeutischen Mitteln gerichtet. Es ist nunmehr bekannt, daß Cholesterin im Blut in Form komplexer Teilchen aus einem Kern aus Cholesterylestern plus Triglyceriden und einem Äußeren aus vornehmlich Phospholipiden und den verschiedensten Proteintypen, die durch spezifische Rezeptoren erkannt werden, transportiert wird. So wird beispielsweise Cholesterin zu den Ablagerungsstellen in Blutgefäßen in Form niedrigdichten Lipoproteincholesterins (LDL-Cholesterin) hingetragen und von solchen Ablagerungsstellen durch hochdichtes Lipoproteincholesterin (HDL-Cholesterin) wegbefördert.
Aufgrund dieser Erkenntnisse hat sich die Suche nach Serumcholesterin steuernden therapeutischen Mitteln dahingehend gewandelt, daß nach in ihrer Wirkung stärker selektiven Verbindungen, d.h. Verbindungen, die den Blutserumspiegel von HDL-Cholesterin zu erhöhen und/oder den Spiegel an LDL-Cholesterin zu senken vermögen, gefahndet wurde. Während sich diese Mittel zur Mäßigung der Serumcholesterinspiegel eignen, besitzen sie - wenn überhaupt - allenfalls eine geringfügige Wirkung hinsichtlich einer Steuerung der anfänglichen Absorption von Nahrungscholesterin im Körper durch die Darmwand.
In Darmschleimhautzellen wird Nahrungscholesterin als freies Cholesterin absorbiert. Dieses muß mit Hilfe des Enzyms Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase (ACAT) verestert werden, bevor es in die dann in den Blutstrom freigegebenen Chylomikronen gepackt werden kann. Somit verhindern therapeutische Mittel, die die ACAT-Wirkung effektiv hemmen, die Darmabsorption von Nahrungscholesterin in den Blutstrom oder die Reabsorption von Cholesterin, das zuvor durch die körpereigene regulatorische Wirkung in den Darm entlassen wurde.
Das US-Patent 4 387 105 von DeVries und Mitarbeitern beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Arteriosklerose unter Einsatz bestimmter Dialkylharnstoff- und Dialkylthioharnstoffverbindungen.
Das US-Patent 4 387 106 von DeVries und Mitarbeitern beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Arteriosklerose unter Einsatz bestimmter N-Phenyl- oder N-[substituiertes(Phenyl)]-N',N'-dialkylharnstoff- und -thioharnstoffverbindungen.
Das US-Patent 4 387 106 von DeVries und Mitarbeitern beschreibt Verfahren zur Behandlung von Arteriosklerose unter Einsatz bestimmter trisubstituierter N-[substituiertes- (Phenyl)]-N',N'-diarylalkylharnstoff- und -thioharnstoffverbindungen.
Das US-Patent 4 397 868 von DeVries und Mitarbeitern beschreibt Verfahren zur Behandlung von Arteriosklerose unter Verwendung bestimmter trisubstituierter Harnstoffverbindungen.
Das US-Patent 4 473 579 von DeVries und Mitarbeitern beschreibt bestimmte tetrasubstituierte Harnstoffverbindungen und deren Einsatz als Mittel zur Behandlung von Arteriosklerose.
Das US-Patent 4 623 662 von DeVries beschreibt ein Verfahren zur Verminderung von Cholesterinablagerungen auf der Arterienwand unter Einsatz bestimmter trisubstituierter Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Klasse von Verbindungen mit ACAT-Inhibitoraktivität der Struktur:
worin bedeuten:
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, wobei gilt, daß im Falle, daß n = 0, n' für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, und ansonsten n' = 0;
X Sauerstoff oder Schwefel;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und
Ar Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thieny1 oder 2-, 3- oder 4-Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -NR&sub5;R&sub6; mit R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder -NH-Acetyl substituiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden eine Klasse substituierter Harnstoffe und Thioharnstoffe mit starker Wirkung als Inhibitoren des Enzyms Acyl CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT) und eignen sich folglich als Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Arteriosklerose.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist das erste Stickstoffatom der Harnstoff- oder Thioharnstoffeinheit durch eine Phenylgruppe einfach substituiert. Letztere ist in 2- und 6-Stellungen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die 2,6-dialkylsubstituierten Harnstoffverbindungen, insbesondere 2,6-bis-1- methylethyl-substituierte Harnstoffverbindungen).
Das zweite Stickstoffatom der Harnstoff- oder Thioharnstoffeinheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch eine Arylalkylgruppe einfach substituiert. Bei letzterer können die Arylgruppen aus unsubstituiertem Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyridinyl bestehen. Andererseits können die Aryleinheiten auch durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -NR&sub5;R&sub6; mit R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -NH-Acetyl substituiert sein. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, bei denen Ar für unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl steht und R&sub3; und R&sub4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
Beispiele für unter den Umfang der Erfindung fallende Verbindungen sind:
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-2-propylpentyl)-harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-ethyl-2-phenylbutyl)- harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-methyl-2-phenylpropyl)-harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(3,3-dimethyl-2- phenylbutyl)-harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-butyl-2-phenylhexyl)- harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenylethyl)-harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenylpropyl)-harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(3-phenylpropyl)-harnstoff;
N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(1-naphthalenyl)- ethyl]-harnstoff;
[R]-N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[1-(1-naphthalenyl)- ethyl]-harnstoff und
[S]-N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[1-(1-naphthalenyl)- ethyl]-harnstoff.
Unter dem Ausdruck "Alkyl" ist in dieser Beschreibung und den beigefügten Patentansprüchen eine verzweigt- oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe, die sich von einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Entfernung eines einzigen Wasserstoffatoms ableitet, zu verstehen. Beispiele für Alkylgruppen, die als unter die Erfindung fallend angesehen werden, sind Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1- Dimethylethyl.
Unter dem Ausdruck "Alkoxy" ist eine Alkylgruppe der angegebenen Definition, die an der Muttermoleküleinheit über ein Sauerstoffatom hängt, zu verstehen.
In Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein basisches Stickstoffatom enthalten, besitzen diese die Fähigkeit zur Bildung von Säureadditionssalzen. Diese Säureadditionssalze werden ebenfalls als unter die Erfindung fallend angesehen.
Obwohl sich die Säureadditionssalze von den Verbindungen in Form der freien Base in bestimmten Eigenschaften, wie Schmelzpunkt und Löslichkeit, unterscheiden können, werden sie zum Zweck dieser Erfindung als zu den freien Baseformen äquivalent angesehen.
Die Säureadditionssalze lassen sich aus den freien Basenformen der Verbindungen durch Umsetzen letzterer mit einem Äquivalent einer geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Säure, anschließende Verdampfung des für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittels und erforderlichenfalls Umkristallisieren des Salzes herstellen. Aus dem Säureadditionssalz läßt sich die freie Base rückgewinnen, indem das Salz mit einer wäßrigen Lösung des Salzes mit einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid u.dgl. umgesetzt wird.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen erfindungsgemäßer Verbindungen geeignete, jedoch nicht notwendigerweise darauf beschränkte Säuren sind Essig-, Benzoe-, Benzolsulfon- Wein-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Zitronen-, Fumar-, Glucon-, Glucuron-, Glutamin-, Milch-, Äpfel-, Malein-, Methansulfon-, Pamoe-, Salicyl-, Stearin- Bernstein-, Schwefel- und Weinsäuren. Die zur Bildung nicht-toxischer, pharmazeutisch akzeptabler Salze geeignete Klasse von Säuren ist dem Fachmann auf dem Arzneimitteigebiet bekannt (vgl. beispielsweise Stephen N. Berge und Mitarbeiter, "J. Pharm. Sciences", 66:1-19 (1977)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund der Anwesenheit eines oder mehrerer asymmetrischen (asymmetrischer) Zentrums (Zentren) in der Verbindung auch in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Unter die vorliegende Erfindung fallen sämtliche stereoisomere Formen der Verbindungen sowie Mischungen hiervon einschließlich racemischer Mischungen. Gewünschtenfalls lassen sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Auftrennung der Stereoisomeren auf chiralen chromatographischen Säulen, individuelle Stereoisomere herstellen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für den Erfindungszweck als zu den nicht-solvatisierten Formen äquivalent angesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch Umsetzen eines geeignet 2,6-disubstituierten Isocyanats oder Thioisocyanats mit dem gewünschten Amin. Die Ausgangsmaterialien sind allgemein bekannte oder im Handel erhältliche Materialien oder lassen sich, wenn noch nicht bekannt, nach auf dem einschlägigen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren synthetisieren.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, bei einer beliebigen Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Kochpunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung wird so lange fortschreiten gelassen, bis eine Analyse des Gemischs, z.B. durch Chromatographieren, zeigt, daß die Umsetzung nahezu vollständig ist. Die Reaktionszeiten können je nach den speziellen Reaktionsteilnehmern und der eingehaltenen Reaktionstemperatur zwischen etwa 2 h und etwa 24 h variieren. Die Ausgangsisocyanat- oder -thioisocyanatverbindungen sind bekannt oder im Handel erhältlich oder lassen sich, wenn noch nicht bekannt, nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren aus den entsprechenden Aminverbindungen herstellen.
Wie die in der folgenden Tabelle 1 enthaltenen Ergebnisse zeigen, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren des Enzyms Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase (ACAT) dar und eignen sich folglich zur Hemmung der Veresterung und des Transports von Cholesterin durch die Darmzellenwand. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich folglich in Arzneimittelzubereitungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose.

In Vitro-Tests

Nach einem detaillierter bei F.J. Field und R.G.Salone in "Biochemica et Biophysica" 712:557-570 (1982) beschriebenen in vitro-Test wurde die Fähigkeit repräsentativer Verbindungen gemäß der Erfindung zur Hemmung von ACAT bestimmt. Bei diesem Test erfolgt eine Bestimmung der Fähigkeit einer Testverbindung zur Hemmung der Acylierung von Cholesterin durch Ölsäure, indem die in einem Gewebepräparat mit Kaninchendarmmikrosomen aus radioaktiv markierter Ölsäure gebildete Menge an radioaktiv markiertem Cholesterinoleat bestimmt wird.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Aa0 sind sie als IC&sub5;&sub0;-Werte, d.h. als zur Inhibierung einer 50%igen Expression des Enzyms erforderliche Konzentration der Testverbindung, angegeben.
Beim therapeutischen Gebrauch als Mittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose werden die im Rahmen des pharmazeutischen Verfahrens gemäß der Erfindung eingesetzten Verbindungen an den Patienten in einer Dosierung von 250 - 1000 mg/Tag verabreicht. Für einen normalen erwachsenen Menschen von etwa 70 kg Körpergewicht errechnet sich (daraus) eine Dosis von 5 - 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die spezifische Dosierung kann jedoch nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Aktivität der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung einer optimalen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Könnens des Fachmanns. TABELLE 1 Verbindung von Beispiel IC&sub5;&sub0; (uM)
Bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder feste oder flüssige inerte pharmazeutisch akzeptable Träger zum Einsatz gelangen. Zubereitungen in fester Form sind beispielsweise Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Oblatenkapseln.
Ein fester Träger kann auch aus einer oder mehreren Substanz(en), die gleichzeitig als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde Mittel wirkt (wirken), bestehen. Es kann sich auch um ein Einkapselungsmaterial handeln.
Bei Pulvern besteht der Träger aus einem feinteiligen Feststoff in Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente. Bei Tabletten wird die aktive Verbindung mit dem Träger mit den erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe verfestigt.
Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 70 Gew.-% des aktiven Bestandteils. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragant, Metylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
Der Ausdruck "Zubereitung" soll auch eine Vereinigung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel liefert, umfassen. In letzterer ist die aktive Komponente (mit oder ohne sonstigen Trägern) von einem Träger umgeben, und ist somit mit diesem assoziiert. In ähnlicher Weise fallen auch Oblatenkapseln unter diesen Ausdruck.
Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierform eingesetzt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form umfassen zur oralen Verabreichung geeignete Lösungen oder zur oralen Verabreichung geeignete Suspensionen und Emulsionen. Wäßrige Lösungen zur oralen Verabreichung lassen sich durch Auflösen der aktiven Verbindung in Wasser und - gewünschtenfalls - Zusatz geeigneter Geschmacksstoffe, Färbemittel, Stabilisatoren und Dickungsmittel zubereiten. Wäßrige Suspensionen zum oralen Gebrauch lassen sich durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente zusammen mit einem viskosen Material, z.B. natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und sonstigen auf dem Arzneimittelgebiet bekannten Suspendiermitteln in Wasser zubereiten.
Vorzugsweise liegt die Arzneimittelzubereitung in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in geeignete Mengen an der aktiven Komponente enthaltende Dosiereinheiten unterteilt. Die Dosiereinheit kann aus einer verpackten Zubereitung bestehen. Die Packung enthält diskrete Mengen der Zubereitung, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosiereinheit kann auch aus einer Kapsel, einer Oblatenkapsel oder einer Tablette selbst oder aus einer geeigneten Zahl irgendeiner dieser abgepackten Formen bestehen.
Die folgenden Herstellungsbeispiele dienen dazu, den Fachmann zur Ausführung der Erfindung zu befähigen, und um die Erfindung zu veranschaulichen. Sie sollen jedoch keinesfalls den durch die beigefügten Patentansprüche festgelegten Umfang der Erfindung beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2- phenyl-2-propylpentyl)-harnstoff

Eine Lösung von 2,2-Di-n-propylphenethylamin (1,10 g, 0,005 Mol) in 50 ml Ethylacetat wurde mit 2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenylisocyanat (0,99 g, 0,005 Mol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Verdampfungsrückstand in Hexan suspendiert. Die Feststoffe wurden abfiltriert. Der Rest wurde im Ofen getrocknet, wobei 1,53 g Titelverbindung eines Fp von 149 - 151ºC erhalten wurden.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub2;O:
Ber.: C = 79,36%; H = 9,87%; N = 6,86%
Gef.: C = 79,56%; H = 10,01%; N = 6,96%.

Beispiel 2

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2- ethyl-2-phenylbutyl)-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 170 - 173ºC wurde entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1- methylethyl)-phenylisocyanat und 2,2-Diethylphenethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O:
Ber.: C = 78,90%; H = 9,53%; N = 7,36%
Gef.: C = 79,28%; H = 9,71%; N = 7,63%.

Beispiel 3

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2- ethyl-2-phenylpropyl)-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 153 - 158ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und 2,2-Diethylphenethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O:
Ber.: C = 78,37%; H = 9,15%; N = 7,95%
Gef.: C = 78,46%; H = 9,32%; N = 7,96%.

Beispiel 4

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(3,3- dimethyl-2-phenylbutyl)-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 176 - 178ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und 2-tert.-Butylphenethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2;O:
Ber.: C = 78,90%; H = 9,53%; N = 7,36%
Gef.: C = 78,62%; H = 9,45%; N = 7,21%.

Beispiel 5

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2- butyl-2-phenylhexyl)-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp-Bereichs von 76 - 81ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenylisocyanat und 2,2-Di-n-butylphenethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub2;O:
Ber.: C = 79,77%; H = 10,16%; N = 6,41%
Gef.: C = 79,97%; H = 10,41%; N = 6,29%.

Beispiel 6

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2- phenylethyl)-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 231 - 233ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und 2-Phenethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O:
Ber.: C = 77,74%; H = 8,69%; N = 8,63%
Gef.: C = 77,60%; H = 8,85%; N = 8,49%.

Beispiel 7

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2- phenylpropyl)-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 175 - 176ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und 2-Methyl-2-phenethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O:
Ber.: C = 78,06%; H = 8,93%; N = 8,27%
Gef.: C = 78,12%; H = 9,02%; N = 8,18%.

Beispiel 8

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(3- phenylpropyl)-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 205 - 207ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und 3-Phenylpropylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O:
Ber.: C = 78,06%; H = 8,93%; N = 8,27%
Gef.: C = 77,95%; H = 9,09%; N = 8,27%.

Beispiel 9

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(1- naphthalenyl)-ethyl]-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 174 - 176ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und 2-(1-Naphthyl)-ethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O:
Ber.: C = 80,17%; H = 8,07%; N = 7,47%
Gef.: C = 80,25%; H = 8,42%; N = 7,42%.

Beispiel 10

Herstellung von N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(2- naphthalenyl)-ethyl]-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 207 - 209ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und 2-(2-Naphthyl)-ethylamin hergestellt.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O:
Ber.: C = 80,17%; H = 8,07%; N = 7,47%
Gef.: C = 79,99%; H = 8,09%; N = 7,31%.

Beispiel 11

Herstellung von [R]-N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[1- (1-naphthalenyl)-ethyl]-harnstoff

Die Titelverbindung eines Fp von 215 - 217ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)- phenylisocyanat und optisch reinem [R]-1-(1-Naphthyl)-ethylamin hergestellt.
[α]D²&sup4; = -23,7º (c = 1,13% in Methanol).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O:
Ber.: C = 80,17%; H = 8,07%; N = 7,47%
Gef.: C = 80,14%; H = 8,05%; N = 7,29%.

Beispiel 12

Herstellung von [S]-N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[1- (1-naphthalenyl)-ethyl]-harnstoff
Die Titelverbindung eines Fp von 215 - 217ºC wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenylisocyanat und optisch reinem [S]-1-(1-Naphthyl)-ethylamin hergestellt.
[α]D²&sup4; = +22,9º (c = 1,17% in Methanol).
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O:
Ber.: C = 80,17%; H = 8,07%; N = 7,47%
Gef.: C = 79,94%; H = 8,00%; N = 7,27%.

Claims

1. Verbindung der Strukturformel:

worin bedeuten:

R&sub1; und R&sub2; unabhängig jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

n=0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;

n' eine ganze Zahl von 1 bis 4, wenn n = 0, ansonsten ist n'=0;

X Sauerstoff oder Schwefel;

R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

Ar unsubstituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, substituiert durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, -NR&sub5;R&sub6; mit R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder -NH-Acetyl;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; für 1-Methylethyl stehen.

4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenyl-2- propylpentyl)-harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-ethyl-2- phenylbutyl)-harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-methyl-2- phenylpropyl)-harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(3,3-dimethyl-2- phenylbutyl)-harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-butyl-2- phenylhexyl)-harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenylethyl)- harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(2-phenylpropyl)- harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-(3-phenylpropyl)- harnstoff;

N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[2-(1-naphthalenyl)-ethyl]-harnstoff;

[R]-N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[1-(1-naphthalenyl)-ethyl]-harnstoff und

[S]-N-[2,6-Bis-(1-methylethyl)-phenyl]-N'-[1-(1-naphthalenyl)-ethyl]-harnstoff.

5. Arzneimittelzubereitung mit einer ACAT-inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 4 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

6. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Arteriosklerose.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel:

worin bedeuten:

n=0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;

n' eine ganze Zahl von 1 bis 4, wenn n = 0, ansonsten ist n'=null;

X Sauerstoff oder Schwefel;

oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben;

das die Umsetzung eines Isocyanats oder Thioisocyanats der Struktur

worin R&sub1;, R&sub2; und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Struktur

worin n, n', R&sub3;, R&sub4; und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen, anschließende Abtrennung des Produkts dieser Reaktion und gewünschtenfalls Umwandlung des Produkts in ein pharmazeutisch akzeptables Salz in üblicher bekannter Weise, beinhaltet.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sub1; und R&sub2; für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 8, worin R&sub1; und R&sub2; für 1-Methylethyl stehen.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus der Gruppe: