JPH0395153A - ジフェニル尿素誘導体 - Google Patents

ジフェニル尿素誘導体

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JPH0395153A
JPH0395153A JP2106986A JP10698690A JPH0395153A JP H0395153 A JPH0395153 A JP H0395153A JP 2106986 A JP2106986 A JP 2106986A JP 10698690 A JP10698690 A JP 10698690A JP H0395153 A JPH0395153 A JP H0395153A
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JP
Japan
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group
compound
general formula
och3
carbon atoms
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Pending
Application number
JP2106986A
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English (en)
Inventor
Tetsuo Sekiya
関谷　哲雄
Shinya Inoue
伸哉 井上
Seiro Taniguchi
谷口　誠朗
Kohei Umetsu
梅津　浩平
Kazuo Suzuki
一夫 鈴木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Kasei Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、強力な脂質低下作用を有し、高脂血症治療薬
およびアテローム性動脈硬化症の治療薬等として有用な
、ジフェニル尿素誘導体に関するものである。
（従来の技術および発明が解決しようとする問題点）従
来から脂質代謝異常は、血中脂質の異常な増加やアンバ
ランスを来すため、動脈硬化の原因となり、ひいては虚
血性心疾患や脳梗塞を引き起こす大きなリスクファクタ
ーであると考えられている。
ある種のジフェニル尿素誘導体は、血中の脂質低下作用
を示すことが既に知られている（西独公開公報Ｎｏ．　
２９２８４８５）。しかしながら、これらの化合物の血
中コレステロール低下作用は低く、高脂血症治療薬とし
て十分とはいえず、更に強力な血中コレステロール低下
作用を有する化合物の出現が望まれていた。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、特定のジフェニル尿素誘導体が血中コレステロール
を強力に低下させること、及びコレステロール代謝に重
要な役割を果していることが最近明らかにされた酵素ア
シル補酵素コレステロールアシルトランスフェラーゼ（
ＡＣＡＴ）の阻害活性を示すことを見い出し、本発明に
到達した。即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）で示
されるジフェニル尿素誘導体に存する。
（上記一般式（Ｉ）中で、Ｒ１は炭素数５〜１８のアル
キル基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基ま
たはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜
５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基またはハ
ロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す
。） 本発明の化合物は上記一般式（Ｉ）で表わされる。
上記一般式（Ｉ）中でＲ１における炭素数５〜１８のア
ルキル基としては、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、
イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ
−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デ
シル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−｝リ
デシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ　−ペンタデシル基
、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オク
タデシル基等が挙げられ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における
炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロビル基、イソプロビル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペ
ンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオ
ペンチル基等が挙げられ、炭素数１〜５のアルコキシ基
としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基
、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基
、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチ
ルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基等が挙げられ、ハロゲ
ン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が
挙げられる。
本発明においてはＲ１が炭素数６〜１０の直鎖状のアル
キル基を表わす化合物が好ましく、更にはＲ１の置換位
置が２位または４位である化合物が一層好ましい。
本発明の化合物の具体例としては、例えば下記表−１に
示すものが挙げられる。
２　−　ｎ　−　Ｃ５Ｈ１１ ２−ｎ−Ｃ５Ｈ１１ ２　−　ｎ　−　Ｃ５Ｈ１１ ２　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ２　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ２　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ２　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ＋３ ２　−　ｎ　−　０６Ｈｌ３ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ｉ　−　０３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ １−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　０３Ｈ７ Ｆ Ｃｌ ＯＣＨ３ ｔ　−　Ｃ４Ｈ， ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｃ１ ０ＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　０３Ｈ７ Ｐ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ ？， ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２−ｎ−Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−　ｎ　−　ＣＢＨ１■ ２　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７ ２　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７ ２　−　ｎ　−　ＣＢＨ１７ ２　−　ｎ　−　ＣＢＨ１７ ２　−　ｎ　−　Ｃ３Ｈ１７ ２　−　ｎ　−　ＣＢＨ　７ ２　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７ ２　−　ｎ　−　（４Ｈ１７ ２　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７ ２　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７ ２　−　ｎ　−　（４Ｈ１７ ２−ｎ−ＣＢＨ７ ２　−　ｎ　−　（４Ｈ　７ ２−ｎ−Ｃ８Ｈ，■ ２　−　ｎ　−　０８Ｈｌ７ ２−ｎ−ＣｇＨｌ９ Ｒ２ ｓｅｅ　−　Ｃ４Ｈｇ ＣＨ３ Ｆ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　０３Ｈ７ Ｆ ＣＩ Ｂｒ ＯＣＨ３ ｔ　−　０４Ｈ， ｓ　−　Ｃ４Ｈｇ ＣＨ３ Ｆ ＣＩ ＣＩ ＯＣＨ３ Ｃ１ ＣＩ Ｃ２Ｈ５ Ｒ３ Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ Ｆ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｆ ＣＩ Ｂｒ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ Ｆ ＣＩ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＩ ＣＩ Ｃ２Ｈ５ Ｒ４ Ｈ ４　−　ＣＨ３ ４−Ｆ ４−Ｃｌ ４−ＯＣＨ３ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＣＨ３ ４−Ｆ ３−Ｃｌ ４−Ｃｌ ４−ＯＣＨ３ ３　−　ＣＨ３ ３　−　ＯＣＨ３ Ｈ Ｒ１ ２　−　ｎ　−　Ｃ９Ｈｌ９ ２−ｎ−Ｃ９Ｈ＋ｅ ２　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ２　−　ｎ　−　Ｃ９Ｈｌ９ ２　−　ｎ　−　０９ＨＩ９ ２　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ２　−　ｎ　−　Ｃ９ＨＩ９ ２　−　ｎ　−　Ｃ９Ｈｌ９ ２　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ２　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ２　−　ｎ　−　ＣＩＯＨ２１ ２　＋　ｎ　−　ＣｌＯＨ２１ ２　−　ｎ　−　ＣｌＯＨ２１ ２　−　ｎ　−　（４０Ｈ２１ ２−ｎ−（４１Ｈ２３ ２−ｎ−Ｃ１１Ｈ２３ ２　−　ｎ　−　Ｃ１１Ｈ２３ ２　−　ｎ　−　Ｃ１２Ｈ２５ ２　−　ｎ　−　Ｃ　（　２Ｈ２５ ２　−　ｎ　−　Ｃｌ２Ｈ２５ ２　−　ｎ　−　Ｃ１３Ｈ２７ ２　−　ｎ　−　Ｃ１３Ｈ２７ Ｒ２ １−Ｃ３Ｈ７ Ｆ ＣＩ ＯＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｓｅｃ　−　Ｃ４Ｈ９ ＣＨ３ Ｆ Ｃ１ ０ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ−０３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　０３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　０３Ｈ７ ＣＩ Ｒ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｆ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ Ｆ ＣＩ ＯＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ １−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ １−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｃ１ Ｒ４ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ ４　−　ＣＨ３ ４−Ｆ ４−ＣＩ ４　−　ＯＣＨ３ Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＣＨ３ Ｈ Ｈ ４　−　ＣＨ３ Ｈ Ｈ ４　−　ＣＨ３ Ｈ Ｈ Ｒ１ ３　−ｎ−ＣＩＩＨ２３ ３　−　ｎ　−　Ｃ１２Ｈ２５ ３　−ｎ−（４３Ｈ２７ ３　−　ｎ　−　Ｃｌ４Ｈ２９ ３　−　ｎ　−　ＣＩ５Ｈ３１ ３　−　ｎ　−　（４６Ｈ３３ ３　−　ｎ　−　ＣＩ７Ｈ３５ ３　−ｎ−ＣＩＢＨ３７ ４−ｎ−Ｃ５Ｈ，， ４　−　ｎ　−　Ｃ５Ｈ１、 ４　−　ｎ　−　Ｃ５Ｈ１、 ４　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ４−ｎ−Ｃ６Ｈ１３ ４　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈｌ３ ４−ｎ−Ｃ６Ｈ１３ ４　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１（， ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈｌ５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈｌ５ Ｒ２ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ　−Ｃ３Ｈ７ １−　０３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ−Ｃ３Ｈ７ Ｆ Ｃ１ ０ＣＨ３ ｔ−Ｃ４Ｈ９ Ｒ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ−０３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ０ＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｆ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｒ， ２　−　ｎ　−　Ｃ１３Ｈ２７ ２　−　ｎ　−　ＣＩ４Ｈ２ｇ ２　−　ｎ　−　Ｃ１４Ｈ２ｇ ２−ｎ−Ｃ１４Ｈ２ｇ ２−ｎ−ｃ，，ａ３， ２−　ｎ−　Ｃｌ５Ｈ３１ ２−　ｎ−　Ｃ１５Ｈ３１ ２　−　ｎ　−　Ｃ１６Ｈ３３ ２−”−Ｃｌ６Ｈ３３ ２　−　ｎ　−　Ｃ，６Ｈ３３ ２　−　ｎ　−　０１７Ｈ３５ Ｉｎ−Ｃ，７Ｈ３５ ２−　ｎ−　Ｃｌ７Ｈ３５ ２−　ｎ−ＣＩ８Ｈ３７ ２　−　ｎ　−　ＣＩＢＨ３７ ２　−　ｎ　−　Ｃ，８Ｈ３７ ３−ｎ−Ｃ５Ｈ，１ ３　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ３　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ３　−　ｎ　−　Ｃ４Ｈ１７ ３−ｎ−ＣｇＨ１ｇ ３−ｎ−Ｃ，ＯＨ２ｌ Ｒ２ ＣＨ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｒ３ ＣＨ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　０３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ １−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ？１ ４−ｎ−Ｃ７Ｈ，５ ４−ｎ−Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７ＨＬ５ ４　−　ｎ　−　Ｃ（ＩＨ１７ ４　−　ｎ　−　ｃ８Ｈｔ７ ４　−　ｎ　−　ＣＢＨ１７ ４　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈ，■ ４−ｎ−ＣＢＨＩ７ ４　−　ｎ　−　ＣＢＨ１７ ４　−　ｎ　−　Ｃ４Ｈ１■ ４　−　ｎ　−　ＣＢＨ１７ ４　−　ｎ　−　Ｃ８ＨＩ７ ４−ｎ−Ｃ３Ｈ１７ ４　＋　ｎ　＋　Ｃ８Ｈ１７ ４　−　ｎ　−　ＣＢＨ１７ ４　−　ｎ　−　ＣＢＨＩ７ ４　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈ１７ ４　−　ｎ　−　Ｃ！８Ｈ１７ ４　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈ１■ ４−ｎ−ＣｇＨ１ｇ Ｒ２ ＳｅＣ　−　Ｃ４Ｈ９ ＣＨ３ Ｆ Ｃ１ ０ＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ−Ｃ３Ｈ７ Ｆ ＣＩ Ｂｒ ＯＣＨ３ ｔ　−　Ｃ４Ｈ， ｓ　−　Ｃ４Ｈｇ ＣＨ３ Ｐ ＣＩ Ｃｌ ＯＣＨ３ ＣＩ ＣＩ Ｃ２Ｈ５ Ｒ３ Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ Ｆ ＣＩ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｆ ＣＩ Ｂｒ ＯＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ Ｐ ＣＩ Ｃ１ ０ＣＨ３ ＣＩ ＣＩ Ｃ２Ｈ５ Ｒ４ Ｈ ４　−　ＣＨ３ ４−Ｆ ４−Ｃｌ ４−○ＣＩ−Ｉ３ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ ４　−　ＣＨ３ ４−Ｆ ３−Ｃ１ ４−Ｃｌ ４　−　ＯＣＲ３ ３　−　ＣＨ３ ３　−　ＯＣＨ３ Ｈ Ｒ１ ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ４　−　ｎ　−　０９Ｈｌ９ ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ４　−　ｎ　−　Ｃ９Ｈｌ９ ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ，， ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ４　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ４　−　ｎ　−　ＣＩＯＨ２１ ４　−　ｎ　−　Ｃ，ＯＨ２． ４−　ｎ　”−　ＣＩＯＨ２１ ４　−　ｎ　−　Ｃ１０Ｈ２１ ４−ｎ−０１＋Ｈ２３ ４−　ｎ−　ＣＩｌＨ２３ ４−ｎ−ＣＩＩＨ２３ ４　−　ｎ　−　（４２Ｈ２５ ４　−　ｎ　−　Ｃ１２Ｈ２５ ４　−　ｎ　−　Ｃ１２Ｈ２６ ４　−　ｎ　−　Ｃ１３Ｈ２７ ４　−　ｎ　−　Ｃ１３Ｈ２７ Ｒ２ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｆ Ｃ１ ０ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ＳｅＣ　−　Ｃ４Ｈ９ ＣＨ３ Ｆ Ｃ１ ０ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ＣＩ Ｒ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｆ Ｃ１ ０ＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ ＣＨ３ Ｆ Ｃ１ ０ＣＨ３ Ｃ２Ｈ， ｉ−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　０３’Ｈ７ ＣＩ ＣＨ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｃ１ Ｒ４ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ ４　−　ＣＨ３ ４−Ｆ ４−Ｃ１ ４　−　ＯＣＨ３ Ｈ Ｈ ■ ４　＋　ＣＨ３ Ｈ Ｈ ４　−　ＣＨ３ Ｈ Ｈ ４　−　ＣＨ３ Ｈ Ｈ ２−ｎ−Ｃ６Ｈ１３ ２　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ２　−ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７ ２　−　ｎ　−　ＣｇＨ１ｇ ２−ｎ−Ｃ１ｏＨ２、 ３　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ３−ｎ−Ｃ７Ｈ１５ ３　−　ｎ　−　（４Ｈ１７ ３−ｎ−ＣｇＨ１ｇ ３　−　ｎ　−　Ｃ１０Ｈ２、 ４　−　ｎ　−　Ｃ５Ｈ１、 ４　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ１３ ４　−　ｎ　−　Ｃ６Ｈ４３ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　Ｃ７Ｈ１５ ４　−　ｎ　−　ＣＢＨ１７ ４　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７ ４　−　ｎ　−　Ｃ８ＨＩ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｔ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ Ｃ１ １−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ Ｃ．２Ｈ， ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ０ＣＨ３ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ １−　Ｃ３Ｈ７ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３ＩＩ７ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ １−　Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ−Ｃ３Ｈ７ ｉ−０３Ｈ７ Ｃｌ ｉ　−　Ｃ３Ｈ７ ＣＩ Ｃ２Ｈ５ ｓ　−　Ｃ３Ｈ７ ０ＣＨ３ Ｒ１　　　　　　Ｒ２　　　　　Ｒ３　　　　Ｒ４　　
　　　Ｘ４−ｎ−（４３Ｈ２７　　　ＣＨ３　　　　　
ＣＨ３　　　　　４−ＣＨ３　　　０４　−　ｎ　−　
Ｃ１４Ｈ２ｇ　　　ｉ　−　Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ　−　
Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　　　　　０４−ｎ−Ｃ１４Ｈ２ｇ
　　　ＣＩ　　　　　　ＣＩ　　　　　　Ｈ　　　　　
　０４−ｎ−Ｃ１４Ｈ２ｇ　　　ＣＨ３　　　　　ＣＨ
３　　　　　４−ＣＩ−Ｉ３　　　０４−ｎ−Ｃ１５Ｈ
３１　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ
　　　　　　０４　−　ｎ　−　Ｃ１５Ｈ３１　　　Ｃ
Ｉ　　　　　　ＣＩ　　　　　　Ｈ　　　　　　０４−
ｎ−（４５Ｈ３１　　　ＣＨ３　　　　　ＣＨ３　　　
　　４−ＣＨ３　　　０４−ｎ−（４６Ｈ３３　　　ｉ
−Ｃ３Ｈ７ｉ−Ｃ３Ｈ７Ｈ　　　　　　０４−ｎ−０１
６Ｈ３３　　　ＣＩ　　　　　　ＣＩ　　　　　　Ｈ　
　　　　　０４　−　ｎ　−　ＣＩ６Ｈ３３　　　ＣＨ
３　　　　　ＣＨ３　　　　　４　−　ＣＨ３　　　０
４−ｎ−Ｃ１７Ｈ３５　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ−
Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　　　　　０４−ｎ−Ｃ１７Ｈ３５
　　　ＣＩ　　　　　　ＣＩ　　　　　　Ｈ　　　　　
　０４−ｎ−Ｃ１７Ｈ３５　　　ＣＨ３　　　　　ＣＨ
３　　　　　４−ＣＨ３　　　０４−ｎ−Ｃ１６Ｈ３７
　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　
　　　　０４　−　ｎ　−　ＣＩＢＨ３７　　　ＣＩ　
　　　　　ＣＩ　　　　　　Ｈ　　　　　　０４−ｎ−
ＣＩＢＨ３７　　　ＣＨ３　　　　　ＣＨ３　　　　　
４−ＣＨ３　　　０以上の例示は前記一般式（Ｉ）にお
いてＸが酸素原子の場合であるが、Ｘが硫黄原子である
化合物も本発明に包含される。その具体例を下記表−２
に示す。
Ｒ，　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｘ ４　−　ｎ　−　Ｃ８Ｈｌ７　　　　ＣＩ　　　　　　
　ＣＩ　　　　　　Ｈ　　　　　　Ｓ４−ｎ−ＣｇＨ１
ｇ　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　
　　　　　Ｓ４−ｎ−ＣｇＨ，ｇ　　　　ＯＣＨ３０Ｃ
Ｈ，　　　　４−ＯＣＨ３Ｓ４−ｎ−ＣＨ．）Ｈ２１　
　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　　
　　　Ｓ４−ｎ−Ｃ１１Ｈ２３　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　
　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　　　　　Ｓ４−ｎ−Ｃ１
２Ｈ２５　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７ｉ−Ｃ３Ｈ７Ｈ　　　　　
　Ｓ４−ｎ−Ｃ１３Ｈ２７　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　
ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　　　　　Ｓ４−ｎ−（４４Ｈ
２ｇ　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ
　　　　　　Ｓ４−ｎ−Ｃ，５Ｈ３，　　　ｉ−Ｃ３Ｈ
７ｉ−Ｃ３Ｈ７Ｈ　　　　　　Ｓ４−ｎ−Ｃ１６Ｈ３３
　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　
　　　　Ｓ４　−　ｎ　−　ＣＩ７Ｈ３５　　　ｉ　−
　Ｃ３Ｈ７　　　　ｉ　−　Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　　　
　　Ｓ４−ｎ−Ｃ１８Ｈ３７　　　１−Ｃ３Ｈ７　　　
　１−Ｃ３Ｈ７　　　Ｈ　　　　　　Ｓ又本発明は、そ
の要旨を超えない限り、上記例示に限定されるものでは
ない。
次に、本発明の化合物の製造法について説明する。
Ａ−１法 （ＩＩ）（ＩＩＩ） Ａ−２法 Ｃ−１法 （ＩＶ） （Ｖ） （ＩＩ　） （Ｘ） Ｂ−１法 （ＶＩ） （■） Ｃ−２法 Ｂ−２法 （ＩＶ） （ＸＩ） （■） （ＩＸ） （１ノ Ｄ−１法 （ＩＩ　） （ＸＩＩ） Ｄ−２法 （ＩＶ） （Ｘｌｌｌ） ［上記式中でＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記一般
式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｙは塩素原子、アノ
ールオキシ等の脱離基を示し、Ｒは炭素数１〜３のアル
キル基を示す。］ Ａ，−１法は、一般式（ＩＩ　）のアニリン誘導体と一
般式（ＩＩＩ）のフェニルイソシアネートあるいはフエ
ニルインチオシアネート誘導体をベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン、テ１・ラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の不活性溶媒中、Ｏ０Ｃから１５０°Ｃ
程度の範囲内で反応させることにより、本発明の化合物
（Ｉ）を製造する方法である。Ａ−２法は、一般式（Ｉ
Ｖ）のアニリン誘導体と一般式（Ｖ）のフェニルイソシ
アネートあるいはフェニルチオイソシアネート誘導体を
Ａ−１法と同様に反応させることにより、本発明の化合
物（Ｉ）を製造する方法である。
Ｂ−１　法は、一般式（■）のフェニルイソシアネート
誘導体を一般式（ＶＩ）の安息香酸誘導体から種々の方
法にまり生威させ、同一系内で一般式（ＩＶ）のアニリ
ン誘導体とＯ０Ｃから１５０°Ｃ程度の範囲内で反応さ
せることにより、本発明の化合物のうち、Ｘが酸素原子
のものを製造する方法である。一般式（ＶＩ）の安息香
酸誘導体を一般式（■）のフェニルイソシアネート誘導
体に変換する方法としては、たとえばトリエチルアミン
等の不活性有機アミンとＤＰＰＡ　（ジフェニルリン酸
アジド）存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不
活性溶媒中、室温から１５０８Ｃ程度の範囲内で反応さ
せる方法が挙げられる。Ｂ−２法は、Ｂ−１法と同様に
、一般式（■）の安息香酸誘導体を一般式（ＩＸ）のフ
ェニルイソシアネート誘導体に変換し、一般式（ＩＩ）
のアニリン誘導体と反応させることにより、本発明の化
合物（Ｉ）のうち、Ｘが酸素原子のものを製造する方法
である。
（，１法は、一般式（ＩＩ　）のアニリン誘導体をたと
えば、ホスゲンあるいはクロロ蟻酸フエニル等の炭酸の
活性化された誘導体類と反応させ、一般式（Ｘ）のアリ
ールカルバミルクロライドやアリールカルバミン酸アリ
ールエステル等の反応性中間体に変換し、この中間イ本
を同一系内で一般式（ＩＶ）のアニリン誘導体と０°Ｃ
から１０００Ｃ程度の範囲内でトリエチルアミン、Ｎ．
Ｎ−ジメチルアニリン等の不活性有機アミンの存在下、
ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチ
レン等の不活性溶媒中で反応させることにより、本発明
の化合物（Ｉ）のうち、Ｘが酸素原子のものを製造する
方法である。Ｃ−２法は、Ｃ−１法と同様に一般式（Ｉ
Ｖ）のアニノン誘導体を一般式（ＸＩ）の反応性中間体
に変換し、一般式（ＩＩ）のアニリン誘導体と反応させ
ることにより、本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｘが酸素
原子のものを製造する方法である。
Ｄ−１法は、一般式（ＩＩ）のアニリン誘導体を種々の
方法で、一般式（ＸＩＩ）の反応性中間体であるアノー
ルチオカルバミン酸アルキルチオエステルに変換し、こ
の中間体をベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶
媒中、５０°Ｃから使用する溶媒の沸点までの温度範囲
で、一般式（ＩＶ）のアニリン誘導体と反応させること
により、本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｘが硫黄原子の
ものを製造する方法である。Ｄ−２法はＤ−１法と同様
に一般式（ＩＶ＞のアニリン誘導体を一般式（Ｘｌｌｌ
）の反応性中間体アリールチオカルバミン酸アルキルチ
オエステルに変換し、一般式（ＩＩ　）のアニリン誘導
体と反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ）のう
ち、Ｘが硫黄原子のものを製造する方法である。
上記方法によって得られた本発明の化合物（Ｉ）は、反
応液を濃縮後ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、メタ
ノール等で再結晶することによって、あるいはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって才肖製できる。
本発明の化合物は、高脂血症治療薬およびアテローム性
動脈硬化症の治療薬として、好ましくは経口投与によっ
て人に投与される。経口投与のための剤型としては、錠
剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が用いられ、こ
れらは本発明の化合物に通常の添加剤、たとえばブドウ
糖、乳糖、コンスターチあるいはマンニトール等の賦形
剤、ヒドロキシプ口ピルセルロース（ＲＰＣ）、カルポ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結合剤、デンプン
、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム等の滑沢剤等を加えて製造することができる。
本発明の化合物の投与量は、経口投与の場合、戒人に対
して１日に１　ｍｇ　−　１０００　ｍｇ程度であるが
この投与量は、患者の年令、健康状態、体重、同時処理
があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等
により、変化し得る。
（実施例） 以下実施例および試験例により、さらに本発明を詳細に
説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下
の実施例に限定されることはない。
実施例１ １−（４−オクチルフェニル）−３−（２．　６−ジク
ロ口フェニル）尿素の合或（表−３中の化合物Ｎｏ．２
）。
０．５０　Ｍ　２．　６−ジクロ口フェニルイソシアネ
ートのトルエン溶液ＩＱ．６　ｍｅ　（５．３ミリモル
）に、４−オクチルアニリン１．２１　ｍｅ　（５．３
２ミリモル）を室温で加え、１６時間撹拌した。この反
応液から溶媒を減圧留去し、メタノールで再結晶をし、
１−（４−オクチルフエニル）−３−（２．６−ジクロ
ロフエニル）尿素１．４２ｇ（収率６８％）を得た。本
化合物の物性を下記表−３に示す。また同様の方法によ
り下記表−３記載の化合物Ｎｏ．　１、Ｎｏ．　１３、
Ｎｏ．　１４、Ｎｏ．１７及びＮｏ．　１８を合戊した
。
実施例２ １−（４−ノニルフェニル）−３−（２．６−ジイソプ
ロピルフェニル）尿素の合戒（表−３中の化合物Ｎｏ．
１９）。
４−ノニル安息香酸１．Ｏ　ｇ　（４．０４ミリモル）
のトルエン１０ｍｅ溶液に、トリエチルアミン０．６６
　ｍｆ　（４．２８ミリモル）を加え１５分間室温で撹
拌後、ＤＰＰＡ　（ジフェニルリン酸アジド）　０．８
９　ｍｅ　（４．１２ミリモル）を加え、２時間加熱還
流した。室温に戻し、２，６−ジイソプロピルアニリン
０．７７　ｍｅ　（４．０８ミリモル）を加え、１６時
間撹拌し、反応液を；農縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ｎ−ヘキサン：クロロホノレム＝ｌ；ｌ
）により才青製し、１−（４−ノ二ノレフエニノレ）−
３−（２．６−ジイソプ口ピルフエニル）尿素１．０７
　ｇ　Ｃ収率６２％）を得た。本化合物の物性を下記表
−３に示す。また同様の方法により下記表−３記載の化
合物ＮＯ．５、Ｎｏ．６、Ｎｏ．７、Ｎｏ．８、Ｎｏ．
９、Ｎｏ．１０、Ｎｏ．１２、Ｎｏ．　１６、Ｎｏ．２
０，　Ｎｏ．２１，　Ｎｏ．２２、Ｎｏ．　２３及びＮ
ｏ．　２６を合威した。
実施例３ １−（４−オクチルフエニル）−３−（２，　４．　６
−　｝リクロ口フェニル）尿素の合或（表−３中の化合
物Ｎｏ．３）。
５〜６°Ｃに冷却したトリクロロメチルクロロフォーメ
ート０．６　ｍｅ　（４．９７ミリモル）の塩化メチレ
ン１０ｍ４’溶液に、２，　４．　６−｝リクロロアニ
リン１．０ｇ　（５．０９ミリモル）の塩化メチレン１
０ｍｆ溶液を２分間で滴下し、５〜６°Ｃで２時間撹拌
後、４−オクチルアニリン１．０４　ｇ　（５．０６ミ
リモル）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液をクロ
ロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、滅圧｝農縮後ｎ−へプタンークロロホルムで再結
晶し、１−（４−オクチルフエニル）−３−（２，　４
．　６−　｝リクロ口フエニル）尿素０．９５　ｇ　（
収率４３％）を得た。本化合物の物性を下記表−３に示
す。また同様の方法により下記表−３記載の化合物Ｎｏ
．４及びＮｏ．１１を合威した。
実施例４ １−（４−オクチルフエニル）−３−（２．６−ジイソ
プ口ピルフエニル）チオ尿素の合戒（表−３中の化合物
Ｎｏ．１５）。
４−オクチルアニリン１．０　ｇ　（４．８７ミリモル
）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｅ溶液に、２
，６−ジイソプロピルチオイソシアネート１．０７　ｇ
　（４．８８ミリモル）を加え、１００°Ｃで２０時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄
後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン：３　：９７）により精製し、１−（４−オ
クチルフェニル）−３−（２．６−ジイソプロビルフエ
ニル）チオ尿素０．９６　ｇ　（収率４６％）を得た。
本化合物の物性を下記表−３に示す。
実施例５ １−（２−へキシルフエニル）−３−（２．６−ジイソ
プ口ピルフェニル）尿素の合或（表−３中の化合物Ｎｏ
．２４）。
２−へキシルアニリン０．４２　ｇ　（２．３５ミリモ
ル）のｎ一ヘキサン５ｍｅ溶液に２，６−ジイソプ口ピ
ルフエニルイソシアネートの０．４７　Ｍヘキサン溶液
５　ｍｅ　（２．３５ミリモル）を室温で加え、１６時
間撹拌した。析出した結晶をろ取して１−（２−へキシ
ルフエニル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル
）尿素０．５５　ｇ　（収率６１％）を得た。本化合物
の物性を下記表−３に示す。また同様の方法により下記
表−３記載の化合物Ｎｏ．　２５を合戒した。
試験例 本発明の化合物による血中コレステロール低下作用を以
下の方法により測定した。
雄のゴールデンハムスター（体重８０〜１００　ｇ）を
無作為に群に分割し、正常な食餌（実験動物用固形飼＋
Ａ・ＭＦ−１マウス・ラット・ハムスター飼育用、オリ
エンタル酵母工業株式会社製）で３日間飼育した。
その後、前記の食餌に１％コレステロールおよび０．５
％コール酸を含む食餌（オリエンタル酵母工業株式会社
製）に変え自由に与えた。同時に１日１回決まった時間
に、示された用量（２５ｍｇあるいは５０ｍｇ／水１０
　ｍｅ　／　ｋｇ）に調製した本発明の化合物を強制経
口投与にて与えた。対照群として、本発明の化合物の代
りに水を体重１ｋｇあたり１０ｍ６強制経口投与した。
５日間投与を続け、５日目の最終投与の３時間後にネン
ブタール麻酔下（ネンブタール注射液、ダイナボット社
製）、腹部大静脈より血液を採取し、遠心操作により血
清を分離した。血清中のコレステロール濃度は血中コレ
ステロール測定キット（デタミナーＴＣ５、協和メデイ
クス社製）にて測定し、結果は対照群に対する血清コレ
ステロール濃度の低下の割合（％）で求めた。その結果
を下記表−４に示す（表中の化合物Ｎｏ．は前記表−３
に対応）。
表−４ １）比較例として化合物Ｎｏ．２６を使用。
試験例２ 本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。
ＡＣＡＴの活性の測定はハムスター肝臓ミクロゾームを
含有ずる組織試料中で、放射標識オレイン酸コエンザイ
ムＡから形成された放射標識コレステロールオリエート
の量を測定することにより求めた。したがって、ＡＣＡ
Ｔを阻止する本発明の化合物の活性は、被験薬を加えな
い対照群のコレステロールオリエート生戊量を各濃度（
ｕＭ）の被験薬を加えたものが何パーセント低下させた
かを求め、それより工Ｃｓｏ値、即ち酵素の５０％表出
を阻止するのに必要な被験化合物の濃度で表わし、その
結果を下記表−５（こ示す（表中の化合物Ｎｏ．は前記
表−３に対応）。
表−５ （発明の効果） 上記実施例からも明らかなように、本発明の化合物は、
血清中のコレステロールを低下させる作用を有するため
、高脂血症治療薬としての用途が期待できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 下記一般式（ I ）で示されるジフェニル尿素誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記一般式（ I ）中で、Ｒ＿１は炭素数５〜１８の
    アルキル基を示し、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ独立し
    て、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコ
    キシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ＿４は水素原子、
    炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ
    基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子または硫黄
    原子を示す。）
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