BE899457R

BE899457R - 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procede pour leur fabrication et preparations pharmaceutiques contenant celles-ci.

Info

Publication number: BE899457R
Application number: BE2/60394A
Authority: BE
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1980-09-10
Filing date: 1984-04-19
Publication date: 1984-08-16

Abstract

La présente invention concerne de nouvelles 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines répondant à la formule générale (I) à un procédé pour leur fabrication et à des préparations pharmaceutiques contenant celles-ci comme constituants actifs. Ces préparations conviennent au traitement de tumeurs malignes et de maladies malignes comme la leucémie des hommes.

Description


  "4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines,'procédé pour leur fabri-

  
 <EMI ID=1.1>  "4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procédé pour leur fabrication et préparations pharmaceutiques contenant celles-ci"

  
D'après les demandes de brevets n[deg.] 2.231.311 et n[deg.] 2.522.135 publiées en République fédérale d'Allemagne, on sait qu'en introduisant un groupe hydroperoxy -OOH dans la position quatre de la molécule des cytostatiques connus :

  
 <EMI ID=2.1> 

  
zaphosphorine (trofosfamide), 3-(2-chloréthyl-amino)-2-(2'chloréthylamino)-2-oxo-tétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine
(ifosfamide), 3-(2-chloréthylamino)-2-(2'-méthanésulfonyléthylamino)-2-oxo-trétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine
(sufosfamide) et d'autres cyclophosphamides d'une formule développée similaire, il est possible de créer des composés présentant des propriétés cytostatiques précieuses; mais, ces composés possèdent une stabilité tellement faible que leur transformation en préparations pharmaceutiques, tel que ceci est nécessaire dans la médecine des hommes, n'est pas possible. Le but de la présente invention consiste donc à créer des cyclophosphamides substitués dans la position 4 par un groupe hydroxy transformé ultérieurement et qui se distinguent par une haute activité cytostatique et une stabilité améliorée.

  
La présente invention concerne de nouvelles 4-carbamoyloxyoxazaphosphorines répondant à la formule générale I 

  

 <EMI ID=3.1> 

R

  
 <EMI ID=4.1> 

  
différents les uns des autres, représentent un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un 2-chloréthyl ou un 2-méthanesulfo-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
différents les uns des autres, représentent un hydrogène,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
un alkyle en C1-C4, un phényle ou un benzyle, ou un alkyle

  
à chaîne droite ou ramifiée comprenant 1 à 18 atomes de carbone, le groupe alkyle pouvant être substituée par 1 à 3 substituants égaux ou différents les uns des autres et provenant du groupe comprenant -OH, un -halogène, -COOH, -COOR9, -CONH2,

  
 <EMI ID=8.1>  méthyle ou un éthyle, ou un radical phénylalkyle en C1-C4 qui est substitué le cas échéant par 1 ou 2 groupes carboxy dans la partie phényle et/ou alkyle du groupe, un alkyle ou un cycloalkyle à 3 à 8 atomes de carbone ou un tétrahydrofuranyle ou un tétrahydropyranyle ou un phényle qui peut être non substitué ou substitué une ou deux fois par un alkyle

  
 <EMI ID=9.1> 

  
trifluorméthyle, -S02NH2, un carboxy, un benzyloxycarbonyle

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1>  sont un constituant d'un système cylcique hétérocyclique saturé qui peut contenir supplémentairement un atome d'oxygène, un atome d'azote substitué par un alkyle inférieur ou un ato-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
d'un noyau d'aziridine non substitué ou substitué par un cyano ou un carbamoyle.

  
En raison de leurs propriétés particulièrement favorables et de leur possibilité d'obtention aisée, on préfère ici les 4-carbomoyloxy-oxazaphosphorinesRde la formule générale I, dans laquelle Z est le groupe -N&#65533;R6, X est un oxygène,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
est un hydrogène ou un alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 18 atomes de carbone, un phényle ou un benzyle.

  
Un autre groupe de composés préférés de la formule I est

  
 <EMI ID=15.1> 

  
être égaux ou différents les uns des autres, sont un hydro-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
phényle qui n'est pas substitué ou est substitué par un ou

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
stitué éventuellement par 1 ou 2 groupes carboxy dans la partie phényle et/ou alkyle du groupe.

  
Les 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines conformes à l'invention et répondant à la formule générale I sont obtenues, selon l'invention, en ce qu'on met à réagir une 4-hydroxy- ou 4méthoxy- ou 4-éthoxy-oxazaphosphorines de la formule générale
 <EMI ID=20.1> 
  <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
un dérivé d'un hydroxy-carbamate de la formule générale III

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
en présence d'un solvant inerte, le cas échéant par refroidissement ou réchauffement et/ou éventuellement en présence d'un catalyseur acide.

  
Comme solvants appropriés, entrent en considération de l'eau, des halogènures d'alcoyle inférieurs tels que, en particulier, du chlorure de méthylène, des alkylcétones inférieures, à savoir en particulier de l'acétone, du diéthyléther, du diméthylformamide, du triamide d'acide hexaméthylphosphorique ou des solvants semblables, voire des mélanges de plusieurs de ces solvants. La réaction est réalisée à des températures de l'ordre de -35[deg.]C à +50[deg.]C, c'est-à-dire le cas échéant par refroidissement, à la température ambiante ou par réchauffement. La réaction peut être réalisée en présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide inorganique, soit l'acide trichloracétique, l'acide triflurométhane-sulfonique, l'acide

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Un autre procédé de fabrication des composés de la formule

  
 <EMI ID=26.1> 

  
térisé en ce qu'on fait réagir une oxyme de la formule générale IV

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1>  un solvant inerte, à une température de l'ordre de -70[deg.]C à +50[deg.]C, avec un composé de la formule général V

  

 <EMI ID=29.1> 


  
où X et R7 ont les mêmes significations qu'à la formule I.

  
Le processus réactionnel peut être suivi, conformément au procédé de l'invention, à l'aide d'un chromatographie en couche mince. L'isolement des substances homogènes par la chromatographie en couches minces est établi par un procédé d'examen usuel de ces produits, en particulier par cristallisation ou purification chromatographique. La garantie de la structure se fait par le point de fusion, la chromatrographie en couche mince, l'analyse.élémentaire et/ou l'analyse spectrale aux infrarouges et par le spectre de résonance

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Les composés utilisés comme matières premières dans le procédé conforme à l'invention sont largement connus, peuvent être employés à l'état cristallin ou comme produits bruts et peuvent être synthétisés comme suit d'une manière connue en soi.

  
Les 4-hydroxy-oxazaphosphorines sont obtenues par réduction des dérivés du 4-hydroperoxy (par exemple, A. Takamizawa et autres, J. Med. Chem., 18, 376, 1975). Les 4-méthoxy- ou 4éthoxy-oxazaphosphorines se forment par catalyse acide à partir des dérivés du 4-hydroxy dans du méthanol ou de l'éthanol ou dans des solvants inertes qui contiennent du méthanol et de l'éthanol. Les dérivés de l'hydroxy-urée sont fabriqués par la réaction des chlorures de l'acide carbamique ou des isocyanates substitués d'une manière correspondante avec une hydroxylamine ou des hydroxylamines N-monosubstituées. Pareillement, les esters de l'acide hydroxy-carbamique (hydroxycarbamate) . peuvent être produits par la réaction des esters de l'acide chlorocarbonique avec une hydroxylamine ou des hydroxulamines N-mono substituées.

   Pour la synthèse des esters de l'acide hydroxy-urée-carbamique ou N-hydroxy-carbamique avec un groupe hydroxy, carboxy ou acide sulfonique supplémentaire, une voie de synthèse avec un groupe de protection est recommandable.

  
Les oxymes de la formule IV sont préparables selon diverses voies de synthèse. Ainsi, elles peuvent être obtenues par la réaction des 4-hydroxy-oxazaphosphorinès correspondantes avec une hydroxylamine ou des sels d'hydroxylamine. La valeur pH doit être maintenue autant que possible entre 2 et

  
7. Les isomères racémiques cis et trans(cis = 2R, 4R / 2S, 4S; trans = 2R, 4S / 2S; 4R) peuvent être fabriqués en partant des 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines conformes à l'invention. Le rattachement est en concordance avec les règles de la nomenclature IUPAC et avec la littérature sur les dérivés correspondants- des oxazaphosphorines. La forme cis ou trans peut être établie également avec précision selon le choix des conditions de la réaction. Pharmacologiquement,

  
les isomères ne montrent aucune différence importante.

  
Les composés conformes à l'invention se caractérisent par des propriétés remarquables, chimiothérapeutiquement précieuses. En comparaison de la substance de référence connue antérieurement, soit le cyclophosphamide, elles possèdent une forte activité chimiothérapeutique cancérotoxique approximativement égale sur des tumeurs de transplantation expérimentales des rats. En soltuion aqueuse, elles agissent directement comme alcoylant et ont in vitro une haute zytotoxicité, tandis que le cyclophosphamide exige une activation enzymatique et en pratique n'agit pas zytotoxiquement in vitro. La toxicité aiguë des composés conformes à l'invention est environ 4 fois plus petite que celle de la substance

  
de référence, le cyclophosphamide; l'ampleur thérapeutique est par conséquent nettement augmentée. Pareillement, en ce qui concerne les actions secondaires organotoxiques telles que la dépression des leucocytes et la suppression de l'immu-nisation, les composés conformes à l'invention présentent des avantages distincts par rapport à la substance de référence, le cyclophosphamide.

  
Les composés conformes à l'invention conviennent au traitement de tumeurs malignes et de maladies malignes semblables comme la leucémie des humains. Dès lors, on utilise des quantités de l'ordre de 0,01 à 100 mg/kg. les préparations pharmaceutiques ainsi mises en oeuvre sont fabriquées selon des méthodes usuelles en utilisant les supports et les additifs habituels.

  
Les exemples suivants servent à expliquer en détail la présente invention, sans cependant la limiter à ceux-ci.

Exemple 1

  
 <EMI ID=31.1> 

  
15 g (54 millimoles) de 4-hydroxycyclophosphamide
(c'est-à-dire le 2-(bis-chloréthyl)-amino)-4-hydroxy-tétrahydro-2H-,1,3,2-oxazaphosphorine-2-oxyde) et 4,4 g (58 millimoles) d'hydroxy-urée sont dissous dans 70 ml de diméthylformamide, acidifiés avec de " acide trichloracétique (pH 3-4)

  
 <EMI ID=32.1> 

  
le magma cristallin est dilué avec 70 ml d'ester acétique

  
et aspiré après 2 h, lavé, séché et recristallisé dans du méthanol.

  
Rendement : 11,3 g (62% de la théorie) de la forme cis. Point

  
de fusion : 139-143[deg.]C (décomposition).

Exemple 2

  
 <EMI ID=33.1> 

  
1,1 g (4,0 millimoles) de 4-hydroxycyclophosphamide est dissous dans du méthanol, additionné d'une trace d'acide trichloracétique, laissé au repos pendant une nuit à -25[deg.]C, puis le méthanol est éliminé, le résidu est recueilli dans une petite dose de chlorure de méthylène, séché et concentré en 1,2 g de 4-méthoxy-cyclophosphamide (c'est-à-dire 2-(bis-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
phosphorine-2-oxyde). Ensuite, 1,2 g de 4-méthoxycyclophosphamide et 304 mg d'hydroxyurée sont dissous dans 3 ml de diméthylformamide et conservés au réfrigérateur pendant 20 h à -25[deg.]C. Le magma cristallin est dilué avec 3 ml d'ester acétique, aspiré, lavé, séché et recristallisé dans du méthanol.

  
Rendement : 670 mg (50% de la théorie) du même produit que

  
celui de l'exemple 1.

Exemple 3

  
 <EMI ID=35.1> 

  
16 g (58 millimoles) de 4-hydroxycyclophosphamide et 5,2 g (68 millimoles) d'hydroxy-urée sont dissous dans 160 ml d'eau, acidifiés avec de l'acide trichloracétique (pH 3-

  
4) et conservés au réfrigérateur pendant 20 h à 0[deg.]C. Ensuite, le magma cristalin est aspiré, lavé à l'eau, séché sur du

  
 <EMI ID=36.1> 

  
roforme.

  
Rendement : 12,7 (65% de la théorie) de la forme trans du

  
produit de l'exemple 1. Point de fusion : 148[deg.]C
(décomposition).

Exemple 4

  
 <EMI ID=37.1> 

  
20 g (50 millimoles) de 4-hydroxytrofosfamide (c'est-àdire 3-(2-chloréthyl)-2-(bis-(2-chloréthyl)-amino)-4-hydroxy-tétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine-2-oxyde- et 5,3 g

  
(70 millimoles) d'hydroxy-urée sont dissous dans 100 ml de diméthylformamide et refroidis à. -15[deg.]C. Ensuite, on acidifie avec de l'acide trichloracétique (pH 3-4) et on agite pendant 5 h à -15[deg.]C. Après abandon pendant une nuit à. 0[deg.]C, on dilue la solution réactionnelle avec deux fois sa quantité d'eau. 

  
Puis, on extrait 4 fois en secouant avec chaque fois 300 ml d'ester acétique-méthanol (10/1), on lave 2 fois à l'eau les phases purifiées d'ester acétique, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide 22 g d'huile. Après absorption dans de l'ester acétique-méthanol, 4,2 g se séparent à l'état cristallin (point de fusion : 106-110[deg.]C). La liqueur mère est séparée par chromatographie sur colonne sur du gel de silice avec du chloroforme-méthanol (10/1) et recristallisée conjointement avec le premier produit de cristallisation dans de l'ester acétique-méthanol.

  
Rendement : 7,0 g (35% de la théorie). Point de fusion :

  
115-116[deg.]C (décomposition).

Exemple 5

  
 <EMI ID=38.1> 

  
A 900 mg (3,25 millimoles) de 4-hydroxycyclophosphamide dans 1 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 540 mg (3,25 millimoles) de 3-benzyl-1-hydroxy-urée dans 40 ml d'acétone et une quantité catalytique d'acide trichloracétique. Le mélange est conservé pendant une nuit à -25[deg.]C, les cristaux sont ensuite aspirés, lavés à l'acétone et à l'éther et recristallisés dans de l'ester acétique.

  
Rendement : 500 mg (40% de la théorie). Point de fusion :

  
122-123[deg.]C (décomposition).

Exemple 6

  
 <EMI ID=39.1> 

  
560 mg (2 millimoles) de 4-hydroxycyclophosphamide dans
10 ml d'acétone sont additionnés de 460 mg de 3-o-broméphényl1-hydroxy-urée et d'une quantité catalytique d'acide trichloracétique, puis sont laissés au repos à -25[deg.]C. Après 2 jours, les cristaux sont aspirés et recristallisés dans de l'acétone. Rendement : 320 mg (32% de la théorie). Point de fusion :

  
110-111[deg.]C (décomposition). 

Exemple 7

  
 <EMI ID=40.1> 

  
1,2 g (4,3 millimoles) de 4-hydroxycyclophosphamide dans
15 ml d'acétone sont additionnés de 630 mg (4,3 millimoles) de N-hydroxy-morpholino-carboxamide et d'une trace d'acide trichloracétique, puis sont conservés à -25[deg.]C. Après 4 jours, les cristaux sont aspirés et recristallisés dans de l'acétone. Rendement : 780 mg (45% de la théorie). Point de fusion :

  
123-124[deg.]C (décomposition). 

  

 <EMI ID=41.1> 


  

 <EMI ID=42.1> 


  

 <EMI ID=43.1> 


  

 <EMI ID=44.1> 
 

  

 <EMI ID=45.1> 
 

  

 <EMI ID=46.1> 
 

  

 <EMI ID=47.1> 
 

  

 <EMI ID=48.1> 


  

 <EMI ID=49.1> 
 

Exemple 63

  
 <EMI ID=50.1>  a) acide 3-hydroxy-uréido-acétique
56,5 g (0,28 mole) de chlorhydrate d'ester de glycine benzyle sont mis en suspension dans 300 ml de toluène et du gaz phosgène sec est introduit pendant 2 heures sous agita-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
réactionnel est concentré sous vide et le résidu est distillé sous vide poussé.

  
Rendement : 51 g (95% de la théorie), de benzyl-isocyanatoacétate.

  
Point d'ébullition 0,05 : 100 - 102[deg.]C.

  
A 28,7 g (0,15 mole) de benzyl-isocyanato-acétate dans 50

  
ml de dioxane, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et refroidissement temporaire, 6,6 g (0,2 mole) d'hydroxylamine dans 200 ml de dioxane. Après une nouvelle agitation d'une heure à la température ambiante, on concentre sous vide et on recristallise le résidu dans de l'ester acétique. Rendement : 28,1 g (83,6% de la théorie) de benzyl-3-hydroxy-

  
uréido-acétate. Point de fusion : 113-120[deg.]C.

  
22,4 g (0,1 mole) de benzyl-3-hydroxy-uréido-acétate dans
300 ml de méthanol sont additionnés de 5 g de charbon palladié et hydrogénés dans un récipient pour hydrogénation catalytique. L'absorption correspondante d'hydrogène est achevée après 20 minutes environ. Le catalyseur est aspiré, le filtrat est concentré sous vide et le résidu solide est recristallisé dans du dioxane.

  
Rendement : 9,8 g (73% de la théorie) d'acide 3-hydroxy-uréi-

  
do-acétique. Point de fusion : 135[deg.]C.

  
b) 2,4 g (18 millimoles) d'acide 3-hydroxy-uréido-acétïque dans 10 ml d'eau et 25 ml d'acétone sont additionnés de 6,1 g (2 millimoles) de 4-hydroxycyclophosphamide, puis  <EMI ID=52.1> 

  
ajoute 25 ml d'acétone et 1,8 g (18 millimoles) de cyclohexylamine dans 10 ml d'acétone, on aspire après abandon de 2 h et on recristallise dans de l'acétone avec un peu de méthanol.

  
Rendement : 3,1 g (44% de la théorie). Point de fusion

  
107-108[deg.]C.

Exemple 64

  
 <EMI ID=53.1> 

  
naldéhyde-oxime (aldophosphamide-oxime)

  
4,0 g (13,7 millimoles) de 4-hydroperoxycyclophosphamide sont mis en suspension dans 50 ml d'eau sous réfrigération par de la glace et sont additionnés de 500 mg de thiosulfate de sodium x 5 moles d'eau. La valeur pH est contrôlée sous agitation à 5-10[deg.]C avec un pH-mètre, est maintenue entre 4,5 et 5,5 avec de l'acide sulfurique 2 normal

  
et une solution concentrée de thiosulfate de sodium est ajoutée goutte à goutte jusqu'à ce que la valeur pH n'augmente plus. On agite de nouveau pendant une demi-heure à 10[deg.]C environ, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de
950 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine, on maintient la valeur pH à 5 avec une lessive de soude 2 normale, on laisse au repos pendant une nuit à 5[deg.]C le mélange réactionnel, on extrait quatre fois avec chaque fois 50 ml d'ester acétique et on concentre sous vide à 30[deg.]C les extraits organiques après séchage sur du sulfate de sodium. Le résidu est absorbé dans du chlorure de méthylène et les cristaux sont aspirés après 1 jour.

  
Rendement : 3,4 g (85% de la théorie). Point de fusion :

  
79-81[deg.]C.

Exemple 65

  
 <EMI ID=54.1> 

  
5,8 g (20 millimoles) d'aldaphosphamide-oxime dans 60 ml d'acétone sont additionnés de 4 g (20 millimoles) de pbroméphényl-isocyanate dans 40 ml d'acétone, puis sont agités 5 h sous refroidissement. Après. 2 h, le produit de cristal-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
teur rotatif et est recristallisé dans du méthanol. Rendement : 8,1 g (82,8% de la théorie). Point de fusion :

  
 <EMI ID=56.1> 

  
7,3 g (25 millimoles) d'aldophosphamide-oxime dans
80 ml d'acétone sont additionnés de 4,7 g (25 millimoles) de m-trifluorométhylphénylisocyanate dans 40 ml d'acétone.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
pendant une nuit à -25[deg.]C, on ajoute 150 ml d'éther de pétrole et on aspire à -25[deg.]C après un autre séjour d'une nuit dans le réfrigérateur. Le produit de cristallisation est séché à 30[deg.]C et recristallisé dans de l'isopropanol. Rendement : 9,2 g (76,8% de la théorie). Point de fusion :

  
91-93[deg.]C.

Exemple 67

  
3-cyclohexyl-1-Hydroxy-1-[2-(bis-(2-chloréthyl)-amino)-2-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
5 g (18 millimoles) d'aldophosphamide-oxime et 2,2 g

  
de cyclohexylisocyanate sont dissous chacun dans 10 ml d'acétone, mélangés à 0[deg.]C, puis les cristaux sont aspirés après

  
2 h et lavés ultérieurement avec de l'acétone-éther. Rendement : 4,2 g (56% de la théorie). Point de fusion :

  
113[deg.]C.

Exemple 68

  
 <EMI ID=59.1> 

  
5 g (18 millimoles) d'aldophosphamide-oxime et 1,2 g d'isocyanate d'éthyle sont dissous chacun dans 15 ml d'acétone et mélangés à 0[deg.]C environ. Après 5 h, le produit de cristallisation est aspiré et lavé ultérieurement avec de l'acétone-éther. 

  
Rendement : 3,5 g (54% de la théorie). Point de fusion : 101[deg.]C.

Exemple 69

  
 <EMI ID=60.1> 

  
2,9 g (10 millimoles) d'aldophosphamide-oxime dans 30 ml d'acétone sont additionnés de 2,1 g (10 millimoles) de

  
 <EMI ID=61.1> 

  
duit précipité est aspiré le jour suivant, séché sous vide à 60[deg.]C et recristallisé dans l'isopropanol-méthanol. Rendement : 2,5 g (40,1% de la théorie). Point de fusion :

  
114[deg.]C.

Exemple 70

  
 <EMI ID=62.1> 

  
5,8 g (20 millimoles) d'aldophosphamide-oxime dans

  
60 ml d'acétone sont additionnés de 2,9 g (20 millimoles) d'isocyanate de benzoyle dans 40 ml d'acétone. On agite pendant 5 h dans un bain de glace sous atmosphère d'azote, on aspire la matière solide après 2 h, on sèche à 30[deg.]C dans un évaporateur rotatif et on recristallise dans le méthanol. Rendement : 2,4 g (27,3% de la théorie). Point de fusion :

  
124-125[deg.]C.

Exemple 71

  
 <EMI ID=63.1> 

  
A 5,8 g (20 millimoles) d'aldophosphamide-oxime dans

  
60 ml d'acétone, on ajoute une solution de 3,3 g (20 millimoles) de p-nitrophénylisocyanate dans 40 ml d'acétone, on aspire le produit solide après 2 h, on sèche à 40[deg.]C dans un évaporateur rotatif et on recristallise dans du diméthylformamide-éthanol.

  
Rendement : 6,7 g (73,5% de la théorie). Point de fusion :

  
 <EMI ID=64.1>  

  
Exemples d'utilisations pharmaceutiques.

  
Exemple 72 (comprimés revêtus d'une pellicule et résistant

  
au suc gastrique)-

  
100 g du composé correspondant à l'exemple 5 sont additionnés de 7,0 g d'Aérosil par l'intermédiaire d'un tamis, puis sont mélangés. A ce mélange, on ajoute 76,0 g d'Avicel pH 105, 10 g d'amidon de maïs et 7,0 g d'acide stéarique et on mélange jusqu'à la répartition homogène de tous les constituants. Cette masse est pressée, comme on le sait, en noyaux de 200 mg comprenant 100 mg de constituant actif.

  
Ces noyaux sont revêtus d'une pellicule résistant au suc gastrique, par exemple, à base de dérivés de la cellulose ou d'un générateur de pellicules entièrement synthétique sous la forme d'une solution organique ou d'une dispersion aqueuse qui peut contenir des additifs tels que des plastifiants, des colorants, des aromatisants ou des antimousses.

  
Exemple 73 (gélules de gélatine résistant au suc gastrique)

  
250 g du composé correspondant à l'exemple 5 sont additionnés de 7,5 g d'Aérosil par l'intermédiaire d'un tamis, puis sont mélangés. A ce mélange, on ajoute 40 g de lactose et 2,5 g de stéarate de magnésium et on mélange jusqu'à la répartition homogène de tous les constituants.

  
Cette masse est prélevée en doses individuelles de 300 mg dans des gélules de gélatine. Une gélule contient 250 mg de constituant actif. Conformément à l'exemple 1, les gélules de gélatine peuvent être munies d'un revêtement pelliculaire résistant au suc gastrique.

Claims

Revendications.

1.- Dérivés des 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines de la formule aénérale I <EMI ID=65.1>

R

où Z est le group -N�R6 ou le groupe -OR 7 X est un oxygène <EMI ID=66.1>

rents les uns des autres, représentent un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un 2-chloroéthyle ou un 2-méthane-sulfonyloxy-êthyle, les groupes 4, qui peuvent être égaux ou différents les uns des autres, représentent un hydrogène,

alkyle à chaîne droite ou ramifiée et à 1 à 18 atomes de carbone, le groupe alkyle pouvant être substitué par 1 à 3 substituants égaux ou différents les uns des autres et provenant du groupe comprenant -OH, un -halogène, -COOH,

-COOR9, -CONH2, un -phényle, le groupe benzyloxycarbonyle, <EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>

par 1 ou 2 groupes carboxy dans la partie phényle et/ou alkyle du groupe, un alkyle ou un cyclo-alkyle à 3 à 8 atomes de carbone ou un tétrahydrofuranyle ou un tétrahydropy-

-S02NH2, un carboxy, un benzyloxycarbonyle et/ou un carbal- <EMI ID=75.1>

tement avec les atomes auxquels ils sont liés, sont un constituant d'un système cyclique hétérocyclique saturé qui peut contenir supplémentairement un atome d'oxygène, un atome d'azote substitué par un alkyle inférieur ou un atome de

d'un noyau d'aziridine non substitué ou substitué par un cyano ou un carbamoyle; et leurs sels utilisables en pharmacie.

2.- Dérivés des 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines selon la

différents l'un de l'autre, sont un hydrogène, un méthyle ou

te ou ramifiée et à 1 à 18 atomes de carbone, un phényle ou un benzyle.

3.- Dérivés des 4-carbamoyl-oxazaphosphorines selon la re-

drogène.

4.- Dérivés des 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est un oxygène

des autres, sont un hydrogène où le groupe 2-chloréthyle,

ne, un benzyle, un phényle qui n'est pas substitué ou est substitué par un ou deux groupes carboxy, le cas échéant un

groupe carboxy et substitué éventuellement par 1 ou 2 groupes carboxy dans la partie phényle et/ou alkyle du groupe.

5.- Procédé de fabrication des dérivés des 4-carbomoyloxyoxazaphosphorines selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on met à réagir une 4-hydroxy- ou 4-méthoxyou 4-éthoxy-oxazaphosphorine de la formule générale II

mule I et Y est un hydrogène, un méthyle ou un éthyle, avec un dérivé d'un hydroxycarbamate de la formule générale III

où Z, R5 et X ont la même signification qu'à la formule I, en présence d'un solvant inerte, le cas échéant par refroidissement ou réchauffement et/ou éventuellement en présence d'un catalyseur acide.

6.- Procédé de fabrication des composés de la formule I

R

un hydrogène, caractérisé en ce qu'on met à réagir un oxime de la formule générale IV

un solvant inerte, à une température de l'ordre de -70 à +50QC, avec un composé de la formule générale V

7.- Préparations pharmaceutiques contenant comme constituant actif un composé selon les revendications 1 à 4, en plus

des supports et des diluants usuels, physiologiquement compatibles.

8.- 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procédé pour leur fabrication et préparations pharmaceutiques contenant cellesci, substantiellement tels que décrits précédemment.