FR2464250A1

FR2464250A1 - Derives de l'acide guanidinobenzoique, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique en contenant

Info

Publication number: FR2464250A1
Application number: FR8018444A
Authority: FR
Inventors: Yoshiaki Uegai; Tsuyoshi Watanabe; Masashi Shiota; Itsuo Okumoto; Naohiro Kamaya
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-08-31
Filing date: 1980-08-25
Publication date: 1981-03-06
Also published as: GB2057435A; JPS621389B2; GB2057435B; JPS5634662A; FR2464250B1; DE3031791C2; US4310533A; DE3031791A1

Abstract

DERIVE DE L'ACIDE GUANIDINOBENZOIQUE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Z EST UNE LIAISON C-C, UN GROUPE -CH-, -CHCH- OU -CH CH-, R EST H OU UN GROUPE ALKYLE EN C A C, R EST UN GROUPE ALKYLE EN C A C, CYCLOALKYLE, CYCLOALCENYLE OU ALCENYLE EN C A C, OU UN GROUPE PHENYLE OU BENZYLE OU NRR REPRESENTE UN NOYAU HETEROCYCLIQUE AYANT 4 A 8 MAILLONS. APPLICATION COMME MEDICAMENT DOUE D'UNE ACTIVITE ANTI-PLASMINE OU ANTITRYPSINE.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dé-

rivés de l'acide guanidinobenzoique, un procédé pour les

préparer et des compositions pharmaceutiques les conte-

nant comme ingrédients actifs.

Un certain nombre de composés sont connus pour avoir des activités antiplasmine et anti-trypsine. Par

exemple, l'acide trans - 4- aminométhylcyclohexane- car-

boxylique décrit par S. Okamoto et U. Okamoto, Keio Journal of Medicine, 11, 105 (1962), est connu comme agent anti-plasmine. Le "Trasylôl" décrit par B Kassel et al. dans J. Biol. Chem., 238, 3274 (1963) et dans la demande de brevet de la R.F.A. n 1 905 813 est connu comme agent antitrypsine et les composés décrits dans le brevet des E.U.A. n 4 021 472 sont connus pour être

à la fois des agents anti-plasmine et anti-trypsine.

Cependant, l'acide trans-4-aminométhylcyclo-

hexane-carboxylique et le "Trasylol" ont des inconvénients

car leurs activités sont relativement faibles. Les com-

posés décrits dans le brevet des E.U.A. n 4 021 472 exercent le même effet anti-plasmine et anti-trypsine à

une dose plus fàible que l'acide trans-4-aminométhylcy-

clohexane-carboxylique et le "Trasylol". Mais il existe une demande croissante pour.des composés encore plus puissants à une dose plus faible, car une dose réduite

signifie généralement des effets secondaires-moins im-

portants, ce qui est souhaitable du point de vue de la sécurité. A la suite de recherches poussées sur des agents anti-plasmine et antitrypsine, on a trouvé à

présent qu'une nouvelle série de dérivés de l'acide gua-

nidinobenzoique présentait des activités anti-plasmine

et anti-trypsine.

En conséquence, la présente invention concerne

par un de ses aspects des dérivés de l'acide guanidino-

benzoïque répondant à la formule générale: NH C-NH i COOZ-COOCHCON $ (I (dans laquelle Z représente une liaison covalente car-

bone-carbone, ou un groupe méthylène, éthylène ou viny-

lène, R.représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C4 à C10, ou un groupe cycloalkyle ou cycloalcenyle ou alcényle linéaire ou ramifié en C3 à C8, ou un groupe phényle ou benzyle, ou NR1R2 représente un cycle hétérocyclique de 4 à 8

maillons), et ses sels dJaddition aux acides.

L'invention concerne en outre des procédés de préparation des dérivés de l'acide guanidinobenzoique

du paragraphe précédent et des compositions pharmaceuti-

ques les contenant comme ingrédients actifs.

Comme exemples du groupe alkyle en C1 à C4 re-

présenté- par R1, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle.

Comme exemples du groupe alkyle en C4 à C10 re-

présenté par R_, on citera les groupes butyle, pentyle,

hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle et leurs isomé-

res.

Comme exemples des groupes cycloalkyle, cyclo-

alcényle et alcényle en C3 à C8 représentés par R2, on

citera les groupes cyclopropyle. cyclobutyle, cyclopen-

tyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 3-cyclo-

pentènyle, 2-cyclohexènyle, 3-cyclohexènyle, allyle,

2-butènyle, 3-butènyle, 3-méthyl-2-butènyle, 2-méthylal-

lyle, 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1-pyrrolyle, morpholi-

no, thiamorpholino, et aza-2,5-cyclohexadiényle.

Le groupe N',R1 Le groupe -N est de préférence un groupe N-butyle, N-secbutyle, N-pentyle, N-octyle, N-méthyle,

N-butyle, N-méthyl -N-hexyle, N-éthyl-N-butyle, N-propyl-

N-butyle, N-cyclopropyle, N-cyclobutylé, N-cyclopentyle,

N-cyclohexyle, N-cycloheptyle, N-cyclooctyle, N-méthyl-

N-cyclopentyle, N-méthyl-N-cyclohexyle, N-phényle, N-ben-

zyle, pipéridino, 1-pyrrolidinyle,morpholino et N-allyle.

Z est de préférence une liaison covalente car-

bone-carbone.

Conformément à une caractéristique de la pré-

sente invention, les dérivés de l'acide guanidinobenzoi-

que répondant à la formule générale I, dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, sont préparés en faisant réagir un composé répondant à la formule générale:

(II

(dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou un de ses sels d'addition aux acides, avec un composé répondant à la formule générale: W -HO/ \\-Z-cooCE CON.R2 <III) XB-\-ZCJC2 'ii-R

(dans laquelle Z, R1 et R2 sont tels que définis précé-

demment) en présence d'un agent de déshydrohalogénation dans un solvant inerte à une température allant de la

température ambiante-à -20 C pendant 1- à 5 heures.

Comme exemples d'agents déshydrohalogénants pouvant être utilisés dans la réaction ci-dessus, on citera les amines tertiaires comme la triéthylamihe, la

tributylaminè, la N,N-diméthylaniline, la N-méthylpipe-

ridine, la pykidine etc...

Comme exemples.de solvant, on citera le benzène, le toluène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, le N-N-diméthylfonrr"mde etc... ou un mélange de ceux-ci. On préfère particulièrement la pyridine, car elle sert à

la fois de solvant et d'agent déshydrohalogénant.

Le produit de la réaction est obtenu sous la forme d'un sel d'addition aux acides, et il peut être

isolé en tant que tel, ou être obtenu sous forme de cris-

taux précipités par addition d'une solution aqueuse de

bicarbonate de sodium au mélange réactionnel, ou au ré-

sid obtenu en éliminant le solvant réactionnel par

distillation sous pression réduite, ou à l'huile rési-

duelle obtenue en éliminant le solvant réactionnel avec

un solvant insoluble avec le produit de la réaction.

Si on le désire, on peut aisément transformer les composés répondant à la formule générale I en leurs

sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

Comme exemples de l'acide, on citera des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique etc... et des acides organiques

tels que les acides acétique, lactique, oxalique, maléi-

que, fumarique, succinique, tartrique, malique, citri-

que, benzènesulfonique, toluènesulfonique, méthanesulfo-

nique etc... Des exemples préférés de sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables des composés

répondant à la formule générale I sont les méthanesul-

fonates, les toluènesulfonates, les chlorhydrates et les phosphates. Les composés répondant à la formule générale II

ou leurs sels d'addition aux acides peuvent être prépa-

rés à partir de l'acide 4-guanidinobenzoique par des

moyens classiques. Par exemple, on chauffe l'acide 4-

guanidinobenzoique avec du chlorure de thionyle, ce

qui donne le chlorhydrate du chlorure de 4-guanidino-

benzoyle, qui est utilisé dans la réaction suivante.

Les composés répondant à la formule générale III peuvent être prépares en faisant réagir un composé répondant à la formule générale:

HO'Z-COOH (IV)

(dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus) avec un composé répondant à la formule générale: -X-CH2CON2 ' (v) |

dans laquelle"X, R1 et R2 sont tels que définis précédem-

ment) en présence d'un agent déshydrohalogénant tel que la triéthylamine ou la tributylamine dans un solvant

organique inerte tel que l'acétonitrile, le tétrahydro-

furane, le benzène, le--tôluène ou le N,N-diméthylforma-

mide à une température allant de la température ambiante

à 1500C pendant 2 à 20 heures.

Les composés répondant aux formules générales IV et V sont bien connus, ou peuvent être préparés par des procédés connus en soi. Par "procédés connus en soi" on entend'ici des procédés utilisés ou décrits jusqu'à

présent dans la littérature chimique.

Les composés de l'invention sont des composés nouveaux qui ont des activités inhibitrices sur les protéinases trypsine et plasmine, et leurs activités

inhibitrices sont fortes à des concentrations très fai-

bles.dans le cas de la trypsine et de la plasmine.

En outre, les composés de l'invention ont une

excellente solubilité et conviennent donc pour l'admi-

nistration en médecine humaine sous la forme d'une solu-

tion aqueuse, d'une solution dans le sérum physiologique,

d'une solution aqueuse de glucose ou d'autres solutions.

Les activités inhibitrices sur la trypsine et

la plasmine in vitro ont été déterminées par les métho-

des de M. Muramatsu et al. décrites dans J. of Biochemis-

try, 58, 214 (1965) pour la trypsine, et ibid. 57, 402

(1964) pour la plasmine. Le tableau I donne les résul-

tats obtenus.

Tableau I

5.......................

: N : Concentration inhibitrice à: Solubilité: : du: 50%: dans : : composé: Concentration molaire: l'eau: il 21 :: anti-trypsine. antiplasmine:

:::: :

1: 5,0x 10-10OM:4,5 x 10-10M 20 mM 2 1,8 x 10-10M: 1,3 x 10lOM 20 mM -5 : 3 -----------: 3,0 x 105 M ------: -6

: 4: 2,8 x 10 M: ------------: ------

:::

Composé n 1: 4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benkoate mésyla-

te de pipéridinocarbonylméthyle

Composé n 2: 4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoate mésyla-

tede:N-cyclohekylcarbamoylméthyle

Composé no 3: acide trans-4-aminométhylcyclohexane-car-

boxylique

Composé n 4: "?Trasylol".

1): Concentration des composés représentés par

la formule générale I pour laquelle l'activité hydrolyti-

que de 0,5 pg de trypsine sur l'ester méthylique de la pZto:sylarginine est inhibée à 50%, lorsque le traitement

est effectué à 37 C pendant 30 minutes.

2): Concentration des composés répondant à la

formule générale I pour laquelle l'activité de la plas-

mine est inhibée de 50% lorsqu'ils sont mis à réagir dans un système comprenant 0,1 ml d'englobuline humaine (dilution 10 fois), 0,1 ml de streptokinase (2000 unités/ ml), 0,4 ml de fibrimogène '(solution à 4%), 0,3 ml d'une solution tampon au borate 0,1 M (pH 7,4) et 0,1 ml d'une

solution de chacun des composés à 37 C pendant 30 minutes.

Comme il ressort des résultats ci-dessus, les dérivés de l'acide guanidinobenzoique ou leurs sels

d'addition aux acides ont une activité fortement inhibi-

trice sur les protéinases trypsine et plasmine et sont donc utiles comme médicaments pour le traitement de la

pancréatite aig e etc... ou comme médicaments anti-plas-

mine pour traiter les écoulements de sang etc...

L'invention couvre également des compositions

pharmaceutiques comprenant au moins un des composés ré-

pondant à la formule générale I ou un de ses sels d'ad-

dition aux acides pharmaceutiquement acceptables, et des

supports, diluants et excipients pharmaceutiquement ac-

ceptables.

Habituellement, les composés ou compositions pharmaceutiques comprenant les composés sont administrée par voie orale. Comme exemples de formulations solides pour l'adrbdinistration orale, on citera des comprimés, pilules, poudres et granulés. Dans ces formulations

solides, un ou plusieurs ingrédients actifs sont mélan-

gés à au moins un diluant inactif tel que le carbonate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique,

le lactose etc... La formulation peut contenir des addi-

tifs autres que les diluants, par exemple des lubrifiants

tels que le stéarate de magnésium etc...

Comme exemples de formulations liquides pour

l'administration orale, on citera des émulsions, solu-

tions, suspensions, sirops ou élixirs pharmaceutiquement acceptables. Des diluants liquides classiquement utilisés sont par exemple l'eau ou l'huile de paraffine. Cette formulation peut aussi contenir, en plus des diluants,

des agents auxiliaires tels que des humectants, des ad-

juvants de suspension, des édulcorants, des flaveurs,

des parfums ou des antiseptiques.

Des capsules comprenant une substance assimila-

ble telle que la gélatine et qui contiennent un ou plu-

sieurs ingrédients actifs et un diluant ou un excipient peuvent également être utilisées dans l'invention en tant qu'exemple de formulation appropriée à l'administration orale. Dans l'invention, on peut faire varier la quan-

tité d'ingrédient actif dans la formulation, et en déter-

miner la quantité appropriée en fonction-de l'objectif thérapeutique poursuivi. La dose est déterminée sur la

base des effets thérapeutiques désirés, le nombre d'ad-

ministration et la périôde de traitement.

Habituellement, la dose pour un adulte est

d'environ 100--mg à environ 1 g pour tràiter la pancréa-

tite aig e et les maladies hémorrhagiques par administra-

tion orale.

Comme exemples-des dérivés de l'acide guanidi-

nobenzolque répondant à la formule générale I pris en considération dans la présente invention, on citera le

4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de N-butylcarbamoyl-

méthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de N-sec-

butyl-carbamoyvléthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)ben-

zoate de N-pentylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinoben-

zoyloxy)benzoate de N-octylcarbamoylméthylè, le 4-(4-

guanidinobenzoyloxy)benzoate de N-méthyl-N-butylcarba-

moylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzo loxy)benzoate de

N-méthyl-N-hexylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinoben-

zoyloxy)benzoate de N-éthyl-N-butylcarbamoylméthyle, le

4-(4-guanidinobenzoyloxy-benzoate de N-propyl-N-butylcar-

bamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de

N-cyclopropylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoylo-

xy)benzoate de N-cyclobutylcarbamoylméthyle, le 4-(4-gua-

nidinobenzoyloxy)benzoate de N-cyclopentylcarbamoylméthy-

le, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de N-cyclohexyl-

carbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate

de N-cycloheptylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinoben-

zoyloxy)benzoate de N-cycooctylcarbamoylméthyle, le

4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de N-méthyl-N-cyclopen-

tylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate

de N-méthyl-N-cyclohexylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guani-

dinobenzoyloxy)benzoate de N-phénylcarbamoylméthyle, le 4-(4guanidinobenzoyloxy)benzoate de N-benzylcarbamoyl-

méthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de pipéri-

dinocarbonylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate

de pyrrolidinylcarbonylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyle-

xy)benzoate de morpholinocarbocnylméthyle,le 4-(4-guanidi-

nobenzoyloxy)phénylacétate de N-butylcarbamoylméthyle,

le 4-(4-guanidinobenzoyloxy) phénylacétate de N-sec-bu-

tylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phényl-

acetate de N-hexylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidino-

benzoyloxy)phénylacétate de N-octylcarbamoylméthy-le,

le 4-:(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de N-méthyl-

N-butylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy) phénylacétate de Néthyl-N-butylcarbamoylméthyle, le

4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de N-cyclopropyl-

carbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacé-

tate de N-cyclobutylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidino-

benzoyloxy) phénylacétate de N-cyclopentylcarbamoylméthy-

le, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de N-cyclo-

hexylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy) phé-

nylacétate de N-cycloheptylcarbamoylméthyle, le 4-(4-

guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de N-cyclooctylcarba-

moylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de

N-méthyl-N-cyclopentylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidi-

nobenzoyloxy)phénylacétate de N-méthyl-N-cyclohexylcar-

bamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de Nphénylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)

phénylacétate de piperidinocarbonylméthyle, le 4-(4-gua-

nidinobenzoyloxy)phénylacétate de pyrrolidinylcarbonyl-

méthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de morpholinocarbonylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)

phénylpropionate de N-butylcarbamoylméthyle, le 4-(4-gua-

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nidinobenzoyloxy)phénylpropionate de N-pentylcarbamoyl-

méthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylpropionate

de N-méthyl-N-butylcarbamoylméthyle, lei4-(4-guanidino-

benzoyloxy)phénylpropionate de N-cyclopentylcarbamoylmé-

thyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylpropionate de Ncyclohexylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy) phénylpropionate de N-cycloheptylcarbamoylméthyle, le

4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylpropionate de N-phénylcar-

bamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylprop o-

nate de N-benzylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinoben-

zoyloxy)phénylpropionate de pipéridinocarbonylméthyle,

le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylpropionate de pyrroli-

dinylcarbonylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phényl-

propionate de morpholinocarbonylbthyle,, le 4-(4-guani-

dinobenzoyloxy)ciinafnate- de- N-butylcarbamoylméthyle, le

4-(4-guanidinobenzoyloxy)cinnamate de N-hexylcarbamoyl-

méthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)cinnamate de N-mé-

thyl-N-butylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)

cinnamate de N-cyclopentylcarbamoylméthyle, le 4-(4-gua-

nidinobenzoyloxy)cinnamate de N-cyclohexylcarbamoylmé-

thyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)cinnamate de N-cyclo-

octylcarbamoylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)

cinnamate de N-phénylcarbamoylméthyle, le 4--(4-guanidino-

benzoyloxy)cinnamate de N-benzylcarbamoylméthyle, le

4-(4-guanidinobenzoyloxy)cinnamate de piperidinocarbo-

nylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)cinnamate de pyrrolidinylcarbonylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)

cinnamate de morpholinocarbonylméthyle,le 4-(4-guanidi-

nobenzoyloxy)benzoaterdéeN-allylcarbamoylméthyle, le

4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylacétate de N-allylcarba-

* moylméthyle, le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)phénylpropionate de Nallylcarbamoylméthyle et le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)

cinnamate de N-allylcarbamoylméthyle.

Les exemples non limitatifs suivants sont don-

nés à titre d'illustration de l'invention.

l1 Exemple de référence 1

Préparation du 4-hydroxybenzoate de pipéridino-

carbonylméthyle. A 100 ml d'acétonitrile, on ajoute 7,75 g de N-(=chloracétyl)pipéridine, 5,0 9 d'acide 4-hydroxyben- zoique et 4,3 g (5,9 ml) de triéthylamine, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On filtre le

mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pres-

sion réduite,;-On ajoute au résidu de l'eau glacée et on fait recristalliser les cristaux qui précipitent dans

de l'eau. On obtient 8,0 g du composé ci-dessus.

Pf = 160-164 C.

Exemple de référence 2

Préparation du 4-hydroxybenzoate de N-cyclo-

hexylcarbamoylméthyle.

A 120 ml d'acétonitrile, on ajoute 8,78 g de

N-cyclohexyl-o-chloracétamide, 5,52 g d'acide 4-hydro-

xybenzoique et 5,05 g (7,0 ml) de triéthylamine, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures,

après quoi on applique le traitement décrit dans l'exem-

ple de référence 1, ce qui donne 8,5 g du composé ci-

dessus. Pf = 131-135 C.

Exemple 1

Préparation du 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzo-

ate mésylate de pipéridinocarbonylméthyle.

On chauffe pendant 30 minutes à 70-75 C en agitant 5,4 g d'acide 4guanidinobenzoliue et 50 ml de chlorure de thionyle. On ajoute au mélange réactionnel de l'éther de pétrole pour précipiter les cristaux de chlorhydrate de chlorure de 4-guanidinobenzoyle, que l'on filtre et lave à l'éther de pétrole. Le chlorure de 4-guanidinobenzoyle ainsi obtenu est ajouté à 7,9 g dé 4-hydroxybenzoate de pipéridinocarbonylméthyle dans ml de pyridine à 0 C, après quoi on agite à 1020 C pendant 3 heures. On ajoute au mélange réactionnel de

l'éther diéthylique, on élimine par décantation le liqui-

de surnageant, puis on ajoute à-l'huile résiduelle une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On élimine par filtration les cristaux qui précipitent, on les lave successivement à l'eau et à l'acétone et on les sèche:. On imet les cristaux obtenus en suspension dans du méthanol et on acidifie la suspension à FpR 3 en ajoutant

de l'acide méthane-sulfon-i/ue puis on la filtre. On ajou-

te au filtrat de l'éther diéthylique pour précipiter des

cristaux. Par recristallisation de ceux-ci, dans du mé-

thanol, on obtient 8,4 g (70%) du composé ci-dessus sous

forme de cristaux blancs. Point de fusion (Pf) = 189-190 C.

Composition élémentaire pour C152N403. CH3SO3H:

20 43 33

Calculé (%): C 47,99; H 6,04; N 13,99; S 8,01 Trouvé (%): C 48,23; H 6,25; N 13,76; S 7,79

Exemple 2

Préparation du 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoa-

te mésylate de N-cyclohexylcarbamoylméthyle.

On prépare le chlorhydrate de chlorure de 4-

guanidinobenzoyle à partir de 4,5 g d'acide de 4-guani-

dinobenzolque par le même procédé qu'à l'exemple 1. On l'ajoute à une solution de 6,9 g de 4-hydroxybenzoate de N-cyclohexylcarbamoylméthyle dans 70 ml de pyridine à 0 C, et on agite le mélange à 10-20 C pendant 3 heures,

après quoi on le soumet au traitement décrit dans l'exem-

ple 1, ce qui donne 6,9 g (67%) du composé ci-dessus sous forme de cristaux blàncs (recristallisés dans du

méthanol). Pf = 154-156 C -

Composition élémentaire pour C16H22N403. CH3S03H

16è22 43 3 3

Calculé (%): C 49,26; H 6,32; N 13,52; S 7,73;

Trouvé (%): C 49,41; H 6,18; N 13,69; S 7,87.

Exemple 3

On prépare 1 000 comprimés enrobés d'une pel-

licule pour l'administration orale à partir des composés

suivants, d'une manière Connue en soi, chaque comprimé-

contenant 100 mg de l'ingrédient actif: 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate mésylate de pipéridinocarbonylméthyle 100 g lactose 13 g carboxyméthylcellulose de calcium 4 g hydroxypropylcellulose 2 g stéarate de magnésium 1 g hydroxypropylcellulose (agent d'enrobage de pellicule) 8, 6 g diméthylpolysiloxane (agent d'enrobage de pellicule) 0,85 g

En procédant comme ci-dessus, mais en rempla-

çanit le 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate mésylate de

pipéridinocarbonylméthyle par 100 g de 4-(4-guanidino-

benzoyloxy)benzoate mésylate de N-cyclohexylcarbamoylmé-

thyle, on obtient 1 000 comprimés revêtus d'une pellicule pour l'admiinistration orale, contenant chacun 100 mg

de l'ingrédient actif.

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivé de l'acide guanidinobenzoique répon-

dant à la formule générale

C-'5 % \00/O\ OZ-MCOOCH2CON. (I)

(dans laquelle Z représente une liaison covalente carbo-

ne-carbone, ou un groupe méthylène, éthylène ou vinylène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C4 à ClO, ou un groupe cycloalkyle ou cycloalcényle ou alcényle linéaire ou ramifié en C3 à C8, ou un groupe phényle ou benzyle,

ou NR R représente un cycle hétérocyclique de 4 à 8 mail-

lons),ou un de ses sels d'addition aux acides.

2. Dérivé de l'acide'guanidinobenzoique ou son

sel d'addition aux acides suivant la revendication 1, ca-

ractérisé en ce que le groupe-N/R2 est un groupe

N-butyle, N-sec-butyle, N-pentyle, N-octyle, N-méthyl-N-

butyle, N-méthyl-N-hexyle, N-éthyl-N-butyle, N-propyl-N-

butyle, N-cyblopropyle, N-cyclobutyle, N-cyclopentyle,

N-cyclohexyle, N-cycloheptyle, N-cyclooctyle, N-méthyl-

N-cyclopentyle, N-méthyl-N-cyclohexyle, N-phényle, N-ben-

zyle, pipéridino, 1-pyrrolidinyle, morpholino ou N-allyle.

3. 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de pipé-

ridinocarbonylméthyle ou ses sels d'addition aux acides.

4. 4-(4-guanidinobenzoyloxy)benzoate de N-cy-

clohexylcarbamoylméthyle ou ses sels d'addition aux

acides.

5. Composé suivant l'une quelconque des reven-

dications précédentes, caractérisé en ce que le sel d'addition aux acides est un sel des acides chlorhydrique,

bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acéti-

que, lactique, oxalique, maléique, fumarique, succinique,

tarttique, malique, citrique, benzênesulfonique, toluène-

sulfonigue ou méthanesulfonique.

6. Procédé de préparation d'un dérivé de l'a-

cide guanidinobenzoique répondant à la formule générale I de la revendication 1, caractérisé en ce que les divers symboles sont tels que définis à la revendication 1, ou un de ses sels d'addition aux acides, caractérisé en ce

qu'on fait réagir un composé répondant à la formule gé-

nérale: N2C-lm 4 - (II)( NU (dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou un

de ses sels d'addition aux acides, avec un composé ré-

pondant à la formule générale: No- t -z-COOCH2CON i (III) (dan laqelleZ, 1 R 2 (dans laquelle Z, R et R sont tels que définis dans

la revendication 11.

7. Dérivé de l'acide guanidinobenzolque répon-

dant à la formule générale I, ou un de ses sels d'addi-

tion aux acides, caractérisé en ce qu'il est préparé

par le procédé suivant la revendication 6.

8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif au moins un dérivé de l'acide guanidinobenzoique ou un de ses sels d'addition aux acides, suivant l'une quelconque des

revendications 1 à 5 et 7, associé à un support ou di-

luant pharmaceutique.

9. Composition pharmaceutique selon la reven-

dication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend le même

ingrédient actif, au moins un dérivé de l'acide guanidi-

nobenzoique ou un de ses sels d'addition aux acides sui-

vant l'une des revendications 5 ou 4, en association avec

un support ou un diluant pharmaceutique.