EP0000299A1 - Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. - Google Patents

Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Download PDF

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EP0000299A1
EP0000299A1 EP78400009A EP78400009A EP0000299A1 EP 0000299 A1 EP0000299 A1 EP 0000299A1 EP 78400009 A EP78400009 A EP 78400009A EP 78400009 A EP78400009 A EP 78400009A EP 0000299 A1 EP0000299 A1 EP 0000299A1
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EP
European Patent Office
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chloro
formula
merck
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benzoyl
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Gilbert Mouzin
Henri Cousse
Antoine Stenger
Sylvano Casadio
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Pierre Fabre SA
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Pierre Fabre SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention carried out at the PIERRE FABRE Research Center relates to new derivatives of substituted benzoyl-2-chlono-4-glycinanilides, their preparation process and their application as medicaments.
  • halo-acetamide of formula II is obtained by reaction of a halo-acetyl halide of formula IV on an N-substituted derivative of 2-amino-5-chloro-benzophenone of formula V X and R having the definitions given above.
  • the present invention finally relates to the application of the compounds of general formula I as medicaments with activity on the central nervous system and in particular as anxiolytic, sedative, anticonvulsant, hypnotic agents or as muscle relaxant.
  • the crystals are recovered by filtration, then these crystals are dissolved in two liters of ethyl acetate, the aqueous phase formed is decanted, the organic phase is dried over sodium sulfate and undecoloured by adding animal black. After filtration, the organic phase is evaporated. A crude crystallized residue is recovered which is triturated in petroleum ether. The coloration partly disappears and 330 g of pale yellow crystals are obtained after filtration and drying. Yields 95%.
  • the mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours and left to stand overnight, then the mixture is brought to 50 ° C. for 2 hours and to 70 ° C. for 3 hours.
  • the free base is poured into 6 liters of ice water, released and crystallized.
  • the crystals are recovered by filtration. These crystals are dissolved in 1.5 liters of ethyl acetate, the aqueous phase is decanted and the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration and concentration, 124.5 g of yellow crystals are recovered. 85% yield.
  • 2-methyl-5-chloro-benzophenone can also be prepared by direct methylation of 2-amino-5-chloro-benzophenone according to the following procedure:
  • the organic phase is dried over sodium sulfate.
  • the mixture After addition of the brominated derivative, the mixture is heated for 6 hours at 45 ° C., then left to stand overnight and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in a bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. Washed with water, dried over sodium sulfate and discolored in animal black. After filtration, evaporated to dryness. The residual oil is treated with an ethanolic solution saturated with hydrochloric acid.
  • N-methyl N 'hydrochloride (1-ethyl-1-hydroxymethyl-2-hydroxy-2' ethyl) (2-benzoyl-4-chloro) glycinanilide
  • the residual oil is dissolved in a minimum of ethanol.
  • This solution is treated with hydrochloric acid in ethanolic solution.
  • the compounds of the present invention endowed with a remarkable activity on the central nervous system, are therefore capable of being administered to man or to the animal by oral route or by injection, in the form of a free base. or one of its therapeutic salts acceptable.
  • the compounds of the present invention have been subjected to toxicity controls.
  • the toxicity of certain compounds determined by the lethal dose 50 is reported in the following table. It was tested on batches of 10 mice by oral, intraperitoneal and intravenous route in certain cases, and calculated according to the method of MILLER and TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Méd., 1944, 57, 261).
  • the compound is administered orally 60 minutes before the injection of pentamethylenetetrazole.
  • the animals are observed for 2 hours after administration of pentamethylenetetrazole.
  • the trials were confirmed intraperitoneally.
  • the results are expressed by the effective dose of ED 50 (Goodman and Col.- J. Pharmacol. 108, 1953).
  • mice Male Swiss strain mice.
  • the mouse is placed on a wooden rod with a diameter of 3 cm, rotating at the rate of 5 revolutions / minute.
  • the results are expressed by the effective dose DE 50 according to NW DUNHAN and TS MIVA - J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 208. Results
  • the compounds of the invention and more particularly the compounds of Examples 2, 10, 11, 14, 19 and 20 can be used therapeutically in the treatment of anxiety and neuroses.
  • These compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations suitable for enteral or parenteral administration, with for example water, lactose, gelatin, starches , magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc.
  • compositions in a form over injection are preferred. These preparations be subjected to standard pharmaceutical operations such as sterilization and / or may contain for example preservatives, stabilizers or emulsification, buffer compounds, etc.
  • the dosages, to which the active compounds and their therapeutically compatible acid addition salts can be administered may vary widely depending on the condition of the patient.
  • a daily dosage of about 0.01 mg to 1 mg per kg of body weight is preferred, however.
  • compositions according to the invention can be used in internal medicine, for example in the treatment of organic pathological conditions, such as hypertension and coronary artery, accompanied and aggravated by an anxious state; in psychosomatic medicine, for example for the treatment of asthma, peptic ulcers, colopathies and other functional digestive disorders; as well as in psychia-

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro -4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Les noveaux dérivés de l'invention répondent à la formule générale I <IMAGE> dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle, éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et eventuellement substitué sur le carbone en α par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl (inférieur)- hétérocycliques correspondants, ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.

Description

  • La présente invention réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE concerne de nouveaux dénivés de benzoyl-2-chlono-4-glycinanilides substitués, Leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.
  • Les nouveaux dérivés de la présente invention répondent à la formule générale I
    Figure imgb0001
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003
    peut être un cycle de type pipérazino, pipérazino substitué, pipéridino, morpholino,
    Figure imgb0004
    rolidino. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle :
    • R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons; ,
    • R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical.alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl(inférieur)-hétérocycliques correspondants; à la condition que :
    • lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe
      Figure imgb0005
      avec n = 0,1,2 ; lorsque R1 réprésente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle; lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle.
  • On donnera ci-après une explication illustrative de quelques significations données à propos des radicaux R
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N' diéthyl-1-1
      Figure imgb0006
      (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N' (méthoxy-2'
      Figure imgb0007
      zoyl-2 chloro-4-) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N'-allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N'(diéthyl-1'-1' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N' cyclopropyl .(benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le N-N' diméthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le N-méthyl N' éthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N' bis (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide;
    • - le N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide, et
    • - le N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide.
  • 4 - Procédé de préparation des composés de formule génerale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halo- acétamide de formule générale II
    Figure imgb0008
    dans laquelle :
    • R a la signification donnée à la revendication 1 et
    • X représente un atome d'halogène,

    avec une amine de formule III
    Figure imgb0009
    dans laquelle :
    • R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1.
  • 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'halo-acétamide de formule II est obtenu par réaction d'un halogénure d'halo-acétyle de formule IV
    Figure imgb0010
    sur un dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V
    Figure imgb0011
    X et R ayant les définitions données précédemment.
    • b) Procédé au sulfate d'alcoyle
  • Figure imgb0012
  • La présente invention concerne enfin l'application des composés de formule générale I en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire.
  • La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants :
    • Exemple 1 Chlorhydrate de N-isopropyl, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide a) Préparation de la tosylamido-2 chloro-5- benzophénone
  • A une solution de 208,5 g (0,9 mole) d'amino-2. chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute 190,6 g de chlorure de tosyle de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 48°C. Après cette addition on maintient l'agitation pendant 15 minutes, puis on porte à 100°C pendant 1 heure.
  • On obtient ainsi une solution homogène de couleur brune. On laisse revenir à température ambiante, puis on hydrolyse le milieu réactionnel en le versant dans 4 litres d'acide chlorhydrique 3 N en présence de glace. On obtient alors une huile épaisse qui cristallise.
  • Les cristaux sont récupérés par filtration, puis on dissout ces cristaux dans deux litres d'acétate d'éthyle, on décante la phase aqueuse formée, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et ondécolore par addition de noir animal. Après filtration, on évapore la phase organique. On récupère un résidu brut cristallisé que l'on triture dans l'éther de pétrole. La coloration disparaît en partie et l'on obtient après filtration et séchage 330 g de cristaux jaune-pâle. Rendemént 95 %.
  • Point de fusion : 123,5°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,26
    b) Préparation de la N-méthyl tosylamido-2 of Chloro-5 benzophénone
  • On dissout 308,7 g (0,8 mole) de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone dans deux litres de toluène, puis on additionne, en maintenant le milieu réactionnel à 20°C, une solution de 18,5 g (0,805 atome/g) de sodium dans 300 cm3 de méthanol.
  • On maintient l'agitation 15 minutes puis on additionne goutte à goutte 201,8 g de sulfate de méthyle.
  • On agite à température ambiante pendant 6 heures et on laisse une nuit au repos, puis on porte à 50°C pendant 2 heures et à 70°C pendant 3 heures.
  • On ajoute un litre de soude 3 N et on agite pendant 1/2 heure. On décante, lave 3 fois à l'eau jusqu'à pH neutre, puis on sèche sur sulfate de sodium et on décolore au noir animal.
  • On filtre, évapore jusqu'à siccité, l'huile épaisse obtenue étant dissoute dans l'éthanol. On obtient, en glaçant, des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol.
  • On récupère après filtration et séchage 279,5 g de cristaux blancs. Rendement 87 %.
  • Point de fusion : 105°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,24
    c) Préparation de la méthyl-amino-2 chloro-5 benzophénone
  • Dans 600 g de glace, on ajoute lentement 1400 cm3 d'acide sulfurique à 96 %. On porte à 110°C puis on additionne 240 g (0,6 mole) de N-méthyl tosylamido-2 chloro-5 benzophénone, maintient 20 minutes à cette'température et on laisse revenir à température ambiante.
  • On jette dans 6 litres d'eau glacée, la base libre, relargue et cristallise. On récupère les cristaux par filtration. On dissout ces cristaux dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration on récupère 124,5 g de cristaux jaunes. Rendement 85 %.
  • Point de fusion : 94°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf : 0,55
    Remarque :
  • La méthyl amino-2 chloro-5 bénzophénone peut être également préparée par méthylation directe de l'amino-2 chloro-5 benzophénone selon le mode opératoire suivant :
  • A une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 d'acide acétique, on ajoute 42 cm3 de sulfate de méthyle et on porte deux heures au reflux.
  • On hydrolyse par deux litres d'eau et extrait au chloroforme.
  • On sèche la phase organique sur sulfate de sodium.
  • Après évaporation de la phase organique,, on récupère une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 70,8 g de-cristaux jaunes. Rendement: 86 %.
  • Point de fusion : 93,5°C.
    • d) Prénaration du N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide
  • On glace à 0°C une solution de méthylamino-2 chloro-5 benzophénone dans un mélange de 200 cm3 de benzène et 100 cm3 d'éther et on ajoute goutte à goutte en 25 minutes 5,8 cm3 de chlorure de bromacétyle en solution dans 40 cm3 d'éther. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante puis on évapore jusqu'à siccité. Le résidu huileux trituré dans l'éther de pétrole cristallise rapidement. On filtre, lave à l'éther de pétrole, puis dissout dans l'acétate d'éthyle et on décolore au noir animal. Après filtration et concentration, précipitation par l'éther de pétrole et filtration, on récupère 19,3 g de produit. Rendement : 82 %.
  • Point de fusion : 90°C
  • Chromatographie sur plaque :
    • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
    • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
    • - révélation : UV et iode
    • - Rf: 0,43
    e) Préparation du chlorhydrate de N-isopropyl, N' méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • A une solution de 34 cm3 d'isopropylamine dans 200 cm3 d'acétone, on ajoute par spatulées 16,98 g de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide. La dissolution est immédiate et assez exothermique.
  • Après addition du dérivé bromé, on chauffe 6 heures à 45°C puis on laisse une nuit au repos et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par une solution bicarbonatée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et décolore au noir animal. Après filtration, on évapore à sec. L'huile résiduelle est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique.
  • On ajoute de l'éther éthylique pour-faciliter la cristallisation, on filtre et on sèche. On récupère 13, 18 g de produit de formule :
    Figure imgb0013
    • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 381,29
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 239°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,53
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
    Exemple 2 Chlorhydrate de N-méthyl N'-diméthyl-1-1 propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0014
    • Formule brute : C21H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 405, 33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 185° - 186°C Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,37
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
    Exemple 3 Chlorhydrate de N-N' diméthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0015
    • Formule brute : C17H18Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 353,25
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 180°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,37
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 15 %.
    Exemple 4 N,N'-N' triméthyl (benzoyl-2 chloro-4)-glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl amine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0016
    • Formule brute : C18H19Cl N2O2
    • Masse moléculaire : 330,8
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 95,5°C
    • Chromatographie suplaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,34
    • Spectre Infra-rouge : O C-H aromatique à 3060 cm-1; O C=O à 1660 cm-1; O C=C à 1590 cm-1.
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95°GL et dans le diméthyl formamide.
    Exemple 5 Chlorhydrate de N-méthyl N' (méthoxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans 1 exemple 1, mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
    • Exemple 6 Chyorydrate de N-métyl N' benzyl (benzoyl-2 chloro-4) glyci anilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzylamine, on obtient le pronit de formule
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
    Figure imgb0021
    • Formule brute : C19H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 379,29
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 190°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,56
    • Spectre infra-rouge : O C=O à 1663 cm-1 et O C=C à 1598 cm-1
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
    Example 8 Chlorhydrate de N-méthyl N' (diéthyl-1' -1' propargyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diéthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0022
    • Formule brute : C23H26Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 433,35
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 191°C
    • Chromatographie sur
      Figure imgb0023
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acetate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,73
    • Spectre infra-rouge : O ≡C-H à 3165 cm-1 ; O C≡C à 2105 cm-1; O C=O (amide à 1690 cm-1 et O C=O (cétone) à 1675 cm-1.
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide.
    Exemple 9 Chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl 2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exen ple 1, mais en utilisant l'éthynyl-1 cyclohexylamine, on obtient le produit de formule
    Figure imgb0024
    • Formule brute : C24H25Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 445,38
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 193°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,31
    • Spectre infra-rouge : O C-H à 3180 cm-1; O C≡C à 2110 cm-1; D C=O à 1675 cm-1.
    • Solubilités :: Insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthanol à 95° GL et à 2 % dans le diméthyl formamide.
    Exemple 10 Chlorhydrate de N-méthyl N' cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0025
    • Formule brute C19H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 379,26
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 209°C
    • • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • -Rf : 0,27
    • Spectre infra-rouge O C=O amide à. 1670 cm-1 O C=O cétone à 1655 cm-1
    • Solubilité soluble dans l'eau à 1,3 %.
      Figure imgb0026
      Figure imgb0027
      Figure imgb0028
    Exemple 12 N-méthyl N' (diméthyl-1'-1 'hydroxy-2' éthyl) benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décnite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0029
    • Formule brute : C20H23ClN2O3
    • Masse moléculaire : 374,86
    • Cristaux jaune-citron
    • Point de fusion : 95°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support ': gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,19
    • Spectre infra-rouge : D -OH à 3440 cm-1; O C=O à 1655 cm-1 et O C=C à 1598 cm-1.
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 25 % dans le dimé- thylformamide.
    Exemple 13 Chlorhydrate de N-méthyl N' (éthyl-1' hydroxyméthyl-1' hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exem ple 1, mais en utilisant l'amino-2 éthyl-2 propane diol-1,3, on obtiente produit de formule :
    Figure imgb0030
    • Formule brute : C21H26Cl2N2O4
    • Masse moléculaire : 441,36
    • Cristaux jaune-clair
    • Point de fusion : 191°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,47
    • Spectre infra-rouge : O -OH à 3320 cm-1; O C=O à 1660 cm-1 et O C=C à 1596 cm-1.
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
    Exemple 14 N-N' diméthyl-N' (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl éthanel amine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0031
    • Formule brute : C19H21Cl N2O3
    • Masse moléculaire : 360,83
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 109°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,47
    • Spectre infra-rouge : O -OH à 3190 cm-1; D C=O à 1668 cm-1 et D C=C à 1592 cm-1.
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le dimé- thylformamide.
    Exemple 15 N-méthyl N' éthyl N'(hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2- glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthyl amino-2 éthenol, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0032
    Figure imgb0033
  • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 30 % dans le diméthyl formamide.
    Figure imgb0034
    Figure imgb0035
    • Formule brute : C20H24 Cl2N2O4
    • Masse moléculaire : 427,33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 174°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,35
    • Spectre infra-rouge : D C=O à 1669 cm-1 et D C=C à 1596 cm-1.
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
    Exemple 17 Chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide
  • Comme dans l'exemple 1, mais en utilisant la pi- péridine, on obtient le produit de formule
    Figure imgb0036
    • Formule brute : O21H24Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 407,34
    • Cristanx blanes
    • Point de fusion : 140°C
    • Chromatographie sur plaque
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,55
    • Spectre infra-rouge : DC=O (amide) à 1680 cm-1; DC=O (cétone) à 1667 cm-1; et DC=O 1592 cm-1.
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
    Exemple 18 Chlorhydrate de N-méthyl morpholino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant 1a morpholine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0037
    • Formule brute : C20H22Cl2N2O3
    • Masse moléculaire : 409,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 172°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,61
    • Spectre infra-rouge : νC=O à 1663 cm-1 et C=C à 1595 cm-1
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 10%.
    Exemple 19 Chlorhydrate de N-méthyl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthyl-2 allylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0038
    • Formule brute : C19H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 381,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 166°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,54.
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
    Exemple 20 Chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexyl benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l' exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0039
    • Formule brute : C23H28Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 435,4
    • Cristaux blancs.
    • Point de fusion : 141°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,43
    • Solubilité : Soluble dans l'eau à 2 %.
    Exemple 21 Chlorhydrate de N-méthyl N' isopropyl N' cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-isopropyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0040
    • Formule brute : C25H32Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 463,45
    • Cristaux jaunes
    • Point de fusion : 145°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,51
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
    Exemple 22 N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2) chloro-4) acéte- nilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 , mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0041
    • Formule brute : C21H24Cl N3O2
    • Masse moléculaire : 385,89
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 146°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,20
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl formamide.
    Exemple 23 N-méthyl imidazolyl-2 (benzoyl-2 chloro-4) acétanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'imidazol, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0042
    • Formule brute : C19H16Cl N3O2
    • Masse moléculaire : 353,81
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 143°C
    • Chromatogrphie sur plaque :
      • : - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • -Pf : 0,39
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL et à 20 % dans le diméthyl formamide.
    Exemple 24 Chlorhdrate de Nméthyl (benzoyl-2 chloro-4 glycinanilide a) Préparation du benzoyl-2' chloro-4' bromacétanilide
  • A 300 g de glace et à 231,6 g (1 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte en 1 h 30 une mole de bromure de bromacétyle en solution dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation à température ambiante., on décante, lave la phase organique à la soude N, puis à l'eau jusqu'à neutralité.
  • On sèche sur sulfate de sodium, décolore au noir animal, filtre et concentre jusqu'à siccité.
  • On obtient avec un rendement de 96 % le produit de point de fusion 118°C (cristaux blancs).
    • b) Chlorhydrate de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • On glace vers 5°C une solution de 38,72 g (0,11 mole) de benzoyl-2' chloro-4' bromacétanilide dans 250 cm3 d'acétone et on ajoute goutte à goutte 93 cm3- (0,11 mole) de méthylamine à 40 % dans l'eau.
  • Àprès 4 heures d'agitation à température ambiante on évapore sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par de l'éther, on lave avec une solution bicarbonatée puis à l'eau.
  • On sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on concentre.
  • L'huile résiduelle est dissoute dans un minimum d'éthanol.
  • Cette solution est traitée par de l'acide c.hlor- hydrique en solution éthanolique..
  • On récupère, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 25,5 g (rendement 70 %) de produit de formule
    Figure imgb0043
    • Formule brute : C16H16Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 339,22
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 219°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant: acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,26
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
    Exemple 25 Chlorhdrate de N-éthyl benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 24b), mais en utilisant l'éthylamine, on obtient le produit de formul :
    Figure imgb0044
    • Formule brute : C17H18Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 353,25
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 185°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,31
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 25 %.
    Exemple 26 N-N-diméthyl (bensoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant 1a diméthylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0045
    • Formule brute : C17H17Cl N2O2
    • Masse moléculaire : 316,79
    • Cristaux jaunes
    • Point de fusion : 121°C
    • Chrcmatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/72
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,41
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95° GL et à 10 % dans le diméthyl acétamide.
    Exemple 27 N-N diéthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0046
    • Formule brute : C19H21Cl N2O2
    • Masse moléculaire : 344,84
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 75°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,25
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95° GL, à 50 % dans le diméthyl fomisnide et le diméthylacétamide. Soluble à 100 % dans le chlorure de méthylène.
    Exemple 28 Chlorhydrate de N-diméthyl-1-1- propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0047
    • Formule brute : C20H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 391,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 186°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,71
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 2 %.
    Exemple 29 N-hydroxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'example 24 b), mais en utilisant l'aminoéthanol, tient le produit de formule :
    Figure imgb0048
    • Formule brute : C17H17Cl N2O3
    • Masse moléculaire : 332,78
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : -124°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,47
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 4 % dans l'éthanol à 95° GL et à 25 % dans le diméthyl formamide.
    Exemple 30. Chlorhydrate de N-méthoxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule
    Figure imgb0049
    • Formule brute : C18H20Cl2N2O3
    • Masse moléculaire : 383,26
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 168°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,23
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 50 %.
    Exemple 31 Chlorhydrate de N-benzyl (benzoyl-2 chlopo-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la benzylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0050
    • Formule brute : C22H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 415,32
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 170°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'é'thyle -
        Figure imgb0051
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,46
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthylacétamide.
    Exemple 32 Chlorhydrate de N-phénéthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la phénéthylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0052
    • Formule brute : C23H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 429,35
    • Cristaux gris
    • Point de fusion : 168°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,32
    • Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95° GL et dans le diméthyl acétamide.
    Exemple 33 Chlorhydrate de N-allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0053
    • Formule brute : C18H18Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 365,24
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 177°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,37
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 7 %.
    Exemple 34 Chlorhydrate de N-méthyl-2 allyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la β méthyl-allylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0054
    • Formule brute : C19H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 379,29
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 178°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,48
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 0,7 %.
    Exemple 35 Chlorhydrate de N-isopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isopropylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0055
    • Formule brute : C18H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 367,26
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 191°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,66
    • Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
    Exemple 36 Chlorhydrate de N-propyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propylamine, en obtient le produit de formule :
    Figure imgb0056
    • Formule brute : C18H20Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 367,26
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 191°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
      • - révélation : UV et iode.
      • - Rf : 0,26
    Exemple 37 Chlorhydrate de N n-butyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-butylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0057
    • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 381,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 166°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant :acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,31
    Exemple 38 Chlorhydrate de N-sec butyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la sec.butylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0058
    • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 381,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 189°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,31
    Exemple 39 Chlorhydrate de N-terbutyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la terbutylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0059
    • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 381,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 200°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,35
    Exemple 40 Chlorhydrate de N-isobutyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isobutylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0060
    • Formule brute : C19H22Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 381,3
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 168°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,24
    Exemple 41 Chlorhydrate de N-pentyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la pentylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0061
    • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 395,33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 176°C
    • Chronatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,37
    Exemple 42 Chlorhydrate de N-propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propargylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0062
    • Formule brute : C18H16Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 363,25
    • Cristaux beige-clair
    • Point de fusion : 146°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,60
    Exemple 43 Chlorhydrate de N-isoamyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isoamylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0063
    • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 395,33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 194°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,39
    Exemple 44 N sec pentyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 pentane, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0064
    • Formule brute : C20H23Cl N2O2
    • Masse moléculaire : 358,87
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 77°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,47
    Exemple 45 Chlorhydrate de N ter-amyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle de l'exemple 24 b), mais en utilisant la ter-amylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0065
    • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 395,33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 180°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,62
    Exemple 46 Chlorhydrate de N(méthyl-3 butyl-2) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-3 butane, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0066
    • Formule brute : C20H24Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 395,33
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 200°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,55
    Exemple 47 N n-heptyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-heptylamine, on obtient le produit de formule
    Figure imgb0067
    • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 423,38
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 153°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/7C
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,54
    Exemple 48 Chlorhydrate de N sec heptyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 heptane, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0068
    • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 423,38
    • Cristaux crèmes
    • Point de fusion : 127°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : C,35
    Exemple 49 Chlorhydrate de N (heptyl-3) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 heptane, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0069
    • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 423,38
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 161°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle- éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,53
    Exemple 50 Chlorhydrate de N(diméthyl-2-4 pentyl-3)- (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant ladiméthyl-2-4 amino-3 propane, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0070
    • Formule brut e: C22H28Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 423,38
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 182°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,69
    Exemple 51 Chlorhydrate de N(diméthyl-1-4 pentyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-4 pentylamine, on obtient le produit de formule
    Figure imgb0071
    • Formule brute : C22H28Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 423,38
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 134°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : Acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,60
        Figure imgb0072
        Figure imgb0073
        Figure imgb0074
    • Formule brute : C23H29ClN2O2
    • Masse moléculaire : 400,95
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 71°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf ; 0,46
    Exemple 53 Chlorhydrate de N cyclopropyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclopropylamine, or obtient le produit de formule :
    Figure imgb0075
    • Formule brute : C18H18Cl2N2O2
    • Masse moléculaire : 365,24
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 180°C
    • Chromatographie sur plaque- :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,51
    Exemple 54 Chlorhydrate de N cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0076
    • Formule brute : C21H24Cl2N2O2
    • Masse moléculaire 407,34
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 191°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,53
    Exemple 55 Chlorhydrate de N α-furfuryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la α-furfurylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0077
    • Formule brute : C20H18Cl2N2O3
    • Masse moléculaire : 405,28
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 160°C
    • Chromatographie sur plaque
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,73
    Exemple 56 N homoveratryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'homoveratrylamine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0078
    • Formule brute : C25H25Cl N2O4
    • Masse moléculaire : 452,94
    • Cristaux beiges
    • Point de fusion : 123°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyl - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et.iode
      • - Rf : 0,45
    Exemple 57 N méthyl-N(hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle.décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la N méthyl éthanol- amine, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0079
    • Formule brute : C18H19Cl N2O3
    • Masse moléculaire : 346,8
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 85,5°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,29
    Exemple 58 Chlorhydrate de N (hydroxy-3 propyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 propanol, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0080
    • Formule brute : C18H20Cl2N
    • Masse moléculaire : 383,26
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 193°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : butanol-acide acétique - eau 6/2/2
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,44
    Exemple 59 Chlorhydrate de N (hydroxy-2 pronyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-1 propanol-2, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0081
    • Formule brute : C18H20Cl2N2O3
    • Masse moléculaire : 383,26
    • Cristaux blancs
    • - Point de fusion : 161°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck'
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,46
    Exemple 60 N éthyl N (hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'éthylamino-2 éthanol, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0082
    • Formule brute : C19H21Cl N2O3
    • Masse moléculaire : 360,83
    • Cristaux crèmes
    • Point de fusion : 85°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,64
    Exemple 61 N (diméthyl-1-1 hydroxy-2 éthyl) (benzoyl -21 chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule ;:
    Figure imgb0083
    • Formule brute : C19H21Cl N2O3
    • Masse moléculaire : 360,83
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 116°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - - Rf : 0,51
    Exemple 62 Chlorhydrate de N (méthoxy-3 propyl) (benzoyl-2' chloro-4 glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-3 propylami: on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0084
    • Formule brute :
      Figure imgb0085
    • Masse moléculaire
      Figure imgb0086
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : = 145°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,35
    Exemple 63 Chlorhydrate de N N bis (hydroxy-2 éthyl) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthanclacmire, on obtient le produit de formule :
    Figure imgb0087
    • Formule brute : C19H22Cl2N2O4
    • Masse moléculaite : -413,29
    • Cristanx jannes
    • Point de fusion : 141°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support : gel de silice 60 F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,14
    Exemple 64 N (acétoxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide
  • A une solution de 34,7 g de N (hydroxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide dans 300 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 50 cm3 de pyridine, puis goutte à goutte en 30 minutes 30 cm3 d'anhydride acétique en solution dans 200 cm3 de tétrachlorure de carbone. On agite 6 heures à température ambiante. On évapore jusqu'à siccité. On reprend à l'éther et lave à l'eau. Après séchage et recristallisation on obtient 28,1 g de produit de formule :
    Figure imgb0088
    • Formule brute : C20H21Cl N2O4
    • Masse moléculaire : 388,84
    • Cristaux blancs
    • Point de fusion : 71°C
    • Chromatographie sur plaque :
      • - support: gel de silice 6C F 254 Merck
      • - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70
      • - révélation : UV et iode
      • - Rf : 0,68
  • Les composés de la présente invention, doués d'une remarquable activité sur le système nerveux central, sont donc susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme d'uno base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutuiquoment acceptables.
  • A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention.
    • a) Etude de toxicité
  • Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité de certains composés déterminée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritonéale et intra-veineuse dans certains cas, et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. expér. Biol. Méd., 1944, 57, 261).
    Figure imgb0089
    Figure imgb0090
  • Pour l'essai, on administre le composé par voie orale 60 minutes avant l'injection de pentaméthylènetétrazole. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentaméthylènetétrazole. Dans certains cas particuliers les essais ont été confirmés par voie intra-péritonéale. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 (Goodman et Col.- J. Pharmacol. 108, 1953).
    Figure imgb0091
    • Activité dans l'essai sur tige tournante (Rota Rod)
  • On réalise cet essai sur des souris mâles de souche Swiss. On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm, tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au noins 3 minutes au cours d'essais successifs et on les rassemble par groupe de 10 pour l'essai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 minutes, on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE50 selon N.W. DUNHAN et T.S. MIVA - J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 208. Résultats
    Figure imgb0092
  • Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention, et plus particulièrement les composés des exemples 2, 10, 11, 14, 19 et 20 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'anxiété et des névroses.
  • Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc.
    Figure imgb0093
  • Les préparations pharmaceutiques sous une forme
    Figure imgb0094
    à l'injection sont préférées. Ces préparations
    Figure imgb0095
    être soumises à des opérations pharmaceutiques clas- ques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des
    Figure imgb0096
    par exemple des agents conservateurs, stabilisants
    Figure imgb0097
    ou d'émulsification, des composés-tampons, etc.
  • Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeuticuement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré.
  • Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine interne, par exem- ple dans le traitement d'états pathologiques organiques, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un état anxieux; en médecine psychosomatique, par exemple pour le traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colopathies et d'autres affections digestives fonctionnelles; ainsi qu'en psychia-
    Figure imgb0098

Claims (12)

1 - Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glyci- nanilides répondant à la formule générale I
Figure imgb0099
dans laquelle :
représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, alcoylamino, ou -CH2-cyclcalcoyle de 3 à 6 chaînons;
R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en a par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant
1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl(inférieur)-hétérocycliques correspondants;
l'un au moins des groupes R1 ou R2 étant fonctionnalisé ou cyclique, et
à la condition que
lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe
Figure imgb0100
avec n = 0,1,2 ;
lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle;
lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle; lorsque R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ne peuvent pas être un alcoyle ni former avec l'atome d'azote un hétérocycle;

ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2 - Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R représente un radical alcoyle inférieur et de préférence le radical méthyle.
3 - Les composés de formule générale I selon la revendication 2, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
R1 et R2. Les groupes alcoyle désignent des groupes alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.- butyle, pentyle, isopentyle, néopontyle, tert.pentyle, hoxyle, isohexyle, heptyle, etc. Les substituants alcoxy peuvent par exemple être choisis parmi les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupes aralcoyle peuvent être choisis parmi les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, etc. Les groupes alcényle peuvent être choisis parmi les groupes allyle, butényle, pentadiényle, etc. Les groupes alcynyle peuvent être choisis parmi les groupes éthynyle, propargyle, etc. Enfin, les hétérocycles saturés ou non sont choisis par exemple parmi les groupes pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrinidinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, etc.
. La présente invention s'applique également aux sels des composés de formule I obtenus avec des acides thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérapeutiquement ou physiologique ment acceptables, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et sulfurique, et les sels d'acides organiques, tels que les acides succinique, tartrique, etc.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, consistant à faire réagir un composé de formule générale II
Figure imgb0101
 dans laquelle :
R a la signification donnée à propos de la formule géné- rale I et X représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale III
Figure imgb0102
dans laquelle :
R1 et R2 ont la signification donnée à propos de la formule générale I.
Les produits de départ de formule générale II peuvent être préparés selon l'un des schémas réactionnels suivants :
a) Procédé au tosylate
Figure imgb0103
Figure imgb0104
dans laquelle :
R et X ont les significations indiquées à la revendication 4.
6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V est obtenu par hydrolyse d'un composé N-substitué de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone de formule VI
Figure imgb0105
R ayant la signification donnée à la revendication 4.
7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé N-substitué de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone de formule VI est obtenu par réaction d'un halogénure de formule VII
Figure imgb0106
 sur la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone.
R et X ayant les significations données à la revendication 4.
8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la tosylamido-2 chloro-5 benzophénone est obtenue par réaction d'un halogénure de tosyle sur l'amino-2 chloro-5 benzophénone.
9 - Procédé selon la revendication 5., caractérisé par le fait que le dérivé N-substitué de l'amino-2 chloro-5 benzophénone de formule V est obtenu par réaction d'un sulfate de formule VIII
Figure imgb0107
dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 4,
sur l'amino-2 chloro-5 benzophénone, en présence d'acide acétique.
10 - A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3. ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiolo- giquement acceptables.
11 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, à titre de substance active, au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, ou l'un de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables.
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