CN105001105A

CN105001105A - 一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法

Info

Publication number: CN105001105A
Application number: CN201510361696.5A
Authority: CN
Inventors: 冯旋; 付林; 廖俊; 李桂莲; 刘玉亭
Original assignee: HUAZHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUAZHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2015-06-26
Publication date: 2015-10-28

Abstract

本发明公开一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，包括如下步骤：2-氨基-5-氯二苯甲酮，在催化剂作用下，与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应试剂毒性危害小，催化剂催化活性和选择性高，绿色环保可重复使用，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，适于工业化生产等优点。

Description

一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法。

背景技术

2-甲氨基-5-氯二苯甲酮常用作医药中间体，主要用于制备利眠宁、安定（地西泮）、舒乐安定等镇静药物。

目前所知的2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，主要有两种：

（1）3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑法

由3-苯基-5-氯-2,1-苯并异噁唑经硫酸二甲酯甲基化，生成季铵盐；再用铁粉还原制得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。

沈怡平等【医药工业，1982，5，1-2】首先报道了该合成方法。管作武等【医药工业，1983，14（3），9-10】将甲基化和还原二步连续进行，不分离甲基化产物，并参照东德专利【Ger. (East) 69134】进行“一勺烩”试验取得成功，质量合格。

（2）2-氨基-5-氯二苯甲酮法

将2-氨基-5-氯二苯甲酮经单甲基化得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。

Bell等【J Org. Chem., 1962, 27, 562】和Sternbach等【J Org. Chem., 1962, 27, 3781】将2-甲基-5-氯二苯甲酮先磺酰化生成对甲苯磺酸胺，然后硫酸二甲酯甲基化，再经浓硫酸水解脱磺酰基，或以苯甲酰氯使成苯甲酰胺，再甲基化、水解。可保证实现N-单甲基化，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。缺点是：使用硫酸二甲酯作甲基化试剂，毒性大，反应后处理麻烦；步骤较多，总收率较低77.6%，成本高。

Mouzin等【Synthesis, 1981, 6, 448】和Ramrao等【Synthetic Communications, 1991, 21(10-11), 1129-1135】报道，用相转移法进行甲基化反应时，在四氢呋喃或者苯中，四正丁基溴化铵催化下，以粉状氢氧化钠和硫酸二甲酯进行N-甲基化。缺点是：使用硫酸二甲酯作甲基化试剂，毒性大，反应后处理麻烦；使用粉状氢氧化钠不方便，非均相反应作用不完全；以四氢呋喃或者苯作反应溶剂，后处理时需要使用乙酸乙酯，溶剂成本高。

Oklobdzija等【Synthesis, 1975, 596】报道，用多磷酸甲酯进行N-甲基化。反应需要在惰性气体保护下进行，反应液比较粘稠，不易搅拌，而且会产生大量的气泡；反应温度达到160℃，温度太低会减慢甚至阻止反应的进行。缺点是：反应后处理过程复杂，需要过柱子分离；反应缺乏选择性，N-单甲基化产物2-甲氨基-5-氯二苯甲酮仅有25%，N-双甲基化产物杂质高达53%。

根据以上的制备方法，可以看出N-甲基化几乎全部采用硫酸二甲酯为甲基化试剂。但硫酸二甲酯是剧毒化合物，具有强烈的腐蚀性，能通过呼吸道和皮肤接触使人体中毒。操作时危险性很大。一旦泄露，对人体健康有极大的危害。而且，反应过程多是在偏酸性甚至强酸性条件下反应，设备腐蚀严重，容易引入不必要的腐蚀杂质。后处理需要大量强碱，产生了大量的废盐，处理难度大。因此，寻找毒性低、绿色、安全的N-甲基化方法有着十分重要的意义。

碳酸二甲酯是近年来颇受重视的一种用途广泛的有机合成原料。它的毒性与无水乙醇相当，1992年在欧洲通过了非毒性化学品的注册登记，被称为绿色化学品。由于其分子中含有甲基且具有很好的反应活性，可替代传统的硫酸二甲酯、氯代甲烷等剧毒甲基化试剂。

和常规分子筛相比，高硅铝比小晶粒分子筛具有更好的结构稳定性、催化活性和选择性。对于使用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，高硅铝比小晶粒NaY分子筛为催化剂，催化2-氨基-5-氯二苯甲酮直接单N-甲基化得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮未见报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应试剂毒性危害小，催化剂催化活性和选择性高，绿色环保可重复使用，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，适于工业化生产等优点。

为克服现有制备方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。

一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，2-氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅱ），在高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂作用下，与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅰ），反应方程式如下：

。

一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，所述的高硅铝比小晶粒NaY分子筛的相对结晶度为96～100%，硅铝比为6.0～7.0，晶粒为140～180nm；所述的催化剂与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.3：1～0.8：1。

一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，所述的碳酸二甲酯与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为10：1～20：1。

一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，所述的甲基化反应温度为80～90℃。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

1）硫酸二甲酯、碘甲烷等甲基化试剂具有较强的毒性和腐蚀性，而碳酸二甲酯基本无毒性；

2）硫酸二甲酯和碘甲烷等物质反应时需要大量的碱来中和反应副产物，反应结束后，会产生大量的无机盐，需要处理；用碳酸二甲酯甲基化反应后的直接副产物为甲醇和二氧化碳，没有处理上的问题，后处理简单，环境污染小；

3）反应液始终保持碱性至中性，几乎可以忽略设备腐蚀问题；

4）反应采用绿色环保可重复使用的高硅铝比小晶粒NaY分子筛为催化剂，和常规分子筛相比，高硅铝比小晶粒分子筛具有更好的结构稳定性、催化能力和选择性。

用碳酸二甲酯作为甲基化试剂可避免生产过程中的毒性危害，设备腐蚀和环境污染等问题，大大减少了由腐蚀带来的生产和处理过程中的成本附加。

附图说明

图1为高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂的X射线衍射图。

图2为高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂的扫描电镜照片。

具体实施方式

高硅铝比小晶粒NaY分子筛的制备

采用水热合成法，在控制晶粒尺寸的基础上提高骨架硅铝比以合成高硅铝比小晶粒 NaY 分子筛。该分子筛具有良好的结构稳定性和催化活性，制备方法的原料易得、操作简单、生产成本低无环境污染，具有工业应用前景。

高硅铝比小晶粒NaY分子筛的制备方法：

将21g氢氧化钠和7.2g铝酸钠（ωAl₂O₃)≥41.0 %）溶于80g去离子水中，搅拌至澄清，然后加入125g水玻璃（ω(Na₂O) = 6.98 %；ω(SiO₂) = 19.68 %），于80℃旋转动态老化12 h，100℃旋转动态老化 24h，制得导向剂。

将1.8g氢氧化钠和2.85g铝酸钠溶于35g去离子水中，搅拌至澄清。在高速搅拌条件下，加入31.6g水玻璃，12.5g导向剂制得合成凝胶，在5000r/min条件下剪切乳化3小时，然后转移到100ml合成釜中，密封，设置搅拌转速为150r/min。程序升温过程控制晶化：第一阶段于25℃恒温3小时；第二阶段以2℃/min升至70℃晶化4小时；第三阶段以4℃/min升至90℃晶化8小时。然后过滤、洗涤至滤液 pH 值小于 9，以保证 Na⁺洗脱效果。最后120℃干燥4小时，制得高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂。

所得样品用X光衍射测得其相对结晶度为98%，骨架硅铝比为6.23。扫描电镜测得的晶粒为140～180nm之间。

分析测试方法：

相对结晶度和骨架硅铝比的测定：X 射线衍射法（XRD）。其测定方法根据SH/T 0340-92标准方法测定（《化学工业标准汇编》，中国标准出版社，2000年）测试和计算。晶粒大小的测定：扫描电镜（SEM）。

将按照上述方法制备的高硅铝比小晶粒NaY分子筛作为催化剂，用于本发明中。

以下实施例是对本发明的进一步说明，但不应将其视为对本专利的限制。

实施例1：

称取2-氨基-5-氯二苯甲酮231g、碳酸二甲酯 900g和高硅铝比小晶粒NaY分子筛 70g，置于反应瓶中。搅拌，加热升温至80℃。保温反应8h后，取样分析，测得反应液中原料2-氨基-5-氯二苯甲酮含量为0.2%，可停止反应。

通水冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液转移至减压蒸瓶内，减压蒸出未反应的碳酸二甲酯，残余物用乙醇重结晶，得到黄色针状结晶，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮221 g，收率90.2%，熔点94.0～95.1℃，HPLC纯度98.9%。

实施例2：

称取2-氨基-5-氯二苯甲酮231g、碳酸二甲酯 900g和高硅铝比小晶粒NaY分子筛 186g，置于反应瓶中。搅拌，加热升温至90℃。保温反应6.5h后，取样分析，测得反应液中原料2-氨基-5-氯二苯甲酮含量为0.3%，可停止反应。

通水冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液转移至减压蒸瓶内，减压蒸出未反应的碳酸二甲酯，残余物用乙醇重结晶，得到黄色针状结晶，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮225 g，收率91.8%，熔点94.2～95.1℃，HPLC纯度98.7%。

实施例3：

称取2-氨基-5-氯二苯甲酮231g、碳酸二甲酯 1350g和高硅铝比小晶粒NaY分子筛 70g，置于反应瓶中。搅拌，加热升温至85℃。保温反应7.5h后，取样分析，测得反应液中原料2-氨基-5-氯二苯甲酮含量为0.3%，可停止反应。

通水冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液转移至减压蒸瓶内，减压蒸出未反应的碳酸二甲酯，残余物用乙醇重结晶，得到黄色针状结晶，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮227 g，收率92.7%，熔点94.1～95.0℃，HPLC纯度98.6%。

实施例4：

称取2-氨基-5-氯二苯甲酮231g、碳酸二甲酯 1800g和高硅铝比小晶粒NaY分子筛 116g，置于反应瓶中。搅拌，加热升温至90℃。保温反应7h后，取样分析，测得反应液中原料2-氨基-5-氯二苯甲酮含量为0.3%，可停止反应。

通水冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液转移至减压蒸瓶内，减压蒸出未反应的碳酸二甲酯，残余物用乙醇重结晶，得到黄色针状结晶，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮226g，收率92.2%，熔点94.2～95.3℃，HPLC纯度99.1%。

实施例5：

称取2-氨基-5-氯二苯甲酮231g、碳酸二甲酯 1800g和高硅铝比小晶粒NaY分子筛 186g，置于反应瓶中。搅拌，加热升温至85℃。保温反应7h后，取样分析，测得反应液中原料2-氨基-5-氯二苯甲酮含量为0.3%，可停止反应。

通水冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液转移至减压蒸瓶内，减压蒸出未反应的碳酸二甲酯，残余物用乙醇重结晶，得到黄色针状结晶，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮228g，收率93.1%，熔点94.0～95.2℃，HPLC纯度99.0%。

实施例6-10：

高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂的可重复性试验

上批高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂由反应液中过滤后，水洗涤后，直接投入下批反应液中进行催化反应。每批试验均按照下述配比进行。

称取2-氨基-5-氯二苯甲酮231g、碳酸二甲酯 1350g和高硅铝比小晶粒NaY分子筛 116g，置于反应瓶中。搅拌，加热升温至90℃。保温反应6～8h后，取样分析，测得反应液中原料2-氨基-5-氯二苯甲酮含量≤0.3%，可停止反应。

通水冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液转移至减压蒸瓶内，减压蒸出未反应的碳酸二甲酯，残余物用乙醇重结晶，得到黄色针状结晶，即得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。

实施例6-10实验结果如下：

实施例	产物/g	收率/%	熔点/℃	纯度/%
					6	227	92.7	94.3～95.1	99.2
7	225	91.8	94.2～95.1	99.0
					8	226	92.2	94.2～95.4	98.9
9	220	89.8	94.3～95.4	98.7
					10	223	91.0	94.0～95.3	99.1

结果表明，制备的高硅铝比小晶粒NaY分子筛经过重复利用五次，催化效率没有明显的下降，质量和收率没有明显降低，可以重复使用。

上面所述的实施例仅仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于：2-氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅱ），在高硅铝比小晶粒NaY分子筛催化剂作用下，与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅰ），反应方程式如下：

。

2.如权利要求1所述的一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于：所述的高硅铝比小晶粒NaY分子筛的相对结晶度为96～100%，硅铝比为6.0～7.0，晶粒为140～180nm；所述的催化剂与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.3：1～0.8：1。

3.如权利要求1所述的一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于：所述的碳酸二甲酯与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为10：1～20：1。

4.如权利要求1所述的一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法，其特征在于：所述的甲基化反应温度为80～90℃。