KR20220101115A - 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스 - Google Patents

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KR20220101115A
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마일드 자가나트 핌페
프라샨트 바산트 키니
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유피엘 엘티디
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Abstract

본 발명은 마이크로반응기 시스템에서 염기의 존재 하에 알킬 에스테르를 하이드록실아민염과 반응시켜, 하이드록삼산을 연속적으로 생성하는 것을 포함하는 연속 유동 프로세스에 의한 하이드록삼산의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스
본 발명은 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스(continuous flow process)에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 마이크로반응기 시스템에서의 하이드록삼의 합성에 관한 것이다.
하이드록삼산은 구조식 R1C(O)N(OH)R2로 나타낼 수 있으며, 여기서 R1은 전형적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼, 예컨대 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼 또는 방향족 라디칼이고, R2는 수소 원자 또는 탄화수소 라디칼, 예컨대 방향족 라디칼 또는 알킬 라디칼일 수 있다.
하이드록삼산은 살균 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 바람직하지 않은 미생물을 방제하기 위해 실제로 사용될 수 있다. 활성 화합물은 식물 보호제, 특히 살진균제로 사용하기에 적합하다. 식물 보호의 살진균제는 뿌리혹병균강(plasmodiophoromycetes), 난균강(oomycetes), 항아리균강(chytridiomycetes), 접합균강(zygomycetes), 자낭균강(ascomycetes), 담자균강(basidiomycetes) 및 불완전균강(deuteromycetes)을 구제하기 위해 사용된다.
기본적으로, 하이드록삼산은 다양한 방법으로 제조되었으며, 가장 일반적인 두 가지는 산염화물과 하이드록실아민 사이의 반응, 그리고 에스테르와 하이드록실아민 사이의 반응이다. 에스테르와 하이드록실아민 사이의 반응에서, 알킬 또는 아릴 에스테르는 알칼리 존재 하에 하이드록실아민과 반응하고, 유리산은 냉각 용액의 산성화에 의해 얻어지며, 이러한 반응은 무수 알코올에서 일어나고, 특히 등몰량의 나트륨 알콕사이드 존재 하에 실온에서 빠르게 진행된다. 산염화물과 하이드록실아민 사이의 반응에서, N-치환된 하이드록실아민은 탄산수소나트륨의 수성 현탁액을 함유하는 저온 다이에틸 에테르 매질에서 아실화된다.
US3922872는 지방 하이드록사메이트의 개선된 제조 방법을 개시하고 있다. 황산하이드록실아민과 지방산의 메틸 에스테르를 무수 저급 알코올 슬러리 중에서 다이메틸아민의 존재 하에 반응시킨다. 생성된 유리 하이드록삼산을 다이메틸아민 또는 알칼리 금속 염기로 중화시켜, 암모늄염 또는 알칼리 금속염을 얻는다. 그러나, 개시된 절차는 또한 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올과 같은 가연성 저급 알코올을 사용하는데, 이는 유해한 최종 하이드록삼 생성물의 여과를 필요로 한다. 게다가, 반응물의 불균질한 성질 때문에, 반응 속도는 예를 들어, 메탄올에서 약 15시간, 아이소프로필 알코올에서 약 5일로 매우 느리고, 수율은 약 75% 정도로 비교적 낮다.
CN103922968A는 하이드록삼산 또는 하이드록사메이트의 제조 방법을 개시하였다. 이러한 방법에서, 염기를 45℃ 이하의 온도에서 하드록실아민염의 메탄올 용액에 첨가한 다음에, 30 내지 70℃에서 2 내지 6시간 동안 유기 카르복실레이트에 추가로 첨가한다. 반응 완료 후에, 반응계를 30℃ 미만으로 냉각시키고, 황산을 반응계에 첨가한 다음에, 메탄올을 증류에 의해 회수하였다. 이러한 방법의 단점은 낮은 온도로 인해 배치 사이클 시간이 최대 6시간까지 증가한다는 것이다. 또한, 증류 단계는 용매가 없는 공정에 비해 더 많은 비용을 필요로 한다.
US 6288246은 하이드록실아민 또는 이의 염을 염기의 존재 하에 ((C1-C6)알킬)3실릴 할라이드, 바람직하게는 ((C1-C6)알킬)3실릴 클로라이드와 반응시킨 다음에, 카르복실산 할라이드 함유 분자와 반응시키고, 이어서 산과 반응시키는 것을 포함하되, 단, 카르복실산 할라이드 함유 분자가 하이드록시, 일차 아민, 이차 아민 또는 티올기를 함유하지 않는, 하이드록삼산기를 함유하는 분자를 제조하는 방법을 개시하였다. 이러한 방법의 단점은 12시간의 긴 반응 시간과 반응 온도가 0℃ 내지 30℃ 정도로 낮게 유지되어 반응이 느려진다는 것이다.
또한, 상기에 개시된 방법은 배치 프로세스로, 빈번하게 변화하는 원료의 간헐적 도입, 용기 내의 다양한 프로세스 조건 및 다양한 정제 방법을 필요로 할 수 있다. 일반적으로, 배치 처리에서, 원료를 기다리거나 품질 제어 검사 및 세정을 거치는 동안 용기가 흔히 유휴 상태이다. 따라서, 하이드록삼산의 제조를 위한 간단하고 신속한 프로세스가 당업계에 필요하다.
연속 유동 프로세스를 통해 원료를 프로세스 용기에 지속적으로 공급하고 생성물을 계속 회수할 수 있다. 연속 유동 프로세스는 종래의 배치 시스템과 비교하여, 매우 균일한 체류 시간, 훨씬 더 양호한 열 제어 및 더 낮은 홀드-업(hold-up)을 제공하여, 화학 수율 및 화학 선택성, 그리고 안전성의 관점에서 상당한 단계 변화를 유도하므로, 매우 유망한 최신 마이크로반응 기술이다. 연속 유동 마이크로반응기는 이제 새로운 합성 경로를 테스트하고 개발하기 위해 실험실에서 널리 사용된다. 실험실 및 개발 작업의 경우, 이는 충분한 체류 시간과 매우 작은 홀드-업을 제공하며, 이는 개발 단계에서 원료가 고가인 경우에 특히 관심이 있는 테스트를 위한 재료의 매우 적은 사용으로 이어지며, 요청된 양을 만드는 데 필요한 시간을 단축시킨다. 또한, 소량의 관련 재료로 인해, 안전성 및 환경 위험이 현저하게 저하된다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 연속 유동 프로세스에 의한 하이드록삼산의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 마이크로반응기 시스템에서의 지방족 하이드록삼산의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 저급 알킬 에스테르로부터 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 1 단계 연속 유동 프로세스를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고순도의 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 간단하고 신속한 연속 유동 프로세스를 제공하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 연속 유동 프로세스에 의한 하이드록삼산의 합성 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 마이크로반응기 시스템에서 염기의 존재 하에 알킬 에스테르를 하이드록실아민과 반응시켜, 하이드록삼산을 연속적으로 생성함으로써 하이드록삼산의 합성을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 마이크로반응기 시스템에서 염기의 존재 하에 저급 알킬 에스테르를 하이드록실아민과 반응시켜, 하이드록삼산을 연속적으로 생성하는 것을 포함하는 지방족 하이드록삼산의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 양태에서, 하이드록삼산의 제조를 위한 연속 유동 프로세스를 포함하는 방법이 제공된다:
- 알킬 에스테르를 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
- 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
- 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
- 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 지방족 하이드록삼산의 생성물 스트림을 생성하는 단계.
본 발명의 일 양태에서, 아세토하이드록삼산의 제조를 위한 연속 유동 프로세스를 포함하는 방법이 제공된다:
- 아세트산에틸을 함유하는 용액을 제1 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계;
- 하이드록실아민염 또는 등가물을 함유하는 용액을 제2 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계;
- 용액 형태의 염기를 제3 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계; 및
- 반응 용기에서 아세트산에틸, 하이드록실아민염 또는 등가물 및 염기를 반응시켜, 아세토하이드록삼산을 생성하는 단계.
본 발명의 또 다른 양태에서,
- 알킬 에스테르를 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
- 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
- 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
- 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 하이드록삼산의 생성물 스트림을 생성하는 단계를 포함하는 연속 유동 프로세스에 의해 하이드록삼산을 생성하기 위한 마이크로반응기 유닛을 포함하는 시스템을 제공한다.
본 명세서에 설명된 도면은 모든 가능한 구현예가 아니라 단지 선택된 실시 형태의 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 지방족 하이드록삼산 합성을 위한 하나의 마이크로반응기 용기를 갖는 마이크로반응기 배열의 다이어그램을 도시한다.
도 2는 지방족 하이드록삼산 합성을 위한 2개의 마이크로반응기 용기를 갖는 마이크로반응기 배열의 다이어그램을 도시한다.
도 3은 지방족 하이드록삼산 합성을 위해 하나의 루프 반응기와, 서로 인접하게 부착된 2개의 플러그 플로우 타입(Plug Flow type) 마이크로반응기 용기를 갖춘 마이크로반응기 배열의 다이어그램을 도시한다.
본 발명의 몇몇 실시 형태가 본 명세서에 설명되고 예시되었지만, 당업자는 본 명세서에 기술된 기능을 수행하고/하거나 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구상할 것이며, 이러한 변경 및/또는 변형은 각각 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다 본 발명은 본 명세서에 기재된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 서로 불일치하지 않는 경우, 둘 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
광범위하게, 본 발명은 염기의 존재 하에 하이드록실아민염의 저급 알킬 에스테르를 접촉시키는 것을 포함하는, 저급 알킬 에스테르로부터 지방족 하이드록삼산을 제조하는 방법을 고려한다. 본 발명에 의해 고려되는 방법은 하기 반응 도식에 의해 더욱 상세하게 설명된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 사이클로알킬기를 나타내고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 사이클로알킬기를 나타내며;
X는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 나타낸다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 및 알루미늄, 암모늄 등과의 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 하이드록실아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, N,N-다이벤질에틸렌다이아민 등과의 염을 포함한다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
본 연속 유동 프로세스는 다음과 같은 장점이 갖고 있어서, 종래의 배치 용기에 비해 유리하다: (i) 반응기 크기를 감소시켜 질량 및 열 전달을 크게 향상시킬 수 있음; (ii) 연속 유동 합성의 실현가능성과 장치 유연성으로 인해 보다 적은 수송 한계가 제공될 수 있음; (iii) 온도, 압력 및 체류 시간과 같은 반응 변수의 정밀한 제어로 인해 수율 및 선택도를 향상시킬 수 있음; (iv) 단순히 반응기 수 또는 크기를 증가시켜, 연속 유동 합성의 스케일업(scale-up)을 용이하게 달성함.
본 발명자들은 이러한 장점에서 동기를 부여받아, 하이드록삼산의 제조를 위한 마이크로 반응기에서 연속 유동 합성을 연구하였다. 본 발명자들은 하이드록삼산의 최대 수율 및 고순도를 가져오는 체류 시간 및 온도를 알아내기 위해 다양한 연속 유동 스크리닝 실험을 수행하였다.
일 양태에서, 본 발명은 마이크로반응기 시스템에서 온도 및 압력 및 유량의 미리 결정된 조건에서 염기의 존재 하에 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 혼합하는 것을 포함하는 하이드록삼의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 마이크로반응기는 화학 프로세스 체계에서 추가 기능을 발휘하는 추가 기능 유닛을 포함할 수 있다. 이러한 기능 유닛의 구성은 마이크로반응기 합성의 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 마이크로반응기는 플러그 플로우 반응기(Plug Flow Reactor, PFR), 연속 교반 탱크 반응기(Continuous Stirred Tank Reactor, CSTR), 루프 반응기(Loop reactor), 충전층 반응기(Packed Bed Reactor, PBR) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 마이크로반응기 시스템은 10 내지 100개의 병렬 마이크로반응 시스템을 포함할 수 있다. 전형적으로, 마이크로반응기 시스템은 하나 이상의 혼합 반응기, 하나 이상의 반응 반응기, 하나 이상의 혼합 및 반응 반응기, 하나 이상의 가열 및 냉각 요소 또는 이들의 임의의 조합을 포함하며, 이는 시스템에서 반응 용기의 온도 및 압력을 유지하도록 재킷화되는 방식으로 설계될 수 있다.
본 발명은 재료의 짧은 체류 시간, 높은 선택도, 높은 수율, 보다 적은 설비 투자, 제조 비용 절감, 재료 소비 감소, 부산물의 양 감소라는 이점이 있다. 따라서, 전체 프로세스는 종래의 방법에 비해, 연속, 저 에너지 소비, 효율적이면서 실현가능한 지방족 하이드록삼산의 연속 합성으로 기술적으로 진보되어 있다.
따라서, 본 발명은 고수율 및 고순도의 하이드록삼산의 생산을 위한 연속 작업용 마이크로반응기 합성을 제공한다.
본 발명에 따르면,
a) 알킬 에스테르를 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
b) 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
c) 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
d) 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 지방족 하이드록삼산의 생성물 스트림을 생성하는 단계를 포함하는, 지방족 하이드록삼산의 제조를 위한 연속 유동 프로세스가 제공된다.
그 다음에, 지방족 하이드록삼산을 함유하는 생성물 스트림을 마이크로반응기에 연결된 용기에 수집한다.
본 명세서에 사용되는 연속 유동 프로세스는 특별히 제한되지 않으며, 당업자에게 공지되어야 한다. 일반적으로, 제한 없이 예를 들어, 연속 유동 프로세스는 반응기, 용기 또는 라인에 주입될 수 있는 반응물의 연속 유동을 가능하게 하여, 반응물을 혼합 또는 반응시켜 생성물을 형성할 수 있다. 그 다음에, 반응기, 용기 또는 라인으로부터 생성물의 연속 유동(배출)이 이어진다. 따라서, 연속 유동 프로세스는 반응물이 반응기, 용기 또는 라인에 주입되거나 공급되는 프로세스로서 간주될 수 있는 반면에, 생성물은 반응 프로세스의 일부 동안 동시에 제거된다. 연속 유동 프로세스는 단일 단계 또는 다수의 단계가 수행되도록 할 수 있으며, 여기서 각각의 단계는 서로 독립적으로 반응, 분리 또는 정제가 될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환식) 기, 알킬 치환된 사이클로알킬기 및 사이클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족 기의 라디칼을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 헥실, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "연속"은 개재하는 분리 또는 정제 단계 없이 하나의 반응 단계에서 다음 반응 단계로 연속적으로 유동하는 하나 이상의 시약 스트림(들)을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "라인"은 특별히 제한되지 않으며, 당업자에게 공지되어야 한다. 일반적으로, 라인은 제한 없이 예를 들어, 유체를 운반하거나 수송하기 위한 튜브, 도관 또는 파이프를 지칭한다. 연속 유동 프로세스에서, 라인은 반응물 또는 생성물과 같은 유체의 주입 및/또는 배출을 가능하게 하는 주입구 및/또는 배출구로서 설계될 수 있다. 또한, 라인(예컨대, 반응 혼합 라인에서)은 반응물을 수용하고 반응물의 혼합 및/또는 반응을 허용하도록 설계될 수 있다. 라인이 반응물을 수용하도록 설계된 경우, 라인의 크기 및 형상은 혼합을 향상시키고 반응물이 라인으로 유동하도록 하여 배압을 최소화하도록 적용시킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "반응기" 또는 "용기"는 특별히 제한되지 않으며, 당업자에게 공지되어야 한다. 일반적으로, 반응기 또는 용기는 제한 없이 예를 들어, 화학 반응과 같은 화학 프로세스를 위한 화학 물질을 수용하도록 설계된 용기(container) 또는 통(vat)에 관한 것이다. 연속 유동 프로세스에서, 반응기 또는 용기는 반응물의 연속 주입, 임의로 반응기 또는 용기 내의 반응물의 체류 시간을 수용하여, 반응물의 혼합 및/또는 반응을 가능하게 하여 생성물을 형성한 다음에, 생성물의 연속 배출을 가능하게 하도록 설계될 수 있다. 반응기 또는 용기에는 반응물의 혼합을 가능하게 하는 교반기 또는 배플과 같은 수단이 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "체류 시간"은 시약 스트림 내의 분자가 마이크로반응기의 전체 길이를 이동하는 데 걸리는 시간을 지칭한다. 마이크로반응기에서 시약 스트림에 대한 체류 시간은 마이크로반응기의 길이 및 폭과, 시약 스트림의 유량에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "용액"은 특별히 제한되지 않으며, 당업자에게 공지되어야 한다. 일반적으로, 용액은 단 하나의 상으로 구성된 균질한 혼합물이다. 이러한 혼합물에서, 용질은 용매로서 알려진 다른 물질에 용해된 물질이다. 용매는 용해를 행한다. 용액은 상을 포함한 용매의 특성을 어느 정도 취하며, 용매는 일반적으로 혼합물의 주요 분획이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용액"은 전체 반응 및 프로세스를 방해하지 않는 한, 용액에 존재하지 않거나 용매에 불용성인 일부 고체를 갖는 혼합물을 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은,
- 알킬 에스테르를 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
- 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
- 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
- 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 지방족 하이드록삼산의 스트림을 생성하는 단계를 포함하는 연속 유동 프로세스에 의해 하이드록삼산을 생성하기 위한 마이크로반응기 유닛을 포함하는 시스템을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은,
- 아세트산에틸을 함유하는 용액을 제1 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계;
- 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 제2 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계;
- 적절한 염기를 제3 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계; 및
- 반응 용기에서 아세트산에틸, 하이드록실아민염 또는 등가물 및 염기를 반응시켜, 아세토하이드록삼산을 생성하는 단계를 포함하는 연속 유동 프로세스에 의해 하이드록삼산을 생성하기 위한 마이크로반응기 유닛을 포함하는 시스템을 제공한다.
본 발명에 따른 하이드록삼산의 제조 방법은 하기 실시 형태에 예시되어 있지만, 이에 한정되지 않는 후속 설명 및 본 명세서에 참조된 도면이 있다.
하이드록삼산의 합성을 위한 예시적인 연속 유동 반응기의 개략도인 도 1을 참조하면, 마이크로반응기는 50 ml 용량을 갖는 하나의 반응 용기(11)를 갖춘 플러그 플로우 반응기(PFR)이다. 반응 용기(11)는 반응 조건에 따라 필요한 온도 및 압력을 유지하도록 재킷화되는 방식으로 설계된다. 가열 요소 HE3(10)는 반응 용기(11)에 부착되어 필요한 온도를 제공한다. 공급 용기(1, 2 및 3)는 혼합 라인(4, 5 및 6)으로 알려진 관상 부재에 의해 반응 용기(11)에 연결된다. 공급 용기(1, 2 및 3)는 각각, 혼합 라인(4, 5 및 6)에 연결되고 반응물을 별도로 보유한다. 펌프(7, 8 및 9)는 공급 용기(1, 2 및 3)에 포함된 반응물을 반응 혼합 용기(11)로 유동하도록 이들 혼합 라인(4, 5 및 6)에 부착된다. 제1 혼합 라인(4)은 펌프(7)를 통해 반응 용기(11)에 연결된다. 제2 혼합 라인(5)은 펌프(8)를 통해 반응 용기(11)에 연결된다. 제3 혼합 라인(6)은 펌프(9)를 통해 반응 용기(11)에 연결된다. 압력 요소(14)는 외부에서 압력 조정을 제공하기 위해 반응 용기(11)에 연결된다. 반응 용기(11)는 최종 생성물이 수집되는 수집 용기(13)에 연결된다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 연속 유동으로, 제2 루프 반응기가 플러그 플로우 반응기에 연결되어, 루프 반응기와 플러그 플로우 반응기가 서로 인접하게 직렬로 배치되고 라인을 통해 부착된다.
일 실시 형태에서, 도 1에 나타낸 마이크로반응기 시스템은 도 2에 나타낸 루프 반응기를 포함하고, 하이드록삼산의 합성 방법은 상술한 바와 같이, 본 발명에 따라 수행된다.
도 2를 참조하면, 설명된 마이크로반응기는 각각 50 ml의 용량을 갖는 2개의 반응 용기(11 및 12)를 갖는 플러그 플로우 반응기(PFR)이다. 따라서, PFR 마이크로반응기의 총 용량은 100 ml이다. 반응 용기(11 및 12)는 반응 조건에 따라 필요한 온도 및 압력을 유지하도록 재킷화되는 방식으로 설계된다. 가열 요소 HE1(10)은 반응 용기(11)에 부착되고, 가열 요소 HE3(15)는 반응 용기(12)에 부착되어 필요한 온도를 제공한다. 공급 용기(1, 2 및 3)는 혼합 라인(4, 5 및 6)으로 알려진 관상 부재에 의해 반응 용기(11)에 연결된다. 공급 용기(1, 2 및 3)는 각각, 혼합 라인(4, 5 및 6)에 연결되고 반응물을 별도로 보유한다. 펌프(7, 8 및 9)는 공급 용기(1, 2 및 3)에 포함된 반응물을 반응 혼합 용기(11)로 유동하도록 이들 혼합 라인(4, 5 및 6)에 부착된다. 제1 혼합 라인(4)은 펌프(7)를 통해 반응 용기(11)에 연결된다. 제2 혼합 라인(5)은 펌프(8)를 통해 반응 용기(11)에 연결된다. 제3 혼합 라인(6)은 펌프(9)를 통해 반응 용기(11)에 연결된다. 반응 용기(11)는 연장 라인(13)을 통해 반응 용기(12)에 연결되어, 각각 반응 용기(11 및 12)에서 반응물의 균일한 분포를 촉진하게 된다. 압력 요소(14 및 16)는 각각, 반응 용기(11) 및 반응 용기(12)에 연결되어 외부에서 압력 조정을 제공한다. 반응 용기(12)는 최종 생성물이 수집하고 꺼내는 수집 용기(13)에 연결된다.
일 실시 형태에서, 도 1에 나타낸 마이크로반응기 시스템은 플러그 플로우 반응기 앞에 배치된 루프 반응기를 포함하여, 반응물이 플러그 플로우 반응기로 유동하기 전에 예비혼합되어 예비혼합물을 얻은 다음에, 예비혼합물은 도 3에 나타낸 바와 같이 PFR을 통과하도록 하고, 하이드록삼산의 합성 방법은 상술한 바와 같이 본 발명에 따라 수행된다.
도 3을 참조하면, 설명된 마이크로반응기는 각각 50 ml의 용량을 갖는 2개의 반응 용기(11 및 12)를 갖는 플러그 플로우 반응기(PFR)이다. 따라서, PFR 마이크로반응기의 총 용량은 100 ml이다. 반응 용기(11 및 12)는 반응 조건에 따라 필요한 온도 및 압력을 유지하도록 재킷화되는 방식으로 설계된다. 가열 요소 HE1(10)은 반응 용기(11)에 부착되고, 가열 요소 HE3(15)는 반응 용기(12)에 부착되어 필요한 온도를 제공한다. 공급 용기(1, 2 및 3)는 혼합 라인(4, 5 및 6)으로 알려진 관상 부재에 의해 루프 반응기(16)에 연결된다. 공급 용기(1, 2 및 3)는 각각, 혼합 라인(4, 5 및 6)에 연결되고 반응물을 별도로 보유한다. 펌프(7, 8 및 9)는 공급 용기(1, 2 및 3)에 포함된 반응물을 루프 반응기(16)로 유동하도록 이들 혼합 라인(4, 5 및 6)에 부착된다. 제1 혼합 라인(4)은 펌프(7)를 통해 루프 반응기(16)에 연결된다. 제2 혼합 라인(5)은 펌프(8)를 통해 루프 반응기(16)에 연결된다. 제3 혼합 라인(6)은 펌프(9)를 통해 루프 반응기(16)에 연결된다. 루프 반응기(16)는 혼합 라인(4, 5 및 6)을 통해 반응물을 수용하고, 반응물의 예비혼합을 용이하게 한다. 이어서, 반응물의 예비혼합은 커넥터 파이프(17)를 통해 반응 혼합 용기(11)로 통과되게 하였다. 반응 용기(11)는 연장 라인(13)을 통해 반응 용기(12)에 연결되어, 각각 반응 용기(11 및 12)에서 반응물의 균일한 분포를 촉진하게 된다. 압력 요소(14 및 16)는 각각, 반응 용기(11) 및 반응 용기(12)에 연결되어 외부에서 압력 조정을 제공한다. 반응 용기(12)는 최종 생성물을 수집하고 꺼내는 수집 용기(13)에 연결된다.
본 발명에 따르면,
a) 알킬 에스테르를 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
b) 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
c) 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
d) 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 지방족 하이드록삼산의 생성물 스트림을 생성하는 단계를 포함하는, 지방족 하이드록삼산의 제조를 위한 연속 유동 프로세스가 제공된다.
그 다음에, 지방족 하이드록삼산을 함유하는 생성물 스트림을 마이크로반응기에 연결된 용기에 수집한다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스가 상기에 나타낸 반응 도식에 도시되어 있으며, 여기서 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 저급 알킬 에스테르는 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 아세트산아밀, 아세트산헥실, 아세트산헵틸, 아세트산옥틸, 3-메틸 부틸 아세테이트, 프로판-2-일-아세테이트, 2-메틸프로필 아세테이트, 부탄산에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 저급 알킬 에스테르는 아세트산에틸 및 아세트산메틸로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 저급 알킬 에스테르는 아세트산에틸이다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 하이드록실아민염은 질산하이드록실암모늄(HAN으로도 칭함), 황산하이드록실암모늄(HAS로도 칭함), 인산하이드록실암모늄, 염화하이드록실암모늄, 옥살산하이드록실암모늄, 시트르산하이드록실암모늄 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 하이드록실아민염은 황산하이드록실암모늄 및 염화하이드록실암모늄으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 하이드록실아민염은 황산하이드록실암모늄이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 적절한 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 연속 유동 프로세스에서 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 적절한 염기는 수산화나트륨 및 염화나트륨으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스는 플러그 플로우 반응기(PFR), 연속 교반 탱크 반응기(CSTR), 루프 반응기, 충전층 반응기(PBR) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로반응기에서 수행된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스는 플러그 플로우 반응기(PFR)에서 수행된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스는 루프 반응기에서 수행된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스는 루프 반응기와 플러그 플로우 반응기(PFR)를 직렬로 결합하여, 반응물이 먼저 루프 반응기에서 혼합되어 예비혼합물을 얻은 다음에, 예비혼합물이 PFR을 통과하도록 수행된다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제1 라인으로부터 유동하는 반응물의 유량은 최대 100 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 20 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제2 라인으로부터 유동하는 반응물의 유량은 최대 100 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 20 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제3 라인으로부터 유동하는 반응물의 유량은 최대 100 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 20 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 마이크로반응기의 제1, 제2 및 제3 라인으로부터의 반응물의 유량은 지방족 하이드록삼산의 원하는 생산량에 기초하여 달라질 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 실험실 규모의 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스를 수행하기 위한 마이크로반응기의 용량은 지방족 하이드록삼산의 원하는 생산량을 기준으로 1 ml, 10 ml, 50 ml, 100 ml 등의 다양한 용량 범위로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 산업적 규모의 지방족 하이드록삼산의 합성을 위한 연속 유동 프로세스를 수행하기 위한 마이크로반응기의 용량은 지방족 하이드록삼산의 원하는 생산량을 기준으로 1L, 10 L, 50 L, 100 L, 5000 L, 50000 L 및 그 이상의 다양한 용량 범위로부터 선택된다.
일부 실시형태에 따르면, 지방족 하이드록삼산의 합성은 공지된 방법에 비해 더 짧은 반응 시간에서 일어난다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 90% 이상의 수율로 지방족 하이드록삼산을 합성하기 위한 반응 용기에서의 반응물의 체류 시간은 1시간 이하이다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 99% 이상의 수율로 지방족 하이드록삼산을 합성하기 위한 반응 용기에서의 반응물의 체류 시간은 1시간 이하이다.
일부 실시 형태에서, 지방족 하이드록삼산을 합성하기 위한 반응 용기에서의 반응물의 체류 시간은 약 1시간 이하, 약 30분 이하, 또는 경우에 따라서는 약 20분 이하일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 따르면, 유리하게는 지방족 하이드록삼산을 합성하기 위한 반응 용기에서의 반응물의 체류 시간은 약 5분 이하일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 따르면, 체류 시간은 약 60초이다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에 따르면, 체류 시간은 약 30초이다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 이러한 체류 시간은 하기에 더욱 충분히 설명된 바와 같이, 마이크로반응기 내에서 달성할 수 있는 신속한 질량 및 열 전달, 고온 및 고압으로 인해, 다른 프로세스(예를 들어, 배치 프로세스)에 비해, 마이크로반응기 내에서 화학 반응의 속도를 증가시키는 것에 기인할 수 있다.
일 실시 형태에서, 하이드록삼산의 합성 방법은 마이크로반응기에서 반응물의 온도, 압력 및 유량의 미리 결정된 조건에서 염기의 존재 하에 황산하이드록실아민과 저급 알킬 에스테르를 반응시켜, 고수율 및 고순도의 하이드록삼산을 생산하는 것을 포함한다.
마이크로반응기에서의 본 발명의 프로세스는 약 50 내지 약 120℃의 온도 및 약 1 내지 약 10 bar의 압력에서 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 반응 용기는 지방족 하이드록삼산의 합성을 위해 약 2 내지 약 5 bar의 압력으로 유지된다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 반응 용기의 온도는 연속 유동으로 지방족 하이드록삼산을 합성하기 위해 약 100 내지 약 120℃ 이하이다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 반응 용기의 온도는 연속 유동으로 지방족 하이드록삼산을 합성하기 위해 약 100℃ 이하, 바람직하게는 약 80℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 이하이다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제1 라인으로부터 유동하는 아세트산에틸의 유량은 최대 100 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 20 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제2 라인으로부터 유동하는 하이드록실아민염 용액의 유량은 최대 100 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 20 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제3 라인으로부터 유동하는 염기의 유량은 최대 100 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 20 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 양태에서, 아세토하이드록삼산의 제조를 위한 연속 유동 프로세스는,
a) 아세트산에틸을 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
b) 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
c) 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
d) 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 지방족 하이드록삼산의 생성물 스트림을 생성하는 단계를 포함한다.
그 다음에, 아세토하이드록삼산을 함유하는 생성물 스트림을 마이크로반응기로부터 용기에 수집한다.
일 실시 형태에 따르면, 연속 유동 프로세스에서 아세토하이드록삼산의 합성을 위한 체류 시간은 약 30초 내지 5분이다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 반응 용기는 아세토하이드록삼산의 합성을 위해 약 2 내지 약 5 bar의 압력으로 유지된다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 반응 용기의 온도는 90℃ 미만으로 유지된다.
하이드록실아민염: 알킬 에스테르: 염기의 공급 스트림은 1:1:1의 화학량론비로 마이크로반응기에 공급될 수 있다.
하이드록실아민염: 알킬 에스테르: 염기의 공급 스트림은 1:3:3의 화학량론비로 마이크로반응기에 공급될 수 있다.
하이드록실아민염: 알킬 에스테르: 염기의 공급 스트림은 1:5:5의 화학량론비로 마이크로반응기에 공급될 수 있다.
일 실시 형태에서, 유량은 하이드록삼산을 생성하기 위해 황산하이드록실아민: 아세트산에틸: 수산화나트륨의 화학량론비가 1:3:3의 범위가 되도록 마이크로반응기에서 프로세스 전체에 걸쳐 유지된다.
본 발명의 방법은 90% 이상의 수율로 하이드록삼산을 제공한다.
본 발명의 방법은 95% 이상의 수율로 하이드록삼산을 제공한다.
본 발명의 방법은 99% 이상의 수율로 하이드록삼산을 제공한다.
본 발명의 방법은 90% 이상의 순도로 하이드록삼산을 제공한다.
본 발명의 방법은 95% 이상의 순도로 하이드록삼산을 제공한다.
본 발명의 방법은 99% 이상의 순도로 하이드록삼산을 제공한다.
본 발명의 방법은 99% 이상의 고수율 및 95% 초과, 바람직하게는 98% 초과의 고순도로 하이드록삼산을 제공한다.
따라서, 본 발명에 따라 생성된 하이드록삼산은 약 98.5%의 순도를 갖는다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 연속 유동으로, 루프 반응기가 플러그 플로우 반응기 앞에 부착되어, 루프 반응기와 플러그 플로우 반응기가 서로 인접하게 직렬로 배치되고 라인을 통해 부착된다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 루프 반응기는 각각, 제1 라인, 제2 라인 및 제3 라인으로부터 아세트산알킬, 하이드록실아민염 및 염기를 수용하여, 예비혼합물을 형성한 후에, 플러그 플로우 반응기를 통과하여, 지방족 하이드록삼산을 형성한다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제1 라인으로부터 루프 반응기로 유동하는 아세트산에틸의 유량은 20 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 10 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제2 라인으로부터 루프 반응기로 유동하는 하이드록실아민염 용액의 유량은 30 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 20 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 제3 라인으로부터 루프 반응기로 유동하는 염기의 유량은 30 ml 용량의 반응기에서 1 ml/min 내지 10 ml/min으로 다양하다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 30 ml 용량의 루프 반응기로부터의 예비혼합물의 생산률은 약 5 ml/min 내지 약 30 ml/min이다.
일 실시 형태에 따르면, 연속 유동 프로세스에서 아세토하이드록삼산의 합성을 위한 루프 반응기에서의 체류 시간은 약 10초 내지 2분이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 루프 반응기의 온도는 60℃ 미만으로 유지된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 루프 반응기에서의 반응은 실온에서 실시된다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 본 발명에 따른 연속 유동 프로세스에서 합성된 지방족 하이드록삼산은 특히, 클레토딤(clethodim)을 제조하기 위한 사이클로헥사논계 제초제를 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 연속 유동으로 합성된 지방족 하이드록삼산은 다양한 화합물, 의약품 및 농약 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 요지가 이의 특정 바람직한 실시 형태를 참조하여 상당히 상세히 설명되었지만, 다른 실시 형태가 가능하다. 이와 같이, 본 발명의 사상 및 범위는 그 안에 포함된 바람직한 실시 형태의 설명으로 제한되어서는 안된다.
본 발명의 이점
본 발명의 연속 유동 프로세스는 간단하고, 빠르며, 높은 효율 및 용이한 작업이다.
본 발명의 연속 유동 프로세스는 마이크로 크기의 반응기에서 하이드록삼산의 연속 생산을 포함하므로, 재료 혼합 및 물질 전달이 용이하고 공업적으로 실현가능하다.
상기 프로세스는 중단 없이 새로운 반응물을 연속적으로 첨가함으로써, 즉, 원하는 생성물의 제조 공정 전체에 걸쳐 연속적으로 유동시킴으로써 연속적으로 수행된다.
유리하게는, 프로세스의 반응 시간은 본 프로세스에 의해 30초 내지 5분 이내로 감소될 수 있어, 프로세스의 비용 및 작동 단계를 모두 감소시킨다.
다음은 본 발명의 구체적인 실시 형태로서 제공된다. 본 발명의 다른 변형은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1:
3개 라인의 플러그 플로우 반응기(PFR)를 사용하여 연속 반응을 수행하였다. 아세트산에틸(88.11 g)을 7.61 ml/min의 속도로 제1 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% 황산하이드록실아민 용액(395 gm의 물 중 169 gm의 황산하이드록실아민)을 16.5 ml/min의 속도로 제2 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% NaOH 용액(92.5 gm의 물 중 42 gm의 수산화나트륨)을 9.2 ml/min의 속도로 제3 주입 라인에 의해 반응기에 공급하였다. 유량을 조정하여, 황산하이드록실아민: 아세트산에틸: 수산화나트륨의 화학량론비를 약 1:2.15:2.6으로 유지하였다. 3개의 모든 주입 라인은 90℃로 유지된 반응 용기에 내용물을 배출하여, 3분간의 체류 시간 내에 아세토하이드록삼산을 형성하였다. 반응 셋업의 결과를 표 1에 하이라이트 표시하였다. 샘플을 HPLC로 분석하였다(HPLC 순도 97%).
실시예 2:
3개 라인의 PFR 반응기를 사용하여 연속 반응을 수행하였다. 아세트산에틸(88.11 g)을 7.0 ml/min의 속도로 제1 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% 하이드록실아민 염산염 용액(161 gm의 물 중 71 gm의 하이드록실아민 염산염)을 12.64 ml/min의 속도로 제2 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% NaOH 용액(92.5 gm의 물 중 42 gm의 수산화나트륨)을 13.42 ml/min의 속도로 제3 주입 라인에 의해 반응기에 공급하였다. 유량을 조정하여, 하이드록실아민 염산염: 아세트산에틸: 수산화나트륨의 화학량론비를 1:1.15:2.0으로 유지하였다. 3개의 모든 주입 라인은 90℃로 유지된 반응 용기에 내용물을 배출하였다. 기존 조건을 변경하지 않고서, 3분간의 체류 시간 내에 원하는 생성물인 아세토하이드록삼산을 형성하였다. 반응 셋업의 결과를 표 1에 하이라이트 표시하였다. 샘플을 HPLC로 분석하였다(HPLC 순도 96%).
실시예 3:
3개 라인의 PFR을 사용하여 연속 반응을 수행하였다. 아세트산에틸(88.11 gm)을 7.4 ml/min의 속도로 제1 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% 황산하이드록실아민 용액(395 gm의 물 중 169 gm의 황산하이드록실아민)을 15.6 ml/min의 속도로 제2 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% NaOH 용액(92.5 gm의 물 중 42 gm의 수산화나트륨)을 10.38 ml/min의 속도로 제3 주입 라인에 의해 반응기에 공급하였다. 유량을 조정하여, 황산하이드록실아민: 아세트산에틸: 수산화나트륨의 화학량론비를 약 1:2.2:3으로 유지하였다. 3개의 모든 주입 라인은 90℃로 유지된 반응 용기에 내용물을 배출하였다. 기존 조건을 변경하지 않고서, 3분간의 체류 시간 내에 원하는 생성물인 아세토하이드록삼산을 형성하였다. 반응 셋업의 결과를 표 1에 하이라이트 표시하였다. 샘플을 HPLC로 분석하였다(HPLC 순도 98%).
실시예 4:
3개 라인의 PFR을 사용하여 연속 반응을 수행하였다. 아세트산에틸을 7.4 ml/min의 속도로 제1 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% 황산하이드록실아민 용액을 15.6 ml/min의 속도로 제2 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 30% NaOH 용액을 10.38 ml/min의 속도로 제3 주입 라인에 의해 반응기에 공급하였다. 유량을 조정하여, 황산하이드록실아민: 아세트산에틸: 수산화나트륨의 화학량론비를 약 1:2.2:3으로 유지하였다. 3개의 모든 주입 라인은 90℃로 유지된 반응 용기에 내용물을 배출하였다. 기존 조건을 변경하지 않고서, 3분간의 체류 시간 내에 원하는 생성물인 아세토하이드록삼산을 형성하였다. 반응 셋업의 결과를 표 1에 하이라이트 표시하였다. 샘플을 HPLC로 분석하였다(HPLC 순도 98%).
실시예 5:
3개 라인의 PFR을 사용하여 연속 반응을 수행하였다. 아세트산에틸을 5.1 ml/min의 속도로 제1 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 35% 황산하이드록실아민 용액을 9.08 ml/min의 속도로 제2 주입 라인에 의해 반응기에 공급하고, 35% NaOH 용액을 5.9 ml/min의 속도로 제3 주입 라인에 의해 반응기에 공급하였다. 유량을 조정하여, 황산하이드록실아민: 아세트산에틸: 수산화나트륨의 화학량론비를 약 1:2.4:3.0으로 유지하였다. 3개의 모든 주입 라인은 튜브를 통해 PFR의 반응 용기 앞에 연결된 루프 반응기에 내용물을 배출하였다. 50℃의 온도에서 루프 반응기의 모든 반응물을 혼합하여 예비혼합물을 얻었다. 그 다음에, 예비혼합물을 50℃로 유지된 PFR의 반응 용기에 튜브를 통해 공급하였다. 기존 조건을 변경하지 않고서, 5.9분간의 총 체류 시간 내에 원하는 생성물인 아세토하이드록삼산을 형성하였다. 반응 셋업의 결과를 표 1에 하이라이트 표시하였다. 샘플을 HPLC로 분석하였다(HPLC 순도 98%).
프로세스 파라미터의 연구:
지방족 하이드록삼산의 수율에 대한 유량, 반응기 용량 및 온도의 영향을 평가하기 위해, 유량, 반응기 용량 및 온도를 변화시켜 플러그 유량(PFR) 마이크로반응기에서 다양한 실험을 수행하였다. 최적화 시에, 유량, 반응기 용량 및 온도는 하이드록삼산의 합성에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 프로세스 파라미터 및 결과를 표 1에 요약하였다.
[표 1]
Figure pct00002
각각, 50 ml 및 100 ml 용량의 두 반응기에서 시험을 수행하였다. 유량, 체류 시간, 반응 온도 및 압력과 같은 프로세스 파라미터를 변화시켜 이들 반응기에서 반복 배치를 취하였다. 반응 온도는 50℃ 내지 90℃로 다양하고, 온도 변화에 따른 효과를 지방족 하이드록삼산의 수율에 대해 평가하였다. 반응을 수행하는데 필요한 최적 압력은 2 내지 5 bar로 다양하였다. 연속 유동 마이크로반응기에서 반응이 90℃에서 수행되고 압력이 4 내지 5 bar로 설정되는 경우에, 최대 98%의 수율이 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 지방족 하이드록삼산의 합성 시에 형성된 특정 불순물의 양이 급격히 감소되어, 본 발명에 따른 연속 유동 시스템에서 합성된 지방족 하이드록삼산의 고순도 및 고수율로 이어지는 것으로 관찰된다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 연속 유동으로 저급 알킬 에스테르로부터 지방족 하이드록삼산을 성공적으로 제조하였다. 상술한 방법은 제어된 조건 하에서 지방족 하이드록삼산을 매우 신속하게 합성할 수 있다.

Claims (15)

  1. 마이크로반응기 시스템에서 염기의 존재 하에 알킬 에스테르를 하이드록실아민염과 반응시켜, 하이드록삼산을 연속적으로 생성하는 것을 포함하는 하이드록삼산의 제조 방법:
    Figure pct00003

    상기 식에서,
    R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 사이클로알킬기를 나타내고;
    R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 사이클로알킬기를 나타내며;
    X는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하이드록삼산은 지방족 하이드록삼산인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하이드록삼산은 아세토하이드록삼산인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알킬 에스테르는 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 아세트산아밀, 아세트산헥실, 아세트산헵틸, 아세트산옥틸, 3-메틸 부틸 아세테이트, 프로판-2-일-아세테이트, 2-메틸프로필 아세테이트 또는 부탄산에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 저급 알킬 에스테르인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하이드록실아민염은 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산과의 하이드록실아민염, 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 하이드록실아민염은 질산하이드록실암모늄(HAN), 황산하이드록실암모늄(HAS), 인산하이드록실암모늄, 염화하이드록실암모늄, 옥살산하이드록실암모늄 및 시트르산하이드록실암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬 또는 수산화바륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 연속 유동 프로세스는 플러그 플로우 반응기(Plug Flow Reactor, PFR), 연속 교반 탱크 반응기(Continuous Stirred Tank Reactor, CSTR), 루프 반응기(Loop reactor), 충전층 반응기(Packed Bed Reactor, PBR) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마이크로반응기에서 수행되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 프로세스에서의 반응물의 체류 시간은 약 30초 내지 1시간인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 반응 온도는 약 50 내지 약 120℃인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 반응 용기의 압력은 약 1 내지 약 10 bar인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 생성된 하이드록삼산은 순도가 95% 이상인 방법.
  13. - 알킬 에스테르를 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
    - 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
    - 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
    - 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 지방족 하이드록삼산의 생성물 스트림을 생성하는 단계를 포함하는 연속 유동 프로세스에 의한 하이드록삼산의 합성을 포함하는 방법.
  14. 제13항 있어서, 상기 프로세스는
    - 아세트산에틸을 함유하는 용액을 제1 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계;
    - 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 제2 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계;
    - 적절한 염기를 제3 라인을 사용하여 연속 유동으로 반응 용기에 주입하는 단계; 및
    - 반응 용기에서 아세트산에틸, 하이드록실아민염 또는 등가물 및 염기를 반응시켜, 아세토하이드록삼산을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
  15. - 알킬 에스테르를 마이크로반응기 유닛의 제1 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
    - 하이드록실아민염을 함유하는 용액을 마이크로반응기 유닛의 제2 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계;
    - 염기 용액을 마이크로반응기 유닛의 제3 라인을 통해 연속 유동으로 주입하는 단계; 및
    - 마이크로반응기에서 알킬 에스테르와 하이드록실아민염을 염기의 존재 하에 반응시켜, 지방족 하이드록삼산의 스트림을 생성하는 단계를 포함하는 연속 유동 프로세스에 의해 하이드록삼산을 생성하기 위한 마이크로반응기 유닛을 포함하는 시스템.
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