KR102408235B1

KR102408235B1 - 클로로포메이트 화합물의 제조법

Info

Publication number: KR102408235B1
Application number: KR1020197004686A
Authority: KR
Inventors: 히로아키 야스코우치; 마코토 후나바시; 아키라 니시야마; 도시히로 다케다; 마사루 미츠다
Original assignee: 가부시키가이샤 가네카
Priority date: 2016-07-21
Filing date: 2017-07-11
Publication date: 2022-06-13
Also published as: JPWO2018016377A1; ES2927751T3; CN109563020B; WO2018016377A1; EP3489216A1; JP6889719B2; US20190177262A1; EP3489216B1; EP3489216A4; KR20190033570A; SG11201900372QA; CN109563020A

Abstract

클로로포메이트 화합물을, 안전하고 또한 고수율로 대량 생산하는 방법을 제공한다. 클로로포메이트 화합물은, 트리포스겐의 용액, 아민, 알코올 화합물을, 플로우식 리액터 중에서 혼합하고, 반응시킴으로써 제조된다. 혹은 트리포스겐의 용액과, 아민 및 알코올 화합물의 용액을, 플로우식 리액터 중에서 혼합하고, 반응시킴으로써 제조된다. 상기 아민이 트리부틸아민인 것이 바람직하고, 상기 아민의 사용량이 상기 알코올 화합물에 대하여 0.8 내지 3당량인 것이 바람직하다.

Description

클로로포메이트 화합물의 제조법

본 발명은 플로우식 리액터를 사용한 클로로포메이트 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

클로로포메이트 화합물은, 그 반응성의 높음으로부터 의약품이나 농약 등의 원료, 중간체로서 매우 유용하여, 고수율, 저비용으로, 또한 안전하게 해당 화합물을 합성할 수 있는 제조법의 개발이 요망되고 있다. 클로로포메이트 화합물을 제조하는 방법으로서는, 배치식 반응 캔에서 포스겐 가스, 혹은 디포스겐이나 트리포스겐으로부터 계중에서 발생시킨 포스겐과, 알코올 화합물을 반응시키는 방법이 일반적이다. 구체적으로는, 배치식 반응 캔에서 테트라히드로푸란에 포스겐 가스를 용해시킨 후, 9-플루오레닐메탄올을 가함으로써, 대응하는 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 제조하는 방법(특허문헌 1)이 알려져 있다. 또는, 배치식 반응 캔에서 디클로로메탄에 포스겐 가스를 용해시킨 후, 트리부틸포스핀과 9-플루오레닐메탄올을 첨가하여, 대응하는 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 제조하는 방법(특허문헌 2)도 알려져 있다. 또한, 배치식 반응 캔에서 트리포스겐의 디클로로메탄, 또는 클로로포름 용액을 제조하고, 여기에 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 피리딘 등의 아민을 첨가함으로써 계내에서 포스겐을 발생시키고, 이것과 9-플루오레닐메탄올을 반응시켜서 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 제조하는 방법(특허문헌 3, 4)이 알려져 있다. 나아가 포스겐 또는 트리포스겐과 알코올을 먼저 혼합하고, 잉여의 포스겐을 질소 가스로 몰아낸 후, 얻어진 혼합액과 아민을 반응시킴으로써 클로로포름산알킬을 제조하는 것도 알려져 있다(특허문헌 5). 이 특허문헌 5의 방법처럼 포스겐과 알코올을 먼저 혼합한 후에 잉여의 포스겐 가스를 몰아내는 방법은, 포스겐의 이론적 사용량이 알코올과 등몰이 되기 때문에, 발생하는 아민 염산염의 이론량도 알코올과 등몰까지 저감할 수 있는 면에서는 유익하지만, 포스겐 가스가 계외로 방출되어서 위험하다.

일본 특허 공개 평2-96551호 공보 일본 특허 공개 평2-129151호 공보 중국 일본 특허 제103408427호 공보 중국 일본 특허 제101245001호 공보 일본 특허 공개 제2012-67030호 공보 일본 특허 공개 제2011-6367호 공보

그러나, 이들의 제법을 공업적으로 실시하는 경우, 극히 맹독의 포스겐 가스를 반응캔 내에 대량으로 유지할 필요가 있어, 대단히 위험하다. 또한 계 중에서 포스겐을 발생시키는 경우도, 발생 속도를 컨트롤하는 조작이 번잡해서, 폭주시킬 위험도 있다. 또한 잉여의 포스겐 가스를 몰아내는 것도 또한 위험하다. 따라서 안전하게 제조를 실시하기 위해서는, 포스겐 누설 대책을 충분히 실시한 특수 설비가 필요해지고, 설비 비용이 증가한다.

그런데 배치식과는 다른 반응 방식으로서, 플로우(연속 생산) 방식이 알려져 있다. 클로로포메이트 화합물을 플로우(연속 생산) 방식으로 제조하는 예로서는, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하는 수용액과 1,1-비스-(4-히드록시페닐)시클로헥산의 혼합 용액과, 디클로로메탄에 포스겐 가스를 용해시킨 용액을, 미세 유로 내에서 연속적으로 혼합, 반응시켜서, 대응하는 비스클로로포메이트 화합물을 제조하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 6). 그러나 이 방법에서도, 포스겐 가스를 사전에 유기 용매에 용해시키는 작업이 필요해지기 때문에, 위험성에 변화는 없다.

따라서 본 발명의 목적은, 의약품이나 농약 등의 원료, 중간체로서 유용한 클로로포메이트 화합물을, 안전하고 또한 고수율로 대량 생산하는 방법을 제공하는 데에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 독성이 낮은 화합물인 트리포스겐을 사전에 용해시키면, 포스겐 가스를 용해시키는 경우와 상이하게, 포스겐의 누설 걱정 없이 안전하게 사전 작업을 행할 수 있는 것, 및 이와 같이 하여 용해한 트리포스겐을, 이것과는 별도로 제조한 아민 및 알코올 화합물을 포함하는 용액과 플로우식 리액터 중에서 혼합 및 반응시키면, 트리포스겐과 아민이 접촉하여 포스겐이 발생했을 때, 이 포스겐이 알코올 화합물에 의해 빠르게 소비되게 되고, 독성이 높은 포스겐의 반응액 중에서의 농도 상승을 안정적으로 방지하면서(즉 포스겐의 누설 리스크를 낮게 유지하면서) 반응을 실시할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 또한 본 발명의 제조 방법은, 특수한 포스겐 가스 발생 장치가 불필요하고, 또한 스크러버 등의 배기 가스 처리 설비도 필요로 하지 않는 점, 플로우식 리액터 시스템은 일반적으로 공간 절약이므로, 전체를 덮는 등의 안전 대책도 용이하고, 만일 포스겐이 누설해도 피해를 최소한으로 억제할 수 있고, 작업자의 안전성을 대폭으로 향상시킬 수 있는 점, 추가로 잉여 포스겐의 몰아냄을 필요로 하지 않는 점 등에도 장점을 갖고 있다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 트리포스겐의 용액과, 아민 및 알코올 화합물의 용액을, 플로우식 리액터 중에서 혼합하고, 반응시키는 것을 특징으로 하는 클로로포메이트 화합물의 제조법.

[2] 상기 아민이 트리부틸아민인, 상기 [1]에 기재된 제조법.

[3] 상기 아민의 사용량이 상기 알코올 화합물에 대하여 0.8 내지 3당량인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제조법.

[4] 상기 용액이 방향족 탄화수소계 용매 또는 에테르계 용매의 용액인, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[5] 상기 용액이 톨루엔 또는 테트라히드로푸란의 용액인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[6] 상기 트리포스겐의 사용량이 상기 알코올 화합물에 대하여 0.3 내지 1당량인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[7] 상기 플로우식 리액터의 유로의 단면적이 10㎟ 내지 30㎠인, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[8] 상기 플로우식 리액터의 유로 내의 반응 온도가 60℃ 이하인, 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

[9] 상기 플로우식 리액터의 유로 내의 체류 시간이 10분 이내인, 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 제조법.

본 발명에 따르면, 의약품이나 농약 등의 원료, 중간체로서 유용한 클로로포메이트 화합물을, 안전하고 또한 고수율로 대량 생산할 수 있다.

본 발명에서는, 독성이 낮은 화합물인 트리포스겐의 용액을, 아민(이하, 아민 화합물이라고도 함) 및 알코올 화합물을 포함하는 용액과 플로우식 리액터 중에서 혼합하고, 반응시킴으로써 클로로포메이트 화합물을 제조한다. 트리포스겐을 제1 용매로 용액으로 하면, 포스겐 가스를 용해시키는 경우와 달리 안전하게 용해 작업을 행할 수 있다. 또한 트리포스겐을, 아민 화합물 및 알코올 화합물을 포함하는 용액과 플로우식 리액터 중에서 혼합 및 반응시키고 있기 때문에, 트리포스겐과 아민 화합물이 접촉하여 포스겐이 발생했을 때, 미소 공간 내에서, 이 포스겐이 알코올 화합물에 의해 빠르게 소비되어, 포스겐의 축적을 방지하여 안전성을 유지하면서, 목적물을 제조할 수 있다.

상기 트리포스겐은, 그의 1분자가 포스겐 3분자에 상당한다. 따라서, 그의 사용량은, 알코올 화합물의 알코올성 수산기 1몰에 대하여, 예를 들어 0.3몰 이상, 바람직하게는 0.35몰 이상이고, 예를 들어 10몰 이하, 바람직하게는 5몰 이하, 보다 바람직하게는 2몰 이하, 더욱 바람직하게는 1몰 이하, 특히 바람직하게는 0.8몰 이하이다. 또한 당량으로 표현하면 트리포스겐의 사용량은, 알코올 화합물에 대하여, 예를 들어 0.3당량 이상, 바람직하게는 0.35당량 이상이고, 10당량 이하, 바람직하게는 5당량 이하, 보다 바람직하게는 2당량 이하, 더욱 바람직하게는 1당량 이하, 특히 바람직하게는 0.8당량 이하이다.

상기 제1 용매로서는, 트리포스겐을 용해하고 또한 반응에 관여하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 메틸테트라히드로푸란, 메틸t-부틸에테르(MTBE), 4-메틸테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르(CPME) 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로벤젠 등의 할로겐계 용매; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다. 또한, 이들 용매는, 단독으로 사용해도 2종 이상 병용해도 되고, 혼합 비율에 특별히 제한은 없다. 보다 바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF), 메틸테트라히드로푸란, 메틸t-부틸에테르(MTBE), 시클로펜틸메틸에테르(CPME) 등의 에테르계 용매이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔, 또는 테트라히드로푸란(THF)이다.

제1 용매의 양은, 트리포스겐을 용해 가능하고, 또한 아민 화합물 및 알코올 화합물과 반응 중에 생성물이 석출하지 않는 범위에서 적절히 설정할 수 있고, 트리포스겐 1질량부에 대하여, 예를 들어 0.8질량부 이상, 바람직하게는 3질량부 이상, 보다 바람직하게는 5질량부 이상이고, 예를 들어 200질량부 이하, 바람직하게는 100질량부 이하, 보다 바람직하게는 70질량부 이하이다.

상기 아민 화합물은, 3급 아민이 바람직하고, 구체적으로는 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 트리옥틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸에틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데쿠-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, N-메틸이미다졸 등을 들 수 있다. 또한, 이들의 아민은, 단독으로 사용해도 2종 이상 병용해도 되고, 혼합하는 경우에는, 그 혼합 비율에 제한은 없다. 바람직하게는, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데쿠-7-엔, N-메틸이미다졸 등의 3급 아민이고, 보다 바람직하게는 트리알킬아민이다. 반응성이 우수하고, 또한 아민 염산염이 석출하기 어려운 점에서는, 3급 아민(특히 비환상의 트리알킬아민)이 바람직하다.

트리포스겐과 아민 화합물로부터 계중에서 포스겐을 발생시키고, 발생한 포스겐을 알코올 화합물과 반응시켜서 클로로포메이트를 제조하는 방법은, 반응의 진행과 동시에 아민 염산염이 부생하는 것을 피할 수 없다. 이 아민의 염산염은 일반적으로 유기 용매에 대한 용해성이 낮고, 용액으로부터 석출하여, 반응액은 종종 슬러리가 된다. 플로우식 리액터의 최대의 결점은, 반응액이 슬러리의 경우, 라인이 폐색하여 액을 흘릴 수 없게 되는 경우가 있는 것이다. 본 반응을 플로우식 리액터에 적용하기 위해서는, 반응액 중에서 고형분을 석출시키지 않는 것이 바람직하다. 상기 아민과 용매를 적절하게 조합하면, 이 라인 폐색도 방지할 수 있어, 바람직하다. 또한 몇 가지의 아민과 용매의 조합은, 아민 염산염이 반응액으로부터 석출하는 것을 억제할 수 있음과 함께, 클로로포메이트화 수율의 향상에도 공헌하여, 더욱 바람직하다.

아민 염산염의 석출하기 어려움에 착안하면, 탄소수가 9 내지 40의 트리알킬아민이 특히 바람직하다. 트리알킬아민의 탄소수는, 바람직하게는 10 이상, 보다 바람직하게는 12 이상이고, 바람직하게는 30 이하, 보다 바람직하게는 24 이하이다. 바람직한 트리알킬아민은, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 또는 트리옥틸아민이고, 가장 바람직하게는 트리부틸아민이다.

아민 화합물의 사용량은, 알코올 화합물의 알코올성 수산기 1몰에 대하여, 예를 들어 0.1몰 이상, 바람직하게는 0.5몰 이상, 보다 바람직하게는 0.8몰 이상, 더욱 바람직하게는 1.3몰 이상이고, 예를 들어 10몰 이하, 바람직하게는 5몰 이하, 보다 바람직하게는 3몰 이하, 더욱 바람직하게는 2몰 이하이다. 당량 표현으로 규정하면, 아민 화합물의 사용량은, 알코올 화합물에 대하여, 0.1당량 이상, 바람직하게는 0.5당량 이상, 보다 바람직하게는 0.8당량 이상, 더욱 바람직하게는 1.3당량 이상이고, 예를 들어 10당량 이하, 바람직하게는 5당량 이하, 보다 바람직하게는 3당량 이하, 더욱 바람직하게는 2당량 이하이다.

또한 아민 화합물의 사용량은, 트리포스겐 1몰에 대하여, 0.1몰 이상, 바람직하게는 1몰 이상, 보다 바람직하게는 1.5몰 이상이고, 나아가 3몰 이상이어도 되고, 예를 들어 10몰 이하, 보다 바람직하게는 6몰 이하, 보다 바람직하게는 4몰 이하이다. 아민 화합물의 양이 너무 많으면, 아민 염산염의 생성량이 많아져서 석출이 일어날 가능성이 높아지고, 또한 후처리의 점에서 바람직하지 않다. 아민 화합물의 양이 너무 적으면, 포스겐의 발생이 느려져서 반응의 진행면에서 바람직하지 않다.

상기 알코올 화합물은, 탄소 원자에 수산기가 결합한 구조를 갖는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 비방향족성 탄화수소기에 수산기가 결합한 화합물이어도, 페놀성 수산기를 갖는 화합물이어도 된다. 또한 1급 알코올류, 2급 알코올류, 3급 알코올류, 페놀류 등의 분자 내에 수산기를 1개 갖는 화합물; 디올류, 카테콜류 등의 분자 내에 수산기를 2개 갖는 화합물; 트리올류, 벤젠트리올류 등의 분자 내에 수산기를 3개 갖는 화합물; 당류나 핵산류 등의 분자 내에 수산기를 4개 이상 갖는 화합물을 들 수 있다. 또한 알코올 화합물은, 광학 활성체여도 된다.

상기 알코올 화합물로서, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, n-펜탄올, 2-펜탄올, n-옥탄올, n-도데칸올, n-옥타데칸올, 9-플루오레닐메탄올, L-멘톨, 시클로프로판올, 시클로부탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 시클로프로필메탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 4,4,4-트리플루오로부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-페네틸알코올, 알릴알코올, 5-헥세놀, 아다만탄-1-올, 아다만탄-2-올, 벤질알코올, 1-페네틸알코올, 히드록시아세트산메틸, L-락트산메틸, L-말산디메틸, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니놀, N-(벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라니놀, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린메틸에스테르, (S)-만델산에틸, 2-히드록시프로피오니트릴, N-벤질-3-피롤리디놀, N-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘올, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-메탄올, L-알라니놀, 글리시돌, (R)-3-퀴누클리디놀, (S)-3-히드록시부탄산메틸, (S)-2-메틸-3-히드록시프로피온산메틸, 트랜스-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린메틸에스테르, 에틸렌글리콜, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,2-시클로펜탄디올, 1.2-시클로헥산디올, 1,4-시클로헥산디올, L-타르타르산디메틸, 1,1-비스-(4-히드록시디페닐)시클로헥산, 1,3,5-시클로헥산트리올, 페놀, 1-나프톨, 1,2-카테콜, 글리세린, 1,3,5-벤젠트리올, 폴리에틸렌글리콜, 글루코오스, 프룩토오스, 트레할로오스, 크실리톨, 아스코르브산, 셀룰로오스, 티민, 우라실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 9-플루오레닐메탄올, L-멘톨, 또는 페놀이고, 더욱 바람직하게는, 9-플루오레닐메탄올, 또는 L-멘톨이다.

상기 아민 화합물 및 알코올 화합물은, 제2 용매에 용해하거나 하여 용액으로 하여 플로우식 리액터 중, 트리포스겐의 용액과 혼합하는 것이 바람직하다. 제2 용매로서는, 상기 제1 용매와 동일한 범위의 것을 사용할 수 있다. 제2 용매의 바람직한 예도, 상기 제1 용매와 동일하다. 제1 용매와 제2 용매는, 동일해도 되고, 상이해도 된다.

제2 용매의 양은, 아민 화합물 및 알코올 화합물의 양쪽을 용해 가능한 범위에서 설정할 수 있고, 구체적으로는, 알코올 화합물 100중량부에 대하여, 예를 들어 10중량부 이상, 바람직하게는 50중량부 이상, 보다 바람직하게는 100중량부 이상이고, 예를 들어 1000중량부 이하, 바람직하게는 500중량부 이하, 보다 바람직하게는 200중량부 이하이다.

제1 용매 및 제2 용매의 합계량은, 아민 염산염이나 클로로포메이트 화합물을 용해 가능한 범위에서 적절히 설정할 수 있다. 특히 아민 염산염이 석출하기 쉽기 때문에, 이 염의 생성량의 목표가 되는 아민 화합물과 제1 및 제2 용매의 합계량과의 관계를 규정하는 것이 실제적이다. 아민 화합물과 제1 및 제2 용매의 합계량과의 중량비(전자/후자)는, 예를 들어 1/100 이상, 바람직하게는 2/100 이상, 보다 바람직하게는 2.5/100 이상이고, 예를 들어 100/100 이하, 바람직하게는 60/100 이하, 보다 바람직하게는 40/100 이하이다.

또한 본 발명에서는, 필요에 따라, 상기 제1 및 제 2의 용매에서 예시한 용매 이외의 용매(제3 용매)를 공존시켜도 된다. 전체 용매 중의 제3 용매의 농도는, 예를 들어 10중량％ 이하, 바람직하게는 5중량％ 이하, 보다 바람직하게는 1중량％ 이하이다.

본 발명에서는, 상기 반응을 플로우식 리액터에서 실시한다. 플로우식 리액터란, 2 이상의 원료 공급구와, 공급된 원료를 혼합하는 혼합부와, 혼합액을 유통하는 리액터부(튜브 반응 부분, 체류 라인 등으로 칭하는 경우도 있음)를 갖는 장치이다. 상기 리액터부는 미소한 유통관이 코일 구조를 하고 있거나, 플레이트상의 판에 미소한 유로가 새겨진 구조를 하고 있거나, 이들의 플레이트판이 적층상으로 겹친 구조를 하고 있거나 하는 등 각양각색의 형상이 있고, 리액터부를 혼합액이 유통하는 사이에 반응이 진행된다. 또한, 마이크로 리액터, 사이클론형 반응기, 적층형의 마이크로 유체 칩의 모두가 본 발명의 플로우식 리액터에 포함된다. 여기서, 상기 원료로서는 액체(용액을 포함함)의 형태로 공급되고, 송액은, 통상, 다이어프램 펌프, 시린지 펌프, 플런져 펌프 등의 펌프를 사용하여 행하여진다. 또한 원료 공급구, 혼합부 및 리액터부는, 액밀하게 접속하고 있다.

상기 트리포스겐을 포함하는 용액, 아민 화합물(그의 함유 용액이어도 됨) 및 알코올 화합물(그의 함유 용액이어도 됨)은 모두 액체로서 상기 원료 공급구로부터 혼합부를 향하여 공급된다. 트리포스겐을 포함하는 용액, 아민 화합물 및 알코올 화합물은, 모두 따로따로의 공급구로부터 공급해도 된다. 또한, 아민 화합물과 알코올 화합물과 용매를 포함하는 혼합 용액을 미리 제조하고, 이 혼합액과, 트리포스겐을 포함하는 용액을 따로 따로의 공급구로부터 공급해도 된다. 이들의 공급 수순에 의하면, 트리포스겐과 아민 화합물을 포함하는 혼합액을 미리 제조하거나, 트리포스겐과 알코올 화합물을 포함하는 혼합액을 미리 제조하거나 하는 경우에 비하여, 포스겐 농도 상승을 억제할 수 있어, 안전하다.

혼합부에는, 공지된 혼합기를 사용할 수 있고, 유입 계통이 2개이고, 유출로가 하나인 혼합기로서는, 예를 들어 T자형 믹서(T자관을 포함함), Y자형 믹서(Y자관을 포함함)를 사용할 수 있고, 또한 혼합부(혼합기)로서는, 유입 계통이 3개 이상 있는 것도 사용할 수 있다. 이들 혼합부(혼합기)는 스태틱형 믹서나 헬릭스형 믹서여도 된다.

혼합부(혼합기)의 수는, 하나의 혼합부가 갖는 유입로 계통수와 원료 공급구의 수에 따라, 적절히 설정된다. 예를 들어, 원료 공급구가 3개 존재하고, 트리포스겐을 포함하는 용액, 아민 화합물(그의 함유 용액이어도 됨) 및 알코올 화합물(그의 함유 용액이어도 됨)을 따로따로 급액하는 경우, 혼합부를 2개 준비하고, 처음의 혼합부에서 아민 화합물과 알코올 화합물을 혼합하고, 다음 혼합부에서 아민·알코올 혼합액과 트리포스겐을 포함하는 용액을 혼합해도 된다(제1법). 또한 원료 공급구가 2개 존재하고, 유입 계통이 2개의 혼합기를 하나 사용하는 경우에는, 상기 아민·알코올 혼합액을 먼저 예비 제조해 두고, 이 예비 제조액과 트리포스겐을 포함하는 용액을 따로따로 원료 공급구로부터 도입하여 혼합부에서 혼합해도 된다(제2법). 제1법 및 제2법에 의하면, 트리포스겐과 아민 화합물이 접촉하여 포스겐이 발생할 때에, 알코올 화합물이 공존하고 있기 때문에, 포스겐은 즉시 알코올 화합물과 반응함으로써 그 축적이 방지되고, 미소 공간 내에서 안전하게 반응을 진행시킬 수 있다.

상기 혼합부에서 제조된 혼합액은, 리액터부에 공급되고, 이 리액터부를 유통하는 사이에 반응이 진행된다. 리액터부를 혼합액이 유통하는 사이에 반응이 진행된다. 혼합부 및 리액터부의 유로의 단면적은, 예를 들어 10㎛²이상, 바람직하게는 1㎟ 이상, 보다 바람직하게는 10㎟ 이상이고, 예를 들어 300㎠ 이하, 바람직하게는 70㎠ 이하, 보다 바람직하게는 30㎠ 이하이다.

본 반응에서는, 리액터부(체류 라인)의 길이와 유속에 의해 반응 시간이 컨트롤된다. 리액터부의 길이는, 예를 들어 1cm 이상, 바람직하게는 10cm 이상, 더욱 바람직하게는 1m 이상이고, 예를 들어 500m 이하, 바람직하게는 300m 이하, 더욱 바람직하게는 100m 이하이다. 유속은, 예를 들어 0.01mL/분 이상, 바람직하게는 0.1mL/분 이상, 더욱 바람직하게는 0.5mL/분 이상이고, 예를 들어 30L/분 이하, 바람직하게는 20L/분 이하, 더욱 바람직하게는 10L/분 이하이다. 또한 선속도는, 예를 들어 0.005m/분 이상, 바람직하게는 0.05m/분 이상, 더욱 바람직하게는 0.5m/분 이상이고, 예를 들어 180m/분 이하, 바람직하게는 120m/분 이하, 더욱 바람직하게는 60m/분 이하이다. 반응 시간(체류 시간)은, 예를 들어 30분 이내, 바람직하게는 20분 이내, 더욱 바람직하게는 15분 이내, 가장 바람직하게는 10분 이내이고, 예를 들어 5분 이상, 바람직하게는 3분 이상, 더욱 바람직하게는 1분 이상이다.

반응 온도는 용매의 비점 이하, 응고점 이상의 범위에서 설정할 수 있고, 예를 들어 100℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하, 더욱 바람직하게는 40℃ 이하이고, 예를 들어 -50℃ 이상, 바람직하게는 -30℃ 이상, 더욱 바람직하게는 -10℃ 이상이고, 20℃ 이상이어도 된다. 당해 클로로포메이트화 반응을 배치식으로 행하는 경우, 통상, 포스겐 발생 시의 반응 온도는, 안전상의 관점에서 포스겐의 비점(8℃) 이하에서 실시할 필요가 있지만, 플로우식 리액터를 사용한 경우, 폐쇄된 미소 공간에서 반응을 실시할 수 있는 점에서, 20 내지 60℃(특히 20 내지 40℃) 부근에서도 안전하게 반응을 실시할 수 있고, 에너지 절약에 기여할 수 있다. 또한 혼합부 및 그것보다도 상류측의 온도도 적절히 설정해도 되고, 예를 들어 반응 온도와 동등한 온도로 해도 된다. 또한 제열 효율을 향상시키기 위해, 반응 온도보다도 낮게 해도 된다.

혼합부 및 리액터부의 재질은 특별히 제한되지 않고, 내용제성, 내압성, 내열성 등의 요망에 따라서 적절히 선택하면 된다. 예를 들어, 스테인리스강, 하스텔로이, 티타늄, 구리, 니켈, 알루미늄 등의 금속, 유리, 세라믹스, PEEK 수지, 실리콘 수지, 불소 수지 등의 수지를 사용할 수 있다.

리액터부에서 유출하는 반응액은, 필요에 따라서 적절하게 후처리 된다. 예를 들어, 반응액을 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 산을 포함하는 수용액으로 ??칭한 후, 필요에 따라 아세트산에틸이나 톨루엔 등의 유기 용매를 첨가하여 목적물을 추출해도 된다. ??칭에 사용하는 산성 수용액의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상, 상기 알코올 화합물 1중량부에 대하여, 하한은 0.1중량부 이상, 바람직하게는 0.5중량부 이상, 보다 바람직하게는 1중량부 이상이고, 상한은 100중량부 이하, 바람직하게는 50중량부 이하, 보다 바람직하게는 20중량부 이하이다. 또한, 필요에 따라 아세트산에틸이나 톨루엔 등의 유기 용제를 첨가하여, 물-유기 용제에 2층 계에서 ??칭을 실시해도 된다. 추출액은 또한 필요에 따라, 산성수, 무기 염수, 또는 물에 의해 세정할 수도 있다. 얻어진 추출액으로 감압 가열 등의 조작에 의해, 반응 용매 및 추출 용매를 증류 제거하면 목적물이 얻어진다.

이와 같이 하여 얻어진 목적물은, 후속 공정에 사용할 수 있는 충분한 순도를 갖고 있지만, 순도를 더욱 높이는 목적에서, 정석, 분별 증류, 칼럼 크로마토그래피 등의 일반적인 정제 방법에 의해, 더욱 순도를 높여도 된다.

본원은, 2016년 7월 21일에 출원된 일본 특허 출원 제2016-143647호에 기초하는 우선권의 이익을 주장하는 것이다. 2016년 7월 21일에 출원된 일본 특허 출원 제2016-143647호의 명세서의 전체 내용이, 본원에 참고를 위해 원용된다.

실시예

이하, 실시예를 들어서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 물론 하기 실시예에 의해 제한을 받는 것은 아니고, 전·후술하는 취지에 적합할 수 있는 범위에서 적당히 변경을 가하여 실시하는 것도 물론 가능하고, 그것들은 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.

참고예 1

하기 표 1에 나타내는 여러가지 아민 1g을 하기 표 1에 나타내는 각 용매 10mL에 첨가하고, 농도 10％(중량/용량) 용액을 조정하였다. 이 용액에, 염산의 n-프로판올 용액(염산 농도 34중량％)을 1.1당량(=염화수소의 몰량/아민의 몰량)이 될 때까지 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 교반 후, 고체의 석출 유무를 눈으로 보아 확인하였다. 표 중, ○는 고체가 석출하고 있지 않았던 것을 의미하고, ×는 고체가 석출하고 있었던 것을 의미한다.

※1: 사용 아민

트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리프로필아민(TPA), 트리부틸아민(TBA), 트리옥틸아민(TOA), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데쿠-7-엔(DBU), 2,6-루티딘(LTD)

※2: 사용 용매

테트라히드로푸란(THF), 메틸tert-부틸에테르(MTBE), 아세트산이소프로필(IPRA), 아세톤(ACE), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(AN), 톨루엔(Tol), 염화메틸렌(DCM)

(1) 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)의 제조

이하의 실시예 1 내지 5, 비교예 1 내지 2 및 참고예 2에서는, 9-플루오레닐메탄올과 트리포스겐으로부터 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 제조하고, HPLC법에 의해 생성물을 정량하여, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.

칼럼: 다이셀 CHIRALPAC IA(250×4.6mm)

이동상: 헥산/에탄올=85/15(체적비)

유속: 1.0ml/분

검출 파장: UV254nm

칼럼 온도: 30℃

유지 시간: 클로로포름산(9-플루오레닐메틸); 4.4분, 9-플루오레닐메탄올; 5.8분

실시예 1

트리포스겐 0.61g에 톨루엔 25.49g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리부틸아민 1.42g과 9-플루오레닐메탄올 1.00g에 톨루엔 22.81g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 0℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도(선속도 127cm/분)로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액하여 T자 믹서로 혼합하고, 체류 라인 내에서 1분간 통류하여 반응시켰다. 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 34.85g 중에 교반 하 ??칭하고, 분액 후, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 1.19g 함유하는 유기층을 66.24g 취득하였다(수율 90％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

실시예 2

트리포스겐 0.61g에 톨루엔 25.49g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리부틸아민 1.42g과 9-플루오레닐메탄올 1.00g에 톨루엔 22.81g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 0℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도(선속도 127cm/분)로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액하여 T자 믹서로 혼합하고, 체류 라인 내에서 4분간 통류하여 반응시켰다. 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 34.85g 중에 교반 하 ??칭하고, 분액 후, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 1.29g 함유하는 유기층을 71.85g 취득하였다(수율 98％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

실시예 3

트리포스겐 0.91g에 톨루엔 14.00g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리부틸아민 2.12g과 9-플루오레닐메탄올 1.50g에 THF 11.50g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 30℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도(선속도 127cm/분)로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액하여 T자 믹서로 혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다. 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 52.28g 중에 교반 하 ??칭하고, 분액 후, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 1.77g 함유하는 유기층을 35.48g 취득하였다(수율 90％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

실시예 4

트리포스겐 1.36g에 톨루엔 14.00g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리부틸아민 2.12g과 9-플루오레닐메탄올 1.50g에 THF 11.50g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 30℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도(선속도 127cm/분)로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액하여 T자 믹서로 혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다. 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 52.28g 중에 교반 하 ??칭하고, 분액 후, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 1.89g 함유하는 유기층을 36.21g 취득하였다(수율 96％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

실시예 5

트리포스겐 0.61g에 톨루엔 24.81g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리부틸아민 1.42g과 9-플루오레닐메탄올 1.00g에 톨루엔 22.81g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 40℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도(선속도 127cm/분)로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다. 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 34.85g 중에 교반 하 ??칭하고, 분액 후, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 1.24g 함유하는 유기층을 59.40g 취득하였다(수율 94％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

비교예 1

트리부틸아민 4.26g과 톨루엔 35.03g을 4구 플라스크에 넣은 후, -5℃로 냉각하였다. 이어서, 트리포스겐 1.83g을 톨루엔 5.50g에 용해시킨 용액을 제조하고, 해당 트리포스겐 용액을 교반 하, 내온 -5℃를 유지하는 속도로 4구 플라스크 내에 첨가하여, 3시간 교반하였다. 그 후, 9-플루오레닐메탄올 3.00g을 톨루엔 105g에 용해시킨 용액을 제조하고, 당해 용액을 교반 하, 내온 -5℃를 유지하는 속도로 4구 플라스크 내에 첨가하여, 1시간 교반하였다. 교반 후, 13％의 인산수 104.55g 중에 상기 반응액을 송액하고, ??칭 후에 분액을 행하여, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 2.36g 함유하는 유기층을 154.33g 취득하였다(수율 60％).

비교예 2

트리부틸아민 4.26g과 9-플루오레닐메탄올 3.00g과 톨루엔 140.01g을 4구 플라스크에 넣고 용해시킨 후, -5℃로 냉각하였다. 이어서, 트리포스겐 1.83g을 톨루엔 5.50g에 용해시킨 용액을 제조하고, 해당 트리포스겐 용액을 교반 하, 내온 -5℃를 유지하는 속도로 4구 플라스크 내에 첨가하고, 3시간 교반하였다. 교반 후, 13％의 인산수 104.55g 중에 상기 반응액을 송액하고, ??칭 후에 분액을 행하여, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸)을 3.06g 함유하는 유기층을 156.04g 취득하였다(수율 77％).

참고예 2

플라스크에 트리포스겐 0.91g을 넣고, 여기에 톨루엔 15g을 추가하여 용해시켰다. 이 용액 중에 9-플루오레닐메탄올 1.50g을 첨가하고, 20℃ 하, 2일간 교반하였다. 2일간 교반 후의 반응액을 정량한 결과, 클로로포름산(9-플루오레닐메틸) 0.49g 함유하는 반응액을 얻었다(수율 25％). 반응물이 발생하고 있음으로써, 트리포스겐이 분해되어 계중에서 포스겐이 발생하고 있는 것을 알 수 있었다.

(2) 클로로포름산 L-멘틸의 제조

이하의 실시예 6에서는, L-멘톨과 트리포스겐으로부터 클로로포름산멘틸을 제조하고, HPLC법에 의해 생성물을 정량하여, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.

칼럼: 나카라이 COSMOSIL 5C18-AR-II(250×4.6mm)

이동상 A: 0.1％ 인산수

이동상 B: 아세토니트릴

유속: 1.0ml/분

검출 파장: UV210nm

칼럼 온도: 40℃

유지 시간: 클로로포름산멘틸; 28.1분

구배 조건

실시예 6

트리포스겐 2.28g에 톨루엔 20.26g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리부틸아민 5.34g과 L-멘톨 3.00g에 톨루엔 12.00g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 30℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도(선속도 127cm/분)로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액하고 T자 믹서로 혼합한 후, 체류 라인 내에서 1분간 통류하여 반응시켰다. 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 75.00g 중에 교반 하 ??칭하고, 분액 후, 클로로포름산멘틸을 4.15g 함유하는 유기층을 58.32g 취득하였다(수율 99％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

(3) 클로로포름산페닐의 제조

이하의 실시예 7에서는, 페놀과 트리포스겐으로부터 클로로포름산페닐을 제조하고, HPLC법에 의해 생성물을 정량하여, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.

칼럼: 다이셀 CHIRALPAC IA(250×4.6mm)

이동상: 헥산/이소프로판올=97/3(체적비)

유속: 1.0ml/분

검출 파장: UV254nm

칼럼 온도: 30℃

유지 시간: 클로로포름산페닐; 4.0분, 페놀; 9.5분

실시예 7

트리포스겐 3.78g에 톨루엔 21.70g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리부틸아민 8.86g과 페놀 3.00g에 톨루엔 12.00g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 20℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분(선속도 127cm/분)의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액하고 T자 믹서로 혼합한 후, 체류 라인 내에서 1분간 통류하여 반응시켰다. 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 83.63g 중에 교반 하 ??칭하고, 분액 후, 클로로포름산페닐을 2.89g 함유하는 유기층을 60.36g 취득하였다(수율 58％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

Claims

트리포스겐의 용액과, 아민 및 알코올 화합물의 용액을, 플로우식 리액터 중에서 혼합하고, 반응시키는 것을 특징으로 하며,
상기 플로우식 리액터의 유로의 단면적이 1㎟ 이상인 클로로포메이트 화합물의 제조법.
제1항에 있어서, 상기 아민이 트리부틸아민인 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아민의 사용량이 상기 알코올 화합물에 대하여 0.8 내지 3당량인 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용액이 방향족 탄화수소계 용매 또는 에테르계 용매의 용액인 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용액이 톨루엔 또는 테트라히드로푸란의 용액인 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트리포스겐의 사용량이 상기 알코올 화합물에 대하여 0.3 내지 1당량인 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 플로우식 리액터의 유로의 단면적이 10㎟ 내지 30㎠인 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 플로우식 리액터의 유로 내의 반응 온도가 60℃ 이하인 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 플로우식 리액터의 유로 내의 체류 시간이 10분 이내인 제조법.