CN114174256B - 羰基化合物的制造方法及制造羰基化合物的流动式反应系统 - Google Patents

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Abstract

一种羰基化合物的制造方法以及适合于实施该制造方法的流动式反应系统，所述羰基化合物的制造方法为基于流动式反应的羰基化合物的制造方法，其包括以下步骤：将三光气溶液、叔胺溶液及含活性氢化合物溶液分别导入到不同的流路中并使各溶液在各流路内流通，并且使在各流路内流通的各溶液同时或依次合流而发生光气与含活性氢化合物的反应，从而在合流液中得到羰基化合物，使用非水有机溶剂作为上述各溶液的溶剂，使用具有环状结构的化合物作为上述叔胺。

Description

羰基化合物的制造方法及制造羰基化合物的流动式反应系统
技术领域
本发明涉及一种羰基化合物的制造方法。并且，本发明涉及一种制造羰基化合物的流动式反应系统。
背景技术
光气被已知为用于将羰基导入到含有活性氢的各种化合物中的反应剂。例如，通过与伯胺的反应能够得到异氰酸酯化合物、脲化合物等，通过与具有羟基的化合物的反应能够得到碳酸酯化合物、氯甲酸酯化合物等(例如，参考专利文献1～3)。
光气由于毒性极高，而且在室温下为气态，因此在其操作中需要特别注意。另一方面，作为与光气三聚物等价的化合物，已知有三光气。三光气在室温下为固体，安全性比较高。
在使用三光气的反应中，将叔胺等作为催化剂而由三光气产生3分子的光气，并使该光气和反应基质进行反应而得到目标羰基化合物。因此，即使使用三光气，也必须转化为光气，需要密闭反应系统等安全措施。
作为解决该问题的技术，在专利文献1中记载有在上述反应中适用流动式反应器。在该技术中，将包含三光气的溶液和包含三丁胺等叔胺及醇化合物的溶液在流动式反应器这种事实上封闭的空间内进行混合而使其反应。根据专利文献1，当通过这种反应方式三光气与叔胺接触而产生光气时，该光气被醇化合物迅速消耗，其结果，能够稳定地防止毒性高的光气在反应液中的浓度上升。
另外，作为三光气向光气的转化催化剂发挥作用的叔胺还作为中和在反应液中产生的盐酸的碱发挥作用。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2018/016377号
专利文献2：日本特开2011-207883号公报
专利文献3：日本特开2011-006367号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
根据专利文献1中所记载的技术，能够使用安全性比光气高的三光气在封闭空间内产生光气，并使所产生的光气与醇化合物高效率地连续反应。
但是，本发明人等进行了研究的结果，得知在专利文献1中具体地记载的流动式反应中，催化三光气向光气的转化反应的叔胺在与光气之间产生副反应。即，得知被认为不具有活性氢而难以与光气产生反应的叔胺，实际上与光气进行反应而产生副产物，这成为提高所得到的目标羰基化合物的纯度的制约。
因此，本发明的课题在于提供一种能够将三光气和含活性氢化合物作为起始原料而安全地、连续地且高纯度地得到目标羰基化合物的羰基化合物的制造方法。并且，本发明的课题在于提供一种适合于实施上述制造方法的流动式反应系统。
用于解决技术课题的手段
本发明人等鉴于上述课题反复进行了深入研究。其结果，发现了如下：在将三光气转化为光气并使该光气与含活性氢化合物进行反应而将羰基导入到含活性氢化合物中时，采用使用非水有机溶剂的流动式反应，进而，适用具有环状结构的化合物来作为用作三光气向光气的转化催化剂的叔胺，由此，能够使三光气向光气的转化充分效率化，并且，能够有效地抑制光气与叔胺的副反应，从而能够飞跃性地提高目标反应产物的纯度。根据这些见解进一步反复进行研究而完成了本发明。
即，本发明的课题通过下述方案来解决。
〔1〕
一种羰基化合物的制造方法，其为基于流动式反应的羰基化合物的制造方法，所述羰基化合物的制造方法包括以下步骤：
将三光气溶液、叔胺溶液及含活性氢化合物溶液分别导入到不同的流路中并使各溶液在各流路内流通，并且使在各流路内流通的各溶液同时或依次合流而发生光气与含活性氢化合物的反应，从而在合流液中得到羰基化合物，
使用非水有机溶剂作为上述各溶液的溶剂，使用具有环状结构的化合物作为上述叔胺。
〔2〕
根据〔1〕所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述非水有机溶剂的含水率为1000ppm以下。
〔3〕
根据〔1〕或〔2〕所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有碳原子数1～40的烷基、碳原子数3～40的环烷基、碳原子数1～40的烷氧基及碳原子数2～40的聚醚基中的至少一种基团。
〔4〕
根据〔1〕至〔3〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有碳原子数2～30的烷基。
〔5〕
根据〔1〕至〔4〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有支链状烷基。
〔6〕
根据〔1〕至〔5〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有脂环结构。
〔7〕
根据〔1〕至〔6〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有含有氮原子作为环构成原子的杂环结构。
〔8〕
根据〔1〕至〔7〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有氧原子。
〔9〕
根据〔1〕至〔8〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有吗啉环结构。
〔10〕
根据〔1〕至〔9〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有含有氮原子作为环构成原子的芳香族杂环结构。
〔11〕
根据〔1〕至〔10〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述叔胺具有吡啶环结构。
〔12〕
根据〔1〕至〔11〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，使上述三光气溶液与上述叔胺溶液合流而产生光气溶液，并使该光气溶液与上述含活性氢化合物溶液合流而在合流液中得到羰基化合物。
〔13〕
根据〔1〕至〔12〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述含活性氢化合物为伯胺、仲胺、醇、硫醇、羧酸及氨基酸中的至少一种。
〔14〕
根据〔1〕至〔13〕中任一项所述的羰基化合物的制造方法，其中，上述含活性氢化合物为伯胺。
〔15〕
一种流动式反应系统，其为制造羰基化合物的流动式反应系统，所述流动式反应系统具有：
导入三光气溶液的第1流路；导入叔胺溶液的第2流路；导入含活性氢化合物溶液的第3流路；第1流路与第2流路合流的第1合流部；连接于第1合流部的下游的第4流路；第4流路与第3流路合流的第2合流部；及连接于第2合流部的下游的反应管，
上述各溶液的溶剂为非水有机溶剂，上述叔胺具有环状结构。
〔16〕
一种流动式反应系统，其为制造羰基化合物的流动式反应系统，所述流动式反应系统具有：
导入三光气溶液的第1流路；导入叔胺溶液的第2流路；导入含活性氢化合物溶液的第3流路；第1流路、第2流路及第3流路合流的合流部；及连接于该合流部的下游的反应管，
上述各溶液的溶剂为非水有机溶剂，上述叔胺具有环状结构。
在本说明书中，使用“～”表示的数值范围是指将记载于“～”前后的数值作为下限值及上限值而包含的范围。
当在本说明书中对流路、合流部、混合器等的管内截面尺寸(等效直径)进行说明时，是去除了流路彼此的连接部分、流路与合流部的连接部分、流路与混合器的连接部分的尺寸。即，上述各连接部分的尺寸可使用连接软管等适当调整，以使流体在连接部分中从上游向下游流过。
在本说明书中，当规定某一基团的碳原子数时，该碳原子数是指基团整体的碳原子数。即，当该基团为进一步具有取代基的形态时，是指包括该取代基在内的整体的碳原子数。
发明效果
根据本发明的羰基化合物的制造方法，能够安全地、连续地且高纯度地得到目标羰基化合物。并且，在本发明的流动式反应系统中，通过使用该流动式反应系统来实施上述制造方法，能够安全地、连续地且高纯度地得到目标羰基化合物。
附图说明
图1是表示本发明的流动式反应系统的一实施方式的概略的说明图。
图2是表示本发明的流动式反应系统的另一实施方式的概略的说明图。
具体实施方式
[基于流动式反应的羰基化合物的制造]
在本发明的羰基化合物的制造方法(以下，也称为“本发明的制造方法”。)中，采用流动式反应。在实施该流动式反应时，制备将三光气溶解于非水有机溶剂中而成的三光气溶液、将叔胺溶解于非水有机溶剂中而成的叔胺溶液及将含活性氢化合物溶解于非水有机溶剂中而成的含活性氢化合物溶液。在本发明中，“非水有机溶剂”是指含水率为2000ppm以下的有机溶剂。“非水有机溶剂”的含水率优选1000ppm以下。在本发明中，“ppm”为质量基准。
并且，在本发明中，“活性氢”是指键合于氮原子、氧原子或硫原子的氢原子。
上述各溶液分别导入到不同的流路中并在各流路内流通。通过使在各流路内流通的各溶液同时或依次合流，叔胺作为三光气向光气的转化催化剂发挥作用，从而产生光气。而且，该光气与含活性氢化合物进行反应而将羰基导入到含活性氢化合物中。即，在合流液向下游流通的过程中，在合流液中得到羰基化合物。
在本说明书中，术语“上游”及“下游”是相对于液体流过的方向使用的，导入液体的一侧(液体流过来的一侧)为上游，液体流出去的一侧成为下游。
在本发明中，使用具有环状结构的化合物作为上述叔胺。详细内容后述，通过叔胺具有环状结构，作为三光气向光气的转化催化剂而实现高效率的转化，也不易与光气产生副反应。并且，对于在反应液中产生的盐酸，还能够作为对溶剂的高溶解性中和剂有效地发挥作用。
当逐次进行上述各溶液的合流时，其合流顺序并不受特别限制。优选如下方式：在使三光气溶液与叔胺溶液预先合流而将三光气转化为光气之后，使该光气溶液与含活性氢化合物溶液合流而将羰基导入到含活性氢化合物中。即使设为这种合流方式，在使用具有环状结构的化合物作为叔胺的本发明中，也不易在光气与叔胺之间产生副反应。在充分产生光气之后，能够使所产生的光气与作为反应基质的含活性氢化合物进行反应，从而能够得到所期望的高纯度的羰基化合物。
在本发明的流动式反应中，优选至少将反应流路内的温度设为低于反应中使用的溶剂之中沸点最低的溶剂的沸点。由此，能够更可靠地以液相状态进行反应。另外，当要使用的溶剂为一种时，上述“低于沸点最低的溶剂的沸点”低于该一种溶剂的沸点。
使用附图对用于本发明的流动式反应系统的一实施方式进行说明。另外，各附图是用于使本发明易于理解的说明图，为了方便说明，有时改变了各部件的尺寸或相对大小关系的大小，并非原样示出实际关系。并且，除了在本发明中规定的事项以外，并不限定于这些附图所示的外形、形状。
图1是表示用于本发明的制造方法的流动式反应系统的一例的概略图。图1所示的流动式反应系统(100)具有：具备导入三光气溶液的导入口(iA)的流路(I)；具备导入叔胺溶液的导入口(iB)的流路(II)；及具备导入含活性氢化合物溶液的导入口(iC)的流路(III)。
流路(I)与流路(II)在合流部(M2)合流，在该合流部(M2)的下游侧端部连接有流路(IV)。该流路(IV)与流路(III)在合流部(M1)合流，在该合流部(M1)的下游侧端部连接有反应管(V)。
在流路(IV)内叔胺作用于三光气而产生光气溶液，该光气在反应管(V)内与含活性氢化合物进行反应而生成羰基化合物。
在导入口(iA)、(iB)及(iC)通常分别连接有注射器泵等送液泵(未图示)，通过使该泵进行工作，能够使三光气溶液、叔胺溶液及含活性氢化合物溶液在各流路内以所期望的流速流通。
对图1所示的实施方式的各结构进行更详细的说明。
＜流路(I)＞
流路(I)为将从导入口(iA)导入的三光气溶液供给到上述合流部(M2)的流路。
流路(I)优选将其等效直径设为0.2～50mm。通过将流路(I)的等效直径设为0.2mm以上，能够抑制送液时的压力上升，并且即使在生成不溶物的情况下，也能够抑制流路堵塞。并且，通过将流路(I)的等效直径设为50mm以下，能够适当抑制导入合流部(M2)时的液温。流路(I)的等效直径更优选0.5～30mm，进一步优选1～20mm。
上述“等效直径”(equivalent diameter)也被称作当量(直)径，是在机械工程学领域中使用的术语。在设想相对于任意管内截面形状的配管或流路等效的圆管时，将该等效圆管的管内截面的直径称为等效直径。等效直径(deq)使用A：配管的管内截面积、p：配管的湿润周长(内周长)被定义为deq＝4A/p。当适用于圆管时，该等效直径与圆管的管内截面的直径一致。等效直径以等效圆管的数据为基础，用于推断该配管的流动或传热特性，表示现象的空间尺度(代表性长度)。等效直径在管内截面为一边a的正四边形管中成为deq＝4a2/4a＝a，在一边a的正三角形管中成为deq＝a/31/2，在流路高度h的平行平板之间的流动中成为deq＝2h(例如，参考:The Japan Society of Mechanical Engineers编“机械工程词典”1997年，MARUZEN Co.,Ltd.)。
流路(I)的长度并没有特别限制，例如能够由长度为10cm～15m左右(优选30cm～10m)的软管构成。
软管的材质并没有特别限制，例如可以举出全氟烷氧基烷烃(PFA)、特氟龙(注册商标)、芳香族聚醚酮类树脂、不锈钢、铜或铜合金、镍或镍合金、钛或钛合金、石英玻璃、钠钙玻璃等。从挠性、耐化学性的观点考虑，软管的材质优选PFA、特氟龙(注册商标)、不锈钢、镍合金或钛。
从上述导入口(iA)导入三光气溶液的流速并没有特别限制，能够考虑流路的等效直径、三光气溶液的浓度、叔胺溶液的浓度、叔胺溶液的导入流量、含活性氢化合物溶液的浓度、含活性氢化合物溶液的导入流量等而根据目的适当设定。例如，优选0.1～5000mL/min(分钟)，更优选0.5～3000mL/min，进一步优选1～3000mL/min。
-三光气溶液-
向流路(I)内导入的三光气溶液为在非水有机溶剂中溶解三光气而成的溶液。作为非水有机溶剂，例如可以举出含卤素溶剂、具有直链、支链或环状结构的醚溶剂、烃溶剂等。
作为含卤素溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯及邻二氯苯。
作为醚溶剂，例如可以举出四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚及它们的衍生物等。
作为烃溶剂，可以举出己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、十氢萘、四氢萘及它们的衍生物等。
并且，作为上述非水有机溶剂，也能够使用丙酮、甲基乙基酮、二异丁基酮、环己酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂、乙腈等腈类溶剂、γ-丁内酯等内酯类溶剂、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂等。
上述非水有机溶剂可以单独使用，也可以以混合两种以上的状态使用。
其中，优选使用二氯甲烷、氯仿、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己酮、甲基乙基酮及乙腈中的至少一种，更优选使用二氯甲烷、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、均三甲苯及乙腈中的至少一种，进一步优选使用二氯甲烷、甲苯、均三甲苯、氯苯及乙腈中的至少一种。
当有机溶剂中的水分多时，能够通过使有机溶剂与市售的脱水剂(分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)适当接触来去除水分，从而制成非水有机溶剂。
三光气溶液中的三光气的含量并没有特别限制，可以考虑三光气溶液的导入流量、叔胺溶液的浓度、叔胺溶液的导入流量、含活性氢化合物溶液的浓度、含活性氢化合物溶液的导入流量等而适当调整。三光气溶液中的三光气的含量例如能够设为0.01～10M(摩尔/升)，优选0.03～3M，更优选0.05～1M。
流路(I)的温度优选低于用于制备三光气溶液的溶剂的沸点。例如，能够设为-60～80℃，优选设为-20～30℃，更优选设为-10～20℃。
＜流路(II)＞
流路(II)为将从导入口(iB)导入的叔胺溶液供给到上述合流部(M2)的流路。流路(II)优选将其等效直径设为0.1～50mm。通过将流路(II)的等效直径设为0.1mm以上，能够抑制送液时的压力上升，并且即使在生成了不溶物的情况下，也能够抑制流路堵塞。并且，通过将流路(II)的等效直径设为50mm以下，能够适当抑制导入合流部(M2)时的液温。流路(II)的等效直径更优选0.5～30mm，进一步优选1～20mm。
流路(II)的长度并没有特别限制，例如能够由长度为10cm～15m左右(优选30cm～10m)的软管构成。
软管的材质并没有特别限制，能够使用在上述流路(I)中所例示出的材质的软管。
从上述导入口(iB)导入叔胺溶液的流速并没有特别限制，能够考虑流路的等效直径、叔胺溶液的浓度、三光气溶液的浓度、三光气溶液的导入流量、含活性氢化合物溶液的浓度、含活性氢化合物溶液的导入流量等而根据目的适当设定。例如，优选0.1～5000mL/min(分钟)，更优选0.5～3000mL/min，进一步优选1～3000mL/min。通过将叔胺溶液的导入流量设在上述范围内，能够抑制副反应来进一步提高纯度。
并且，从导入口(iB)导入叔胺溶液的流速rB与从导入口(iA)导入三光气溶液的流速rA的关系也不受特别限制，能够考虑各溶液的浓度等而适当设定。例如，能够设为[流速rA]/[流速rB]＝10/1～1/10，优选[流速rA]/[流速rB]＝5/1～1/5。另外，在本说明书中，流速的单位为mL/min。
-叔胺溶液-
在流路(II)内流通的叔胺溶液为在非水有机溶剂中溶解后述的特定结构的叔胺而成的溶液。作为该非水有机溶剂，能够优选使用上述的作为三光气溶液的非水有机溶剂而举出的非水有机溶剂。叔胺溶液和三光气溶液中可以使用相同的溶剂，彼此的溶剂种类也可以不同。当彼此的溶剂种类不同时，优选使用彼此相容的溶剂(混合时不会相分离的溶剂)。
(叔胺)
在本发明中，“叔胺”以比通常更广义的含义来使用。即，在氮原子上未键合有氢原子的胺(氮原子的3个连接键全部键合于氢原子以外的原子的胺)全部包含于“叔胺”。例如，具有含有氮原子作为环构成原子的芳环(例如，吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、2H-吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环)且作为环构成原子的氮原子不含有活性氢原子的化合物也是本发明中的叔胺。并且，例如在具有作为芳环的吡咯环、吡唑环、咪唑环的化合物中，作为它们的环构成原子的氮原子所具有的氢原子被其他取代基取代的方式也是本发明中的叔胺。
叔胺溶液的叔胺优选在氨基以外的结构部也不具有活性氢。
在本发明中，叔胺溶液的叔胺具有环状结构。环状结构可以为芳环，也可以为脂环。
通过本发明人等的研究明确了如下：即使是不含有活性氢的叔胺，也会在与光气之间产生副反应，这成为提高目标羰基化合物的产率或纯度的制约。以下示出该副反应的一例。在下述副反应方案中，“Ph”为苯基。并且，将如下述方案那样经过季盐而生成的副产物也称为经由季盐的副产物。
[化学式1]
本发明人等成功地实现了在适用具有环状结构的化合物作为叔胺的情况下，能够充分抑制上述副反应，并且高纯度地得到目标羰基化合物。即，如本发明中所规定，通过叔胺具有环状结构，能够以高水平实现兼顾三光气向光气的转化的高效率化和叔胺与光气的副反应的抑制。其原因虽然不明确，但认为关于三光气向光气的转化的效率化，当叔胺的取代基为环状结构时，与叔胺的取代基为直链结构的情况相比，具有适当的位阻，从而基于叔胺的向三光气的可逆作用效率化(不仅加成反应效率化，消除反应也效率化)为其原因之一。并且，关于叔胺与光气的副反应的抑制，认为叔胺所具有的取代基由于适当的位阻而变得不易消除为其原因之一。并且，具有环状结构的叔胺显示出高溶剂溶解性，即使与盐酸形成盐，也不易发生沉淀，从而不易产生流路堵塞。
叔胺所具有的环状结构优选5元环或6元环。并且，该环状结构也可以为稠环结构(选自5元环及6元环中的环稠合而成的结构)。在稠环结构的情况下，构成稠环的环的数量优选2个或3个，更优选2个。叔胺所具有的环状结构更优选为单环。
叔胺所具有的环状结构可以为脂环结构，也可以为芳环结构。并且，构成叔胺的氮原子可以为环构成原子，也可以不是环构成原子(可以在环所具有的取代基中包含叔胺)。叔胺所具有的环状结构优选为具有氮原子作为环构成原子的杂环结构。该杂环结构可以为脂环，也可以为芳环。并且，上述叔胺也优选具有氧原子，并且也优选具有氧原子作为环构成原子。
作为叔胺所具有的环状结构的具体例，可以举出吗啉环、哌嗪环、哌啶环、2-吡咯啉环、吡咯烷环、2-咪唑啉环、咪唑烷环、吡唑啉环、吡唑烷环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、2H-吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、吲哚环、异吲哚环、1H-吲哚环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、酞嗪环、喹唑啉环、喹喔啉环、1,8-萘啶环、嘌呤环、蝶啶环、吲嗪环、咔唑环、吖啶环、吩嗪环、菲啶环、1,10-菲咯啉环、吩噁嗪环、奎宁环等。
叔胺可具有的环状结构优选选自吗啉环、吡啶环、哌嗪环、哌啶环、吡咯烷环、咪唑环、喹啉环及硫代吗啉环中的环，更优选选自吗啉环及吡啶环中的环。
叔胺溶液的叔胺优选在其分子中具有碳原子数1～40的烷基、碳原子数3～40的环烷基、碳原子数1～40的烷氧基及碳原子数2～40的聚醚基中的至少一种基团，其中，更优选具有碳原子数2～30的烷基。并且，上述叔胺优选为具有支链状烷基的方式。该支链状烷基的碳原子数优选3～30，更优选3～20，进一步优选3～12。
用于本发明的叔胺的分子量优选为100～700，更优选为100～450。
以下示出上述叔胺的具体例。
[化学式2]
在上述例示的叔胺之中，优选使用编号1～27中的至少任一种叔胺，更优选使用编号1～8、10、12～15、18、23、25及26中的至少任一种叔胺，进一步优选使用编号1、2、4～8、10、12、14及18中的至少任一种叔胺，进一步优选使用1、2、4、6、7、8及10中的至少任一种叔胺，尤其优选使用1及7中的至少任一种叔胺。
叔胺溶液中的叔胺的含量并没有特别限制，可以考虑叔胺溶液的导入流量、三光气溶液的浓度、三光气溶液的导入流量、含活性氢化合物溶液的浓度、含活性氢化合物溶液的导入流量等而适当调整。叔胺溶液中的叔胺的含量例如能够设为0.03～10M(摩尔/升)，优选0.05～7M，更优选0.1～5M。
流路(II)的温度优选设为低于用于制备叔胺溶液的溶剂的沸点。例如，能够设为-60～80℃，优选设为-20～30℃，进一步优选设为-10～20℃。
＜合流部M2＞
在图1所示的实施方式中，使三光气溶液流通的流路(I)与叔胺溶液流通的流路(II)在合流部(M2)合流，合流液在流路(IV)中向下游流通的过程中，通过叔胺的催化作用，将三光气溶液转化为光气溶液。
流路(I)与流路(II)的连接方法(合流部(M2)的方式)并没有特别限制，例如能够使用T字型或Y字型连接器。该连接器的材质例如优选全氟烷氧基烷烃(PFA)、特氟龙(注册商标)、芳香族聚醚酮类树脂、不锈钢、铜或铜合金、镍或镍合金、钛或钛合金、石英玻璃、钠钙玻璃等。作为上述连接器的市售品，例如可以举出Micro Glass Co.,Ltd.制造的微玻璃反应器；CPC Systems,Inc.制造的CYTOS；Yamatake Co.,Ltd.制造的YM-1、YM-2型混合器；SHIMADZU GLC Ltd.制造的Mixing T及T(T字型连接器)；GL Sciences Inc.制造的MixingT及T(T字型连接器)；Upchurch公司制造的Mixing T及T(T字型连接器)；Valco公司制造的Mixing T及T(T字型连接器)；swagelok公司制造的T字型连接器、IDEX公司制造的SUS T型混合器等，均能够用于本发明。
在合流部(M2)刚合流之后的合流液中，三光气与叔胺的摩尔比例如能够设为[三光气]:[叔胺]＝1:3～12，优选设为[三光气]:[叔胺]＝1:6～8。
＜流路(IV)＞
流路(IV)为一边在合流液中产生光气一边将在合流部(M2)合流的三光气溶液与叔胺溶液的合流液供给到合流部(M1)的流路。流路(IV)优选将其等效直径设为0.1～50mm。通过将流路(IV)的等效直径设为0.1mm以上，能够抑制送液时的压力上升，并且即使在生成了不溶物的情况下，也能够抑制流路堵塞。并且，通过将流路(IV)的等效直径设为50mm以下，能够适当控制流路内的液温。流路(IV)的等效直径更优选0.5～30mm，进一步优选1～20mm。
流路(IV)的长度并没有特别限制，例如能够由长度为10cm～15m左右(优选30cm～10m)的软管构成。
软管的材质并没有特别限制，能够使用在上述流路(I)中所例示出的材质的软管。
通过流路(IV)的等效直径和长度、送液泵的流量设定等，能够适当调整将叔胺作为转化催化剂的由三光气生成光气的反应时间。例如，能够将三光气溶液与叔胺溶液的合流液在流路(IV)内流通的时间设为3～600秒钟，优选设为5～200秒钟。
＜流路(III)＞
流路(III)为将从导入口(iC)导入的含活性氢化合物溶液供给到合流部(M1)的流路。流路(III)优选将其等效直径设为0.1～50mm。通过将流路(III)的等效直径设为0.1mm以上，能够抑制送液时的压力上升，并且即使在生成了不溶物的情况下，也能够抑制流路堵塞。并且，通过将流路(III)的等效直径设为50mm以下，能够适当抑制导入合流部(M1)时的液温。流路(III)的等效直径更优选0.5～30mm，进一步优选1～20mm。
流路(III)的长度并没有特别限制，例如能够由长度为10cm～15m左右(优选30cm～10m)的软管构成。
软管的材质并没有特别限制，能够使用在上述流路(I)中所例示出的材质的软管。
从上述导入口(iC)导入含活性氢化合物溶液的流速并没有特别限制，能够考虑流路的等效直径、三光气溶液的浓度、含活性氢化合物溶液的浓度、三光气溶液的导入流量等而根据目的适当设定。例如，优选0.1～5000mL/min(分钟)，更优选0.5～3000mL/min，进一步优选1～3000mL/min。
并且，从导入口(iC)导入含活性氢化合物溶液的流速rC与在流路(IV)内流通的合流液的流速rD的关系也不受特别限制，能够考虑各溶液的浓度等而适当设定。例如，能够设为[流速rC]/[流速rD]＝10/1～1/10，优选[流速rC]/[流速rD]＝5/1～1/5。另外，在本说明书中，流速的单位为mL/min。
-含活性氢化合物溶液-
在流路(III)内流通的含活性氢化合物溶液为在非水有机溶剂中溶解含活性氢化合物而成的溶液。作为该非水有机溶剂，能够优选使用上述的作为三光气溶液的非水有机溶剂而举出的非水有机溶剂。含活性氢化合物溶液和三光气溶液或叔胺溶液中可以使用相同的溶剂，彼此的溶剂种类也可以不同。当彼此的溶剂种类不同时，优选使用彼此相容的溶剂(混合时不会相分离的溶剂)。
(含活性氢化合物)
含活性氢化合物溶液的含活性氢化合物并没有特别限制，例如能够广泛地使用具有至少一种选自-OH、-COOH、-NH2、-NHR(R为取代基)及-SH中的基团的化合物。含活性氢化合物例如为伯胺、仲胺、醇、硫醇、羧酸及氨基酸中的至少一种。
基于这些含活性氢基团与光气的反应的羰基的导入反应其本身是公知的，反应条件等可以根据目标反应适当设定。举出反应的例子，通过具有-NH2的化合物与光气的反应，能够得到异氰酸酯化合物、氨基甲酰氯化合物、脲化合物等。并且，通过具有-OH的化合物与光气的反应，能够得到碳酸酯化合物、氯甲酸酯化合物等。并且，通过具有-COOH的化合物与光气的反应，能够得到酰氯化合物。并且，通过氨基酸与光气的反应，能够得到氨基酸酐。
其中，含活性氢化合物优选伯胺、仲胺、醇、氨基酸，更优选伯胺。
作为反应基质的含活性氢化合物的分子量优选为40～1000，更优选为60～500。
含活性氢化合物溶液中的含活性氢化合物的含量并没有特别限制，可以考虑含活性氢化合物溶液的导入流量、三光气溶液的浓度、三光气溶液的导入流量等而适当调整。含活性氢化合物溶液中的含活性氢化合物的含量例如能够设为0.02～10M(摩尔/升)，优选0.05～3M，更优选0.07～1M。
流路(III)的温度优选设为低于用于制备含活性氢化合物溶液的溶剂的沸点。例如，能够设为-60～80℃，优选设为-20～30℃，进一步优选设为-10～20℃。
＜合流部(M1)＞
在流路(IV)内流通的上述合流液(含有光气和叔胺的溶液)与在流路(III)内流通的含活性氢化合物溶液在合流部(M1)合流。合流部(M1)只要具有混合器的作用，并且能够使流路(IV)与流路(III)合流为1条流路并将合流的溶液送出到连接于合流部(M1)的下游侧端部的反应管(V)，则不受特别限制。例如，能够使用T字或Y字型连接器。
在图1的实施方式中，使用T字型连接器作为合流部(M1)。从使混合性能变得更加良好的观点考虑，合流部(M1)内的流路的等效直径优选0.1～30mm。
合流部(M1)的材质并没有特别限制，例如能够使用在合流部(M2)说明的材质相同的材质。
＜反应管(V)＞
在合流部(M1)合流的合流液流到作为反应流路的反应管(V)内，在反应管(V)内向下游流通的过程中，在叔胺的存在下，光气与含活性氢化合物进行反应。另外，在本说明书中，有时将反应管(V)称为流路(V)。
反应管(V)的方式并没有特别限制，通常使用软管。反应管(V)的优选材质与上述流路(I)的优选材质相同。并且，通过反应管(V)的等效直径和长度、送液泵的流量设定等，能够调整反应时间。反应管(V)的等效直径通常优选为0.1～50mm，更优选为0.2～20mm，进一步优选为0.4～15mm，进一步优选为0.7～12mm，进一步优选为1～10mm。并且，反应管(V)的长度优选0.5～50m，更优选1～30m。
在原料送液时，三光气、含活性氢化合物及叔胺的摩尔比可以根据目标反应适当设定。例如，能够设为[三光气]:[含活性氢化合物]:[叔胺]＝0.1～2:1:0.6～12，优选设为[三光气]:[含活性氢化合物]:[叔胺]＝0.35～1.5:1:2～9。
反应管(V)的温度优选设为低于在反应管(V)内流通的反应液中的溶剂之中沸点最低的溶剂的沸点(若溶剂为一种，则优选设为低于该一种溶剂的沸点。)。例如，能够将反应管(V)的温度设为-60～80℃，优选设为-20～30℃，进一步优选设为-10～20℃。
使用图2对用于实施本发明的制造方法的流动式反应系统的另一实施方式进行说明。
图2所示的流动式反应系统(200)为如下方式：使三光气溶液流通的流路(I)、叔胺溶液流通的流路(II)及含活性氢化合物溶液流通的流路(III)在合流部(M1)同时合流。除此以外的结构与在图1的实施方式中所说明的结构相同。
＜合流部M1＞
在图2的实施方式中，合流部(M1)只要具有混合器的作用，并且能够使流路(I)、流路(II)及流路(III)合流为1条流路并将合流的溶液送出到连接于合流部(M1)的下游侧端部的反应管(V)，则不受特别限制。
从使混合性能变得更加良好的观点考虑，合流部(M1)内的流路的等效直径优选0.2～50mm。
合流部(M1)的材质并没有特别限制，例如能够使用由全氟烷氧基烷烃(PFA)、特氟龙(注册商标)、芳香族聚醚酮类树脂、不锈钢、铜或铜合金、镍或镍合金、钛或钛合金、石英玻璃、钠钙玻璃等材质构成的材料。
合流部(M1)能够由十字型连接器构成。作为该十字型连接器，能够广泛地使用市售品，作为市售品，例如能够使用Upchurch公司制造的十字型连接器；swagelok公司制造的四通式管接头(Union Cross)；EYELA公司制造的4通接头、IDEX公司制造的SUS十字混合器(Cross Mixer)等。
在图1及图2的实施方式中，反应液(合流液)在反应管(V)内的滞留时间(反应时间)优选设为2秒以上，更优选设为3～600秒，进一步优选设为5～200秒。通过在一定程度上缩短反应时间，能够更有效地抑制副反应。
根据本发明的制造方法，使用具有环状结构的叔胺作为用作三光气向光气的转化催化剂的叔胺。由此，能够充分提高三光气向光气的转化效率，并且显著减少通过叔胺与光气的反应而产生的副产物，从而能够高纯度地得到目标羰基化合物。并且，对非水有机溶剂的溶解性也优异，即使在与盐酸之间形成铵盐，也不易产生沉淀，能够有效地抑制随时间的流路堵塞。
通过本发明的制造方法，在刚进行流动式反应之后的反应液(未实施纯化处理等的状态)的总固体成分中，能够将通过上述叔胺与光气的反应而产生的经由季盐的副产物的含量设为低于10质量％，也能够设为低于8质量％，也能够设为5质量％以下。
将本发明与其优选实施方式一同进行了说明，但本发明除了在本发明中规定的事项以外，不受上述实施方式的任何限定。
关于上述实施方式，本发明的制造方法中能够广泛地使用如下的制造羰基化合物的流动式反应系统，其具有：
导入三光气溶液的第1流路；导入叔胺溶液的第2流路；导入含活性氢化合物溶液的第3流路；第1流路与第2流路合流的第1合流部；连接于第1合流部的下游的第4流路；第4流路与第3流路合流的第2合流部；及连接于第2合流部的下游的反应管，
上述各溶液的溶剂为非水有机溶剂，上述叔胺具有环状结构。
并且，本发明的制造方法中能够广泛地使用如下的制造羰基化合物的流动式反应系统，其具有：
导入三光气溶液的第1流路；导入叔胺溶液的第2流路；导入含活性氢化合物溶液的第3流路；第1流路、第2流路及第3流路合流的合流部；及连接于该合流部的下游的反应管，
上述各溶液的溶剂为非水有机溶剂，上述叔胺具有环状结构。
根据实施例对本发明进行进一步详细的说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例
[实施例1]
使用图1所示的结构的流动式反应系统100合成了异氰酸酯化合物。以下示出该反应的反应方案。在下述方案中，“Ph”为苯基，NR3为叔胺。
[化学式3]
[化学式4]
具体的反应条件如下。
送液泵(未图示)：
全部使用GL Sciences Inc.制造的PU716B及PU718，在流量出口侧依次设置有脉冲阻尼器HPD-1、Tescom公司制造的背压阀(44-2361-24)、IBS Japan Co.,Ltd.制造的安全阀RHA(4MPa)。
温度控制：
将流路(I)～(V)、合流部M1及合流部M2全部浸渍于设定为10℃的水中。
流路(I)～(V)：
均使用了外径1/16英寸、内径1.0mm的SUS316软管。各流路的长度如下所述。
流路(I)：0.5m
流路(II)：0.5m
流路(III)：0.5m
流路(IV)：1.0m
流路(V)：1.0m
合流部(M1、M2)(T字型连接器)：
作为2个T字型连接器(M1、M2)，使用了内径0.5mm的IDEX公司制造的SUS T型混合器。
三光气溶液：
制备出将三光气溶解于二氯甲烷而成的三光气溶液(三光气浓度：0.0661M)。
叔胺溶液：
制备出将N-(2-乙基己基)吗啉溶解于二氯甲烷而成的N-(2-乙基己基)吗啉溶液(N-(2-乙基己基)吗啉浓度：0.529M)。
含活性氢化合物溶液：
制备出将苯乙胺溶解于二氯甲烷而成的苯乙胺溶液(苯乙胺浓度：0.132M)。
送液条件：
三光气溶液：1.0mL/min
叔胺溶液：1.0mL/min
含活性氢化合物溶液：1.0mL/min
将上述各溶液的溶剂的含水率示于下表。
反应产物(异氰酸酯化合物)的纯度：
从流路(V)的出口(最下游)采集反应液，用反应溶剂(实施例1为二氯甲烷)稀释500倍，通过气相色谱法在下述条件下分析所稀释的试样来测定了纯度。将结果示于下表。在下表中，“＞97”表示纯度超出97质量％，“＜10”表示纯度低于10质量％。
-分析条件-
测定设备：GC-3200(GL Sciences Inc.制造)
柱：APS-1000(Teflon 3φ×6m，GL Sciences Inc.制造)
柱温度：250℃
载气：氢(氢气产生装置：HG260B，GL Sciences Inc.制造)
注入量：1μL
将结果示于下表。
另外，在下表中的杂质栏中，将通过光气与叔胺的反应而产生的经由季盐的副产物的比例(质量％)表示为“杂质(质量％)”。该比例为在反应后的反应液中的总固体成分中所占的上述副产物的比例。
流路堵塞的评价：
在叔胺溶液导入口(iB)与合流部(M2)的流路的中途(即，流路(II)内)设置压力计，将送液变为稳定且反应变为稳定状态之后经过1小时后的压力低于0.05MPa的情况设为评价“A”，将0.05MPa以上且低于0.1MPa的情况设为评价“B”，将0.1MPa以上的情况设为评价“C”。将结果示于下表。
[实施例2～32、比较例1～5]
除了如下表所示那样设定流动式反应系统(图1或图2所示的系统)、溶剂及叔胺(编号1～28与叔胺的化学结构的对应如上所述。在下表中，叔胺“29”为三正丁胺，“30”为N,N-二异丙基乙胺。)的种类以外，以与实施例1相同的方式实施了流动式反应。将结果示于下表。
在图2的流动式反应系统(200)中，作为流路(I)～(III)及流路(V)，均使用了外径1/16英寸、内径1.0mm的SUS316软管。
在图2的流动式反应系统(200)中，流路(I)～(III)的长度均设为0.5m，流路(V)的长度设为1.0m。并且，作为构成合流部(M1)的十字型连接器，使用了内径0.5mm的IDEX公司制造的SUS十字混合器。
[表1]
如上述表1所示，在使用水分量多的有机溶剂作为反应溶剂的情况下，目标反应产物的纯度大幅下降，经由季盐的副产物的生成量均多(比较例1)。并且，即使在使用不具有环状结构而仅具有链状取代基的化合物作为叔胺的情况下，目标反应产物的纯度也不到55质量％，经由季盐的副产物的量反而变多(比较例2～5)。
相对于此，可知在适用本发明的流动式反应的情况下，能够显著提高目标反应产物的纯度，且能够有效地抑制经由季盐的副产物的生成(实施例1～32)。并且，在实施例1～32中，还能够抑制流路堵塞。即，可知在本发明中规定的叔胺作为从三光气向光气的转化催化剂充分发挥作用，且作为对有机溶剂的高溶解性中和剂，也具有优异的特性。
流路的随时间堵塞的评价：
[实施例33～48]
使用图1所示的流动式反应系统，并且将要使用的含活性氢化合物设为下表中所记载的伯胺，以与实施例1相同的方式实施了流动式反应。连续实施1小时反应，对反应产物的纯度、经由季盐的副产物(杂质)的量及随时间的堵塞发生进行了调查。堵塞的评价标准设为与上述相同。将结果示于下表。
[表2]
[实施例49～52]
使用图1所示的流动式反应系统，并且将要使用的含活性氢化合物设为下表中所记载的醇，以与实施例1相同的方式实施流动式反应而得到了碳酸酯化合物。连续实施1小时反应，对反应产物的纯度、经由季盐的副产物(杂质)的量及随时间的堵塞发生进行了调查。堵塞的评价标准设为与上述相同。将结果示于下表。
[表3]
[实施例53～59]
使用图1所示的流动式反应系统，并且将要使用的含活性氢化合物设为下表中所记载的仲胺，以与实施例1相同的方式实施流动式反应而得到了氨基甲酰氯。连续实施1小时反应，对反应产物的纯度、经由季盐的副产物(杂质)的量及随时间的堵塞发生进行了调查。堵塞的评价标准设为与上述相同。将结果示于下表。
[表4]
[实施例60～62]
使用图1所示的流动式反应系统，并且将要使用的含活性氢化合物设为下表中所记载的氨基酸，以与实施例1相同的方式实施流动式反应而得到了氨基酸N-羧基酐。连续实施1小时反应，对反应产物的纯度、经由季盐的副产物(杂质)的量及随时间的堵塞发生进行了调查。堵塞的评价标准设为与上述相同。将结果示于下表。
[表5]
在通过流动式反应连续进行由三光气产生光气并利用所产生的光气将羰基导入到反应基质中的一系列化学反应的情况下，作为转化催化剂发挥作用的叔胺与光气容易产生副反应，这会妨碍目标反应产物的高纯度化，本发明是以这样的新见解为线索，通过适用特定结构的叔胺解决该问题来完成的发明。
将本发明与其实施方式一同进行了说明，但只要我们没有特别指定，则在说明的任何细节都不是要限定我们的发明，认为应该可以在不违反附带的权利要求书所示发明的精神和范围的情况下作出广泛的解释。
本申请主张基于2019年8月22日在日本进行了专利申请的日本特愿2019-152113的优先权，其在此以参考的方式将其内容作为本说明书的记载的一部分来并入。
符号说明
100、200-流动式反应系统，iA-三光气溶液导入口，iB-叔胺溶液导入口，iC-含活性氢化合物溶液导入口，I-具备导入口iA的流路，II-具备导入口iB的流路，III-具备导入口iC的流路，IV-反应流路(三光气向光气的转化)，V-反应流路(羰基导入反应)，M1、M2-合流部。

Claims (12)

1.一种羰基化合物的制造方法，其为基于流动式反应的羰基化合物的制造方法，所述羰基化合物的制造方法包括以下步骤：
将三光气溶液、叔胺溶液及含活性氢化合物溶液分别导入到不同的流路中并使各溶液在各流路内流通，并且使在各流路内流通的各溶液同时或依次合流而发生光气与含活性氢化合物的反应，从而在该合流液中得到羰基化合物，
使用非水有机溶剂作为所述各溶液的溶剂，使用具有含有氮原子作为环构成原子的杂环结构的化合物作为所述叔胺，
所述非水有机溶剂的含水率为1000ppm以下。
2.根据权利要求1所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有碳原子数1～40的烷基、碳原子数3～40的环烷基、碳原子数1～40的烷氧基及碳原子数2～40的聚醚基中的至少一种基团。
3.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有碳原子数2～30的烷基。
4.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有支链状烷基。
5.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有脂环结构。
6.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有氧原子。
7.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有吗啉环结构。
8.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有含有氮原子作为环构成原子的芳香族杂环结构。
9.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述叔胺具有吡啶环结构。
10.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
使所述三光气溶液与所述叔胺溶液合流而产生光气溶液，并使该光气溶液与所述含活性氢化合物溶液合流而在合流液中得到羰基化合物。
11.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述含活性氢化合物为伯胺、仲胺、醇、硫醇、羧酸及氨基酸中的至少一种。
12.根据权利要求1或2所述的羰基化合物的制造方法，其中，
所述含活性氢化合物为伯胺。
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