WO2019049584A1 - 有機化合物の製造方法 - Google Patents

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Abstract

ホスゲン代替試薬をフロー式リアクターで用いる場合に、生成物の収率をさらに高める。　原料液Ａ及び原料液Ｂを混合し、リアクター部で反応させる第１反応用フロー式リアクターと、前記第１反応用フロー式リアクターからの第１反応液と原料液Ｃとを混合し、リアクター部で反応させる第２反応用フロー式リアクターとを用い、　前記原料液Ａは、トリホスゲン及び／又はジホスゲンを溶解した溶液であり、　前記原料液Ｂは、含窒素有機化合物、又は該含窒素有機化合物の溶液であり、　前記原料液Ｃは、アミノ基、アミド基、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれるホスゲンとの反応官能基を有する反応基質、又は該反応基質の溶液であり、　前記第１反応の生成物がホスゲンである有機化合物の製造方法。

Description

有機化合物の製造方法
　本発明はホスゲン代替試薬を用いたフロー式リアクターでの有機化合物の製造方法に関するものである。
　ホスゲンは、その反応性の高さから様々な有機合成反応の試剤として使用されており、例えば、アルコール、チオール、アミン、カルボン酸等のヘテロ原子を有する化合物と反応し、該化合物をカルボニル化（クロロカルボニル化を含む）するために使用される。ホスゲンは毒性の高いガスであり、取り扱いが難しいため、ジホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン代替試薬が使用されることがある。ホスゲン代替試薬はアミンと反応する事で、ホスゲンを発生する事が知られている。
　また非特許文献１、２は、トリホスゲンを使用した上でマイクロフローシステムを利用すると、リアクターを最小化できるために安全性がさらに高まるとしている。該非特許文献１、２では、具体的には、特定のＮ－保護アミノ酸とジイソプロピルアミンとを塩化メチレンに溶かした溶液と、トリホスゲンを溶かした溶液とをＴ型ミキサーで混合し、反応チューブに通すことで、ミキサー及び反応チューブ中でトリホスゲンをホスゲンにし、その場で直ちにＮ－保護アミノ酸と反応させることによって、対応する酸クロリドを生成している。
Ｆｕｓｅ　ｅｔ　ａｌ，　Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，　２０１１，　４７，　１２６６１－１２６６３ Ｆｕｓｅ　ｅｔ　ａｌ，　Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．，　２０１４，　５３，　８５１－８５５
　しかし、マイクロフローシステムでジホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン代替試薬を原料として利用する反応では、その反応収率にさらなる改善の余地があった。
　本発明は上記の様な事情に着目してなされたものであって、その目的は、ホスゲン代替試薬をフロー式リアクターで用いる場合に、生成物の収率をさらに高めることにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、フロー式リアクターの組合せ方を工夫し、まず１つ目のフロー式リアクターでジホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン代替試薬と含窒素有機化合物とを反応させることでホスゲンを調製し、生じたホスゲンを２つ目のフロー式リアクターで反応基質と反応させることで、副反応による不純物の生成を抑制し、生成物の収率が著しく向上することを見いだし、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　原料液Ａ及び原料液Ｂを別々の供給流路から取り入れ、これらを混合部で混合した後、リアクター部で反応させる第１反応用フロー式リアクターと、
　前記第１反応用フロー式リアクターから排出される第１反応液と、原料液Ｃとを別々の供給流路から取り入れ、混合部で混合した後、リアクター部で反応させる第２反応用フロー式リアクターとを用いて有機化合物を製造する方法であり、
　前記原料液Ａは、トリホスゲン及び／又はジホスゲンを溶解した溶液であり、
　前記原料液Ｂは、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基、及びＮ上に１つの置換基を有していてもよい－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2を有さない含窒素有機化合物、又は該含窒素有機化合物の溶液であり、
　前記原料液Ｃは、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基、及びＮ上に１つの置換基を有していてもよい－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群より選ばれるホスゲンと反応し得る官能基を少なくとも１つ有する反応基質、又は該反応基質の溶液であり、
　前記第１反応の生成物がホスゲンである有機化合物の製造方法。
［２］　製造される有機化合物がクロロカルボニル化されたアミノ基（該アミノ基はＮ上に１つの置換基を有していてもよい）、クロロカルボニル化されたアミド基（該アミド基はＮ上に１つの置換基を有していてもよい）、及びクロロカルボニル化された－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2（該－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2はＮ上に１つの置換基を有していてもよい）からなる群より選ばれる官能基の少なくとも１つを有する化合物、アミノ酸Ｎ－カルボン酸無水物構造を有する化合物、イソシアネート又はウレア構造を有する化合物である前記［１］に記載の製造方法。
［３］　前記Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基、及びＮ上に１つの置換基を有していてもよい－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2を有さない含窒素有機化合物が、炭素数９～４０のトリアルキルアミンであり、
　前記トリホスゲン及び／又はジホスゲンを溶解した溶液は有機溶媒を含む前記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］　第１反応用フロー式リアクターのリアクター部から第１反応液を排出する流路が、第２反応用フロー式リアクターの混合部に直結している前記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］　リアクター部の流路の断面積が０．１５ｍｍ2以上３０ｃｍ2以下である前記［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
　本発明によれば、ジホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン代替試薬をフロー式リアクターで用いる場合に、副反応による不純物の生成を抑制し生成物の収率を高めることができる。
図１は、本発明のフロー式リアクターの一例を示す概略図である。 図２は、本発明のフロー式リアクターの別の例を示す概略図である。 図３は、参考例及び比較例のフロー式リアクターの概略図である。
　本発明はホスゲン代替試薬を用いたフロー式リアクターでの有機化合物の製造方法に関するものである。フロー式リアクターとは、サブミリメートルオーダーの微細流路を利用する化学反応装置（マイクロフロー式リアクター）と、このマイクロフロー式リアクターをスケールアップした装置の両方を含む。マイクロフロー式リアクターは、その微細な反応場に起因して、高速混合性能（例えば、微小空間で２液を混合すると、２液の物質拡散距離が短くなるため物質移動が格段に高速化される）、除熱性能（反応場が小さいため熱効率が極めて高く温度制御が容易である）、反応制御性能、界面制御性能などの特有の効果を有し、またプロセス全体のコンパクト化に伴う安全性の向上や大幅な設備費削減、既存のプロセスへの組み込みによるプロセス強化（マイクロ　イン　マクロ）、既存の生産方式では製造できなかった物質を製造可能にする等の利点を有している。その一方で、マイクロフロー式リアクターは、一度に処理できる量に限界がある点に課題を有している。フロー式リアクターとは、マイクロフロー式リアクターの特徴を損なわない範囲で流路径をミリ～センチメートルオーダーまで大きくして操作性を高めた化学反応装置も含み、処理量を増大できるため実用化に対応可能である。該フロー式リアクターは、具体的には２つ以上の供給流路（供給ラインであってもよい。「原料供給口」で特定される場合もある）と、供給された原料を混合する混合部と、混合液を流通するリアクター部（リアクター流路、滞留流路などともいう。リアクターライン、滞留ラインであってもよい）とから構成される。
　図１は、前記フロー式リアクターを用いて構成した本発明で採用する反応装置１を示す概略図であり、この反応装置１は、
　原料液Ａ及び原料液Ｂを別々に取り入れるための２つの供給流路１１，１２と、これら供給流路１１，１２からの原料液Ａ、Ｂを混合する第１の混合部１５と、該混合部で調製された混合液を反応させる第１のリアクター部１７とを有する第１反応用フロー式リアクター２１と、
　前記第１反応用フロー式リアクターから排出される第１反応液と、原料液Ｃとを別々に取り入れるための２つの供給流路１３，１４と、これら供給流路１３，１４からの第１反応液と原料液Ｃを混合する第２の混合部１６と、該混合部で調製された混合液を反応させる第２のリアクター部１８とを有する第２反応用フロー式リアクター２２とを有している。なお第１反応用フロー式リアクター２１のリアクター部１７からの第１の反応液を排出する流路１３が、第２のフロー式リアクター２２の供給流路１３を兼ねており、この排出流路１３が混合部１６に直結している。この様な２つのフロー式リアクター２１、２２を用いることで第１及び第２の２つの反応が可能になっている。
　そして本発明では、第１反応用フロー式リアクター２１での原料液Ａとしてホスゲン代替試薬（すなわち、トリホスゲン及び／又はジホスゲン。好ましくはトリホスゲン）を溶解した溶液を用い、原料液ＢとしてＮ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基（以下、特に断りがない限り、単に「アミノ基」と称した場合には無置換アミノ基のみならず、Ｎ上に置換基を１つ有するアミノ基を含むものとする。またＮ上に１つの置換基を有するアミノ基をＮ－モノ置換アミノ基という場合がある）、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基（以下、特に断りがない限り、単に「アミド基」と称した場合には無置換アミド基のみならず、Ｎ上に置換基を１つ有するアミド基を含むものとする）、及びＮ上に１つの置換基を有していてもよい－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2（以下、「－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2系基」と称する）を有さない含窒素有機化合物、又は該含窒素有機化合物の溶液を用い、該第１反応の生成物としてホスゲンを含む液（第１反応液）を得ており、つづく第２反応用フロー式リアクター２２で、原料液Ｃとしてアミノ基（上記で定義した通り、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基の意味）、アミド基（上記で定義した通り、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基の意味）、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2系基からなる群より選ばれるホスゲンと反応し得る官能基（以下、ホスゲンとの反応性基、又は単に反応性基という場合がある）を少なくとも１つ有する反応基質、又は該反応基質を含む溶液を用い、これを前記第１反応液（ホスゲン含有液）と反応させて、有機化合物（以下、目的有機化合物、生成物という場合がある）を製造している。この様に、本発明では、１つ目のフロー式リアクター２１でまずホスゲンを発生させ、次に２つめのフロー式リアクター２２でホスゲンとの反応性基を有する反応基質と上記ホスゲンとを別の反応場で反応させているため、目的有機化合物の収率が著しく向上する。一方、非特許文献１、２などの様に、反応基質とアミンを含む液と、トリホスゲンを含む液とを従来のフロー式リアクターで同一の反応場で反応させた場合では、反応収率が十分に向上しないことがある。その理由としては、１）トリホスゲンからホスゲンが生成する前に、トリホスゲン又はジホスゲンと反応基質との副反応により不純物（以下、副生成物ともいう）が副生し、２）当該不純物は比較的安定で、アミンが存在していてもそれ以上分解（ホスゲン化）せずに残ることの２点が原因として考えられる。本発明の方法を採用することで、トリホスゲンからホスゲンを十分に生成させた後に、反応基質を反応させるため、上記副反応による不純物を十分に抑制でき、目的有機化合物の収率向上が達成される。
　第１のフロー式リアクター２１の原料液Ａに含まれるホスゲン代替試薬の量は、第２のフロー式リアクター２２の原料液Ｃとなる反応基質が有するホスゲンとの反応性基とホスゲンとを１：１（モル比）で反応させる場合、該反応性基１モル当たり、例えば、０．２当量以上、好ましくは０．５当量以上、より好ましくは０．８当量以上であり、例えば、３当量以下、好ましくは２当量以下、より好ましくは１．５当量以下である。また前記ホスゲン代替試薬の量は、前記反応性基とホスゲンとを２：１（モル比）で反応させる場合、該反応性基１モル当たり、例えば、０．４当量以上、好ましくは０．５当量以上、より好ましくは０．５５当量以上であり、例えば、１当量以下、好ましくは０．７５当量以下、より好ましくは０．６５当量以下である。なお、１モルのトリホスゲンは、ホスゲンとの反応性基１モルに対して、３当量になる。１モルのジホスゲンは、ホスゲンとの反応性基１モルに対して、２当量になる。
　前記ホスゲン代替試薬は、有機溶媒に溶解することで原料液Ａとなっている。有機溶媒としては、例えば、ｎ－へキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒などを挙げることができる。尚、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合比率に特に制限は無い。
　本発明では、反応性、後処理等の観点から芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒が好ましく、更に好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルである。なおこれら好ましい溶媒は、後述する含窒素有機化合物の塩酸塩の溶解性が低い場合があるが、含窒素有機化合物を適宜選択することで、該塩酸塩の析出を防止できる。
　ホスゲン代替試薬を含む原料液Ａ中の有機溶媒の量は、ホスゲン代替試薬１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは１．０重量部以上であり、例えば、１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下であり、特に好ましくは１０重量部以下である。
　第１のフロー式リアクター２１の原料液Ｂとなる前記含窒素有機化合物としては、アミノ基、アミド基及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2系基等のホスゲンに対する反応性基を有さない含窒素有機化合物が使用でき、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、ドデシルジメチルアミン、ヘキシルジブチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク－７－エン、ピリジン、２－ピコリン、３－ピコリン、２，６－ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、キノリン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール等が挙げられる。尚、これらの含窒素有機化合物は、単独で用いても２種以上併用しても良く、混合する場合は、その混合比率に制限は無い。好ましくは、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク－７－エン、Ｎ－メチルイミダゾールなどの第３級アミン類であり、より好ましくはトリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンである。
　前記トリアルキルアミンとしては、炭素数９～４０のトリアルキルアミンが好ましい。本反応では、含窒素有機化合物は反応基質とホスゲンが反応する際に発生する塩酸と塩酸塩を形成するため、当該塩の析出によりフロー反応時に流路閉塞のリスクが存在するが、含窒素有機化合物として炭素数が９～４０のトリアルキルアミンを用いた場合、生成する塩酸塩の溶解性が高く、フロー式リアクターの流路の閉塞を防止できる。また、塩酸塩の溶解性を高める観点からいえば、前記トリアルキルアミンは、非環状のトリアルキルアミンであることが好ましい。トリアルキルアミンの炭素数は、９以上でも、１２以上でもよく、４０以下でも、３０以下でも、２４以下でもよい。
　炭素数が９～４０の非環状のトリアルキルアミンには、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、ドデシルジメチルアミン、ヘキシルジブチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン等が含まれる。入手容易な観点からトリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミンが好ましく、更に好ましくはトリブチルアミンである。
　含窒素有機化合物は触媒として働くため、その使用量は少なくてもよいが、トリホスゲン１モルに対して、含窒素有機化合物の窒素原子が、例えば、０．５モル以上、好ましくは１モル以上、より好ましくは２モル以上、さらに好ましくは２．５モル以上、よりさらに好ましくは３モル以上となる量である。含窒素有機化合物の使用量の上限は特に限定されないが、トリホスゲン１モルに対して、含窒素有機化合物の窒素原子が、例えば、８モル以下、好ましくは６モル以下、より好ましくは４モル以下となる量であってもよい。
　また含窒素有機化合物の使用量は、ジホスゲン１モルに対して、含窒素有機化合物の窒素原子が、例えば、０．５モル以上、好ましくは１モル以上、より好ましくは１．５モル以上、さらに好ましくは１．８モル以上、よりさらに好ましくは２モル以上となる量である。含窒素有機化合物の使用量の上限は特に限定されないが、ジホスゲン１モルに対して、含窒素有機化合物の窒素原子が、例えば、１５モル以下、好ましくは１０モル以下、より好ましくは５モル以下となる量であってもよい。
　なお、含窒素有機化合物は、その一部を原料液Ｃに含ませる場合がある。原料液Ｂ及び原料液Ｃの両方に含窒素有機化合物を含ませる場合には、前記含窒素有機化合物の使用量とは、原料液Ｂ及び原料液Ｃにおける合計での使用量を意味する。
　含窒素有機化合物は、融点以上で使用する場合にはそのまま無溶媒の状態で原料液Ｂとして使用してもよいが、必要に応じて有機溶媒を共存させて溶液としたものを原料液Ｂとして使用してもよい。有機溶媒は、ホスゲン代替試薬の原料液Ａで使用可能としたものと同じ範囲から選択できる。
　原料液Ｂ中の有機溶媒の量は、含窒素有機化合物１００質量部に対して、例えば、１質量部以上、好ましくは１０質量部以上、より好ましくは３０質量部以上であり、例えば、１００００質量部以下、好ましくは５０００質量部以下、より好ましくは３０００質量部以下である。
　原料液Ａ（ホスゲン代替試薬）と原料液Ｂ（含窒素有機化合物）の混合液が第１のフロー式リアクター２１のリアクター部１７を流通する時間（反応時間、滞留時間）は、原料液Ａ及びＢの種類や、流路に原料液Ａ及びＢを流通させる流速に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．５秒以上、好ましくは０．７秒以上、より好ましくは０．８秒以上であり、さらに好ましくは１．０秒以上であり、例えば、１５分以下、好ましくは１０分以下、より好ましくは５分以下である。
　原料液Ａ及び原料液Ｂが供給流路１１、１２を流通する流速や原料液ＡとＢ液の混合液が第１のフロー式リアクター２１のリアクター部１７を流通する流速は、原料液Ａ及びＢの種類やリアクター部１７における滞留時間に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１ｍＬ／分以上であり、好ましくは０．１ｍＬ／分以上であり、より好ましくは０．５ｍＬ／分以上であり、例えば、５０００ｍＬ／分以下であり、好ましくは３０００ｍＬ／分以下であり、より好ましくは、１０００ｍＬ／分（６０Ｌ／時間）以下である。
　前記反応装置１は、リアクター部１７、１８の温度を調節するための装置（温度調節室、温度調節浴、ジャケット容器など。図示例は温度調節浴）３１をリアクター部ごとに独立して又は共通して備えていてもよい。原料液Ａ（ホスゲン代替試薬）と原料液Ｂ（含窒素有機化合物）の反応温度（温度調節装置３１の設定温度）は、例えば、－５０℃以上、好ましくは－３０℃以上、より好ましくは－１０℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２５℃以下である。
　第１のフロー式リアクター２１で調製されたホスゲンは、供給流路１３を通して第２のフロー式リアクター２２に供給され、該リアクター２２の混合部１６で原料液Ｃとしての反応基質と混合される。
　前記反応基質は、上述した様に、アミノ基、アミド基、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2系基などのホスゲンとの反応性基を有している。これら反応性基の数は、基質１分子あたり１つ以上あればよく、２つでもよく、３つでもよく、４つ以上でもよいが、好ましくは１～４、より好ましくは１～３、最も好ましくは１又は２である。反応性基を複数有する場合、同一であってもよく、異なっていてもよい。
　前記反応基質としては、以下の式（１）～式（３）で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b及びＲ1cは、反応基質のうち前記ホスゲンとの反応性基以外の部分を表す。Ｒ5a及びＲ5bは、水素原子又は有機基（ただし、ホスゲンとの反応性基を有さない）を表し、前記Ｒ1a又はＲ1cとＲ5aとは互いに結合していてもよい。Ｒ1b又はＲ1cとＲ5bは互いに結合していてもよい。Ｒ5a、Ｒ5bが複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい。ｎ、ｍは、それぞれ独立して１～３の整数を表す。ｎ、ｍはそれらの合計が１～３であること、特に１又は２であることが好ましい。）
　Ｒ1a～Ｒ1c及びＲ5a～Ｒ5bは、反応基質に応じて種々の複雑な構造をとることが可能であるが、単純な構造であってもよい。
　単純な構造のＲ5a、Ｒ5bとしては、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基、これらの基から水素原子が除かれＲ1a、Ｒ1b又はＲ1cとの結合が形成された基などが挙げられる。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１～１０の基が好ましく、炭素数１～４の基がより好ましい。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるアルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等の炭素数２～１０の基が好ましく、炭素数２～４の基がより好ましい。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～１０の基が好ましく、炭素数５～６の基がより好ましい。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７～１５の基が好ましく、炭素数７～１０の基がより好ましい。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるアリール基としては、フェニル基、トルイル基、ナフチル基等の炭素数６～１０の基が好ましく、炭素数６～８の基がより好ましい。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるヘテロアリール基としては、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１～１０の基が好ましく、炭素数１～４の基がより好ましい。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等の炭素数７～１５の基が好ましく、炭素数７～１０の基がより好ましい。
　Ｒ5a、Ｒ5bとなるアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等の炭素数６～１０の基が好ましく、炭素数６～８の基がより好ましい。
　前記Ｒ5a、Ｒ5bの基が有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子；メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；エポキシ基等の環状エーテル基；メチルチオ基等のアルキルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジル基等のジアルキルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等の保護アミノ基等が挙げられ、ホスゲンとの反応性基を除く基であることが好ましい。また置換基は２価の基であってもよく、例えば、－ＣＨ2－Ｏ－などが含まれる。－ＣＨ2－Ｏ－の２つの結合手が同一の炭素原子に結合する場合、オキシラン環が形成される。置換基の数に制限はない。
　単純な構造のＲ1a～Ｒ1cとしては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基又はこのアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基（以下、これらを総称してアルキル由来の基という場合がある）、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基又はこのアルケニル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基（以下、これらを総称してアルケニル由来の基という場合がある）、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基又はこのシクロアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基（以下、これらを総称してシクロアルキル由来の基という場合がある）、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基又はこのアラルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基（以下、これらを総称してアラルキル由来の基という場合がある）、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基又はこのアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基（以下、これらを総称してアリール由来の基という場合がある）、或いは置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基又はこのヘテロアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基が挙げられる（以下、これらを総称してヘテロアリール由来の基という場合がある）。またＲ1b、Ｒ1cは、前記アルキル由来の基、アルケニル由来の基、シクロアルキル由来の基、アラルキル由来の基、アリール由来の基、又はヘテロアリール由来の基にオキシ基（－Ｏ－）が結合した基であってもよい。なお該オキシ基は、式（２）及び式（３）で示される－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5bＨとも結合する。
　Ｒ1a～Ｒ1cのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基としては、Ｒ5a、Ｒ5bと同様の基が挙げられる。またＲ1a～Ｒ1cの置換基もＲ5a、Ｒ5bと同様の基が挙げられる。
　Ｒ1a若しくはＲ1cとＲ5aとは、又はＲ1b若しくはＲ1cとＲ5bとは結合して、環の構成要素として窒素原子を少なくとも１以上（好ましくは５以下、より好ましくは２以下）含む環を形成するのが好ましい。Ｒ1a若しくはＲ1cとＲ5aとが、又はＲ1b若しくはＲ1cとＲ5bとが結合して形成される環は、好ましくは２以上、より好ましくは４以上であり、好ましくは３０以下、より好ましくは２０以下の炭素原子を有することが好ましい。Ｒ1a若しくはＲ1cとＲ5aとが、又はＲ1b若しくはＲ1cとＲ5bとが結合して形成される環は、好ましくは単環系、二環系または三環系である。
　Ｒ1a若しくはＲ1cとＲ5aとが、又はＲ1b若しくはＲ1cとＲ5bとが結合して形成される環は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基、及びＲ5a、Ｒ5bの基が有していてもよい置換基等が例示され、好ましくは置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基であり、具体的な基はＲ5a、Ｒ5bを適宜参照することができる。また前記置換基の数は特に制限されない。
　式（１）または式（３）のように、構造式中に「Ｒ5a－Ｎ－Ｒ1a」又は「Ｒ5a－Ｎ－Ｒ1c」を有する反応基質の場合、Ｒ1a又はＲ1cとＲ5aは結合して（例えば、形式上、Ｒ1a又はＲ1cから水素原子が除かれ、Ｒ5aから水素原子が除かれて結合が形成されて）、環の構成要素として窒素原子を少なくとも１個以上（好ましくは５以下、より好ましくは２以下）含む環が形成できる。Ｒ1a又はＲ1cとＲ5aが結合することにより形成する環としては、例えば、下記の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　一方、式（２）または式（３）のように、構造式中に「Ｒ5b－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ1b」又は「Ｒ5b－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ1c」を有する反応基質の場合、Ｒ1b又はＲ1cとＲ5bは結合して（例えば、形式上、Ｒ1b又はＲ1cから水素原子が除かれ、Ｒ5bから水素原子が除かれて結合が形成されて）、環の構成要素として、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－を少なくとも１個以上（好ましくは５以下、より好ましくは２以下）含む環が形成できる。Ｒ1b又はＲ1cとＲ5bとが結合することにより形成する環としては、例えば、下記の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（１）～（３）で表される反応基質は、その一態様において、例えば、下記式（４）～（６）の様に表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、反応基質のうち前記ホスゲンとの反応性基以外の部分を表す。Ｒ6は水素原子にならない点を除いて前記Ｒ5aと同じであり、前記Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4とＲ6とは互いに結合していてもよい。Ｙ1はＮＨであり、Ｙ1と、Ｒ4及び／又はＲ6とは互いに結合していてもよい。Ｒ6が複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい。）
　Ｒ2～Ｒ4も、Ｒ1a～Ｒ1cと同様、反応基質に応じて種々の複雑な構造をとることが可能であるが、単純な構造であってもよい。単純な構造のＲ2としては、Ｒ1aとして例示した基のうち１価の基が挙げられる。
　単純な構造のＲ3、Ｒ4としては、Ｒ1a、Ｒ1cとして例示した基のうち２価の基が挙げられる。該２価の基として好ましくは、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキレン基；シクロペンタン－１，２－ジイル基、シクロヘキサン－１，２－ジイル基などの炭素数４～１０の置換基を有してもよいシクロアルカンジイル基（特にシクロアルカン－１，２－ジイル基）；又はベンゼン－１，２－ジイル基などの置換基を有してもよい炭素数が６～１０の２価の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。前記アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブタンジイル基、ペンタンジイル基、ヘキサンジイル基等の炭素数１～６の基がより好ましく、炭素数１～３の基がさらに好ましい。Ｒ3及びＲ4の置換基もＲ5a～Ｒ5bと同様の基が挙げられる。
　式（４）においてＲ6とＲ2が結合して形成される環としては、式（１）又は式（３）の様に構造式中に「Ｒ5a－Ｎ－Ｒ1a」又は「Ｒ5a－Ｎ－Ｒ1c」を有する場合と同様の環が挙げられる。
　式（５）において１つのＲ6とＲ3が結合して形成される環としては、例えば、下記の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（６）においてＹ1とＲ4が結合して形成される環としては、例えば、下記の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　好ましい反応基質のうち複雑構造の基質としては、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニンなどの式（３１）で表される構造を有する基質；４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸ベンジル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸メチル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸アミド等の式（３２）で表される構造を有する基質が含まれる。また好ましい反応基質のうち単純構造の基質には、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンなどの式（３３）で表される構造を有する基質、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、シクロプロピルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、アニリン、アセトアミド、グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－フェニルアラニン、グリシンアミド、Ｌ－アラニンアミド、Ｌ－フェニルアラニンアミド等が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒは有機基を示し、複数のＲは互いに異なっていてよく、反応基質の部分構造となる。Ｒはホスゲンとの反応性基を有さない。）
　最も好ましい反応基質は、Ｎ－モノ置換アミノ基を有する基質、Ｎ－モノ置換アミノ基を２つ有する基質、環化されたＮ－モノ置換アミノ基を有する基質などであり、式（３１）、式（３２）、又は式（３３）で表される構造を有する基質がより一層好ましい。
　反応基質は、融点以上で使用する場合にはそのまま無溶媒の状態で原料液Ｃとして使用してもよいが、必要に応じて有機溶媒を共存させて溶液としたものを原料液Ｃとして使用してもよい。有機溶媒は、ホスゲン代替試薬の原料液Ａで使用可能としたものと同じ範囲から選択できる。
　原料液Ｃ中の有機溶媒の量は、反応基質１００質量部に対して、例えば、５０質量部以上、好ましくは１００質量部以上、より好ましくは１５０質量部以上であり、例えば、３０００質量部以下、好ましくは２０００質量部以下、より好ましくは１０００質量部以下である。
　原料液Ｃは、含窒素有機化合物を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。
　第１のフロー式リアクター２１で調製されたホスゲンを含む液と原料液Ｃ（反応基質）の混合液が第２のフロー式リアクター２２のリアクター部１８を流通する時間（反応時間、滞留時間）は、原料液Ｃの種類や、前記ホスゲンを含む液と原料液Ｃの混合液が第２のフローリアクター２２を流通する流速に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．５秒以上、好ましくは０．６秒以上、より好ましくは０．８秒以上であり、さらに好ましくは１．０秒以上であり、さらに好ましくは１．２秒以上であり、例えば、１５分以下、好ましくは１０分以下、より好ましくは５分以下である。
　原料液Ｃが供給流路１４を流通する流速や第１のフロー式リアクター２１で調製されたホスゲンを含む液と原料液Ｃ（反応基質）の混合液が第２のフロー式リアクター２２のリアクター部１８を流通する流速は、原料液Ａ及びＢの種類やリアクター部１７における滞留時間に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１ｍＬ／分以上であり、好ましくは０．１ｍＬ／分以上であり、さらに好ましくは０．５ｍＬ／分以上であり、５０００ｍＬ／分以下であり、好ましくは３０００ｍＬ／分以下であり、より好ましくは、１０００ｍＬ／分（６０Ｌ／時間）以下である。
　ホスゲンを含む液と原料液Ｃ（反応基質）の反応温度（温度調節装置３１の設定温度）は、例えば、－５０℃以上、好ましくは－３０℃以上、より好ましくは－１０℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２５℃以下である。
　前記反応基質は、リアクター部１８でホスゲンと反応することで、目的有機化合物となる。目的有機化合物は、反応基質が有するホスゲンとの反応性基が変化した基を有しており、例えば、前記Ｎ－モノ置換アミノ基、アミド基、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2系基などの窒素原子（Ｎ）上の水素原子がカルボニル化（クロロカルボニル化を含む）された基を有している。またアミノ基がホスゲンと反応することで形成されるイソシアネート基を有する場合もある。
　例えば、前記式（１）～（３）で表される反応基質が、反応性基と同じ物質量のホスゲンと反応すると、式（１１）～式（１５）で表される目的有機化合物が合成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ5a、Ｒ5b、ｍ及びｎは前記と同じである。）
　また前記式（４）～（６）で表される反応基質が、反応性基に対して半分となる物質量のホスゲンと反応すると、式（１６）～（２０）で表される目的有機化合物が形成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ1は前記と同じである。）
　アミノ基、アミド基及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2系基からなる群より選ばれる官能基を少なくとも１つ有する基質からは、クロロカルボニル化されたアミノ基、クロロカルボニル化されたアミド基及びクロロカルボニル化された－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2系基からなる群より選ばれる官能基の少なくとも１つを有する目的有機化合物が合成される。
　Ｎ－モノ置換アミノ基とカルボキシ基とを有する基質からはアミノ酸Ｎ－カルボン酸無水物構造を有する目的有機化合物が合成され、Ｎ－モノ置換アミノ基を２つ有する基質からはウレア構造を有する目的有機化合物が合成され、環化されたＮ－モノ置換アミノ基を有する基質からは、環化されたＮ－クロロカルボニルＮ－モノ置換アミノ基を有する目的有機化合物が合成され、式（３１）、式（３２）、又は式（３３）で表される構造を有する基質からは、式（４１）、式（４２）、又は式（４３）で表される構造を有する目的化合物が合成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒは、前記と同じである。）
　本工程で副生する可能性のある不純物としては、例えば式（３３）で表される構造を有する基質からは、式（４４）で表される構造を有するものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　リアクター部１８から流出する反応液は、必要に応じて適切に後処理される。図示例では、水；塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸等を含む酸性水溶液；水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を含むアルカリ性水溶液などの水又は水溶液を後処理用タンク３２に入れておき、このタンク３２に反応液を供給してクエンチしている。クエンチした液は、必要に応じて酢酸エチルやトルエン等の有機溶媒を添加して目的有機化合物を抽出してもよい。クエンチに使用する水、酸性水溶液、アルカリ性水溶液の使用量は特に制限されないが、通常、前記反応基質に対して、下限は０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量であり、上限は１００倍重量、好ましくは８０倍重量、より好ましくは５０倍重量である。尚、必要に応じて酢酸エチルやトルエン等の有機溶剤を加えて、水－有機溶剤の２層系でクエンチを実施してもよい。抽出液は更に必要に応じて、酸性水、無機塩水、又は水によって洗浄することもできる。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　本発明で用いる反応装置１において、前記フロー式リアクターとしては、マイクロリアクター、サイクロン型反応器、積層型マイクロ流体チップ等の公知の装置を適宜利用できる。また図２に示す反応装置２は、図１の反応装置１を小型化したものであり、こうした例も含め、種々の装置が適宜利用できる。なお図２中、図１と同じ符号を付した部分は、サイズが小さいこと以外は、図１と同じ内容である。
　以下、反応装置１の変更例について、適宜、図２の反応装置２にも言及しながら説明する。リアクター部１７、１８に原料液を供給する時の送液手段３４ａ、３４ｂ、３４ｃとしては、通常、ダイヤフラムポンプ、シリンジポンプ、プランジャーポンプなどのポンプを用いて行われる。なお図２の例では、シリンジポンプ３５ａ、３５ｂ、３５ｃが使われている。
　図示例では混合部１５、１６に用いられる混合器としてＴ字型ミキサー（Ｔ字管を含む）を示したが、混合部には、Ｙ字型ミキサー（Ｙ字管を含む）の使用も可能である。また、これら混合器はスタティック型ミキサーやヘリックス型ミキサーであってもよい。
　図示例のリアクター部１７、１８は、図１、図２の例の様なコイル構造に限定されず、プレート状の板に微小な流路が刻まれた構造をしていたり、これらのプレート板が積層状に重なった構造をしていたり、直管構造であったり、多数回曲げ返された構造であったりしてもよく、様々な形状をとり得る。
　リアクター部１７、１８の長さは、反応時間（滞留時間）に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１ｃｍ以上であり、好ましくは１０ｃｍ以上であり、さらに好ましくは１ｍ以上である。リアクター部１７、１８の長さの上限としては例えば、５００ｍ以下であり、好ましくは３００ｍ以下であり、さらに好ましくは１００ｍ以下である。混合部及びリアクター部の流路断面積は、例えば、１０μｍ2以上であり、好ましくは０．１５ｍｍ2以上であり、さらに好ましくは１ｍｍ2以上であり、さらに好ましくは１０ｍｍ2以上である。混合部及びリアクター部の流路断面積の上限としては、例えば３００ｃｍ2以下であり、７０ｃｍ2以下であり、さらに好ましくは、３０ｃｍ2以下である。中でも、混合部及びリアクター部の流路断面積としては、１ｍｍ2以上７０ｃｍ2以下が好ましく、さらに好ましくは、０．１５ｍｍ2以上３０ｃｍ2以下である。
　混合部及びリアクター部の材質は特に制限されず、耐溶剤性、耐圧性、耐熱性等の要望に応じて適宜選択すればよい。例えば、ステンレス鋼、ハステロイ、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム等の金属、ＰＥＥＫ樹脂、シリコーン樹脂、フッ素脂等の樹脂、ガラス、セラミックス、ＳｉＣを使用できる。
　なお本発明では、必要に応じて、水を共存させてもよく、共存させなくてもよい。水を共存させることで、含窒素有機化合物塩酸塩の析出がより確実に防止できる。また水を共存させない事で、水による副反応を防止できる。水を共存させない場合、後述する他の原料液に含まれる溶媒も含めた全溶媒中の水の濃度（特にホスゲンと反応基質との反応液中の濃度）が、例えば、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは１重量％以下となる量が使用される。
　反応液をクエンチするための容器は、後処理タンク３２に限られず、装置の大きさに応じて適宜設定でき、例えば、図２の装置に示した様なフラスコ３３であってもよい。
　以上のような装置を用いた本発明の方法によれば、副生成物が少なく、目的有機化合物を収率よく得ることができる。
　本願は、２０１７年９月８日に出願された日本国特許出願第２０１７－１７３５０５号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１７年９月８日に出願された日本国特許出願第２０１７－１７３５０５号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前記及び／又は後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
　（１）　塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　以下の実施例１～６、比較例１及び参考例１、２では、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、トリホスゲン及びトリブチルアミンから塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを製造した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）（株式会社ダイセル製）
　移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２
　流速：０．７ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
　カラム温度：３５℃
　保持時間：塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニル；１０分
　　　　　　（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボン酸トリクロロメチル（以下、ＲＲＴ０．８１不純物という）；８．１分
　実施例１
　トリホスゲン１．７０ｇにトルエンを１３．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン３．２０ｇにトルエンを１０．２ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン３．００ｇにトルエンを２３．８ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図２に示す反応装置２を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ１ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ａ、３５ｂで送液してＴ字型ミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で４分間通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。次に、原料液Ｃを２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ製）３５ｃで送液し、連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（２ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字型ミキサー１６内で混合し、続く滞留ライン１８内で２分間通流して反応させた。原料液Ａ、原料液Ｂ及び原料液Ｃが入ったシリンジが空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。尚、Ｔ字型ミキサー１５、１６（内径：２．０ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン１７、１８（チューブ内径：２．０ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。反応液はフラスコ３３に入った２Ｎ塩酸水６０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを３．５２ｇ含有する有機層を６１．２３ｇ取得した（収率：９０％、ＲＲＴ０．８１不純物：０．２ａｒｅａ％　ｖｓ　生成物のａｒｅａ）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例２
　トリホスゲン２．８４ｇにトルエンを７．８８ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン５．３１ｇにトルエンを３．３９ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５．００ｇにトルエンを１５．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図２に示す反応装置２を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ１ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ａ、３５ｂで送液し、Ｔ字型ミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で５秒間通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。次に、原料液Ｃを２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ｃで送液し，連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（２ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字型ミキサー１６内で混合し、続く滞留ライン１８内で１０秒間通流して反応させた。原料液Ａ、原料液Ｂ及び原料液Ｃが入ったシリンジが空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。尚、Ｔ字型ミキサー１５、１６（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン１７、１８（チューブ内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。反応液はフラスコ３３に入った２Ｎ塩酸水１００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを６．１０ｇ含有する有機層を４０．８３ｇ取得した（収率９４％、ＲＲＴ０．８１不純物：不検出）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例３
　トリホスゲン２．８４ｇにトルエンを７．８８ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン５．３１ｇにトルエンを３．３９ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５．００ｇにテトラヒドロフランを１５．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図２に示す反応装置２を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ１ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ａ、３５ｂで送液し、Ｔ字ミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で５秒間通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。次に、原料液Ｃを２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ｃで送液し、連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（２ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字ミキサー１６内で混合し、続く滞留ライン１８内で１０秒間通流して反応させた。原料液Ａ、原料液Ｂ及び原料液Ｃが入ったシリンジが空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。尚、Ｔ字ミキサー１５、１６（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン１７、１８（チューブ内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。反応液はフラスコ３３に入った２Ｎ塩酸水２５ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを６．２０ｇ含有する有機層を４５．９８ｇ取得した（収率９６％、ＲＲＴ０．８１不純物：不検出）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例４
　トリホスゲン２８．４ｇにトルエンを７８．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン５３．１ｇにトルエンを３２．５ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５０．０ｇにテトラヒドロフランを１５０．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図１に示す反応装置１を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ３９．５ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３４ａ、３４ｂで送液してＴ字ミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で５秒間通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。次に、原料液Ｃを７９．０ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３４ｃで送液し、連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（７９．０ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字ミキサー１６内で混合し、続く滞留ライン１８内で１０秒間通流して反応させた。原料液Ａ、原料液Ｂ及び原料液Ｃが入った瓶が空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。尚、Ｔ字ミキサー１５、１６（内径：２．４ｍｍ、材質：ステンレス（ＳＵＳ３０４））及び滞留ライン１７、１８（内径：３．０ｍｍ、外径４．０ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。反応液はフラスコ３２に入った２Ｎ塩酸水２５０．０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを６３．６ｇ含有する有機層を４４３．３ｇ取得した（収率：９８％、ＲＲＴ０．８１不純物：０ａｒｅａ％　ｖｓ　生成物のａｒｅａ）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例５
　トリホスゲン２８．４ｇにトルエンを７８．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン５３．１ｇにトルエンを３２．５ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５０．０ｇにテトラヒドロフランを１５０．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図１に示す反応装置１を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ３９．５ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３４ａ、３４ｂで送液してＴ字ミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で５秒間通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。次に、原料液Ｃを７９．０ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３５ｃで送液し、連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（７９．０ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字ミキサー１６内で混合し、続く滞留ライン１８内で１０秒間通流して反応させた。原料液Ａ、原料液Ｂ及び原料液Ｃが入った瓶が空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。尚、Ｔ字ミキサー１５、１６（内径：２．４ｍｍ、材質：ステンレス（ＳＵＳ３０４））及び滞留ライン１７、１８（内径：２．１８ｍｍ、外径１／８インチ（約３．１８ｍｍ）、材質：ステンレス（ＳＵＳ３０４））は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。反応液はフラスコ３３に入った２Ｎ塩酸水２５０．０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを６３．１ｇ含有する有機層を４６５．４ｇ取得した（収率：９８％、ＲＲＴ０．８１不純物：０ａｒｅａ％　ｖｓ　生成物のａｒｅａ）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例６
　トリホスゲン２８．４ｇにトルエンを７８．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン５３．１ｇにトルエンを３２．５ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５０．０ｇにテトラヒドロフランを１５０．０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図１に示す反応装置１を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ３９．５ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３５ａ、３５ｂで送液してＴ字ミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で５秒間通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。次に、原料液Ｃを７９．０ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３５ｃで送液し、連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（７９．０ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字ミキサー１６内で混合し、続く滞留ライン１８内で１０秒間通流して反応させた。原料液Ａ、原料液Ｂ及び原料液Ｃが入った瓶が空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。尚、Ｔ字ミキサー１５、１６（内径：４．８ｍｍ、材質：ステンレス（ＳＵＳ３０４））及び滞留ライン１７、１８（チューブ内径：４．０ｍｍ、外径６．０ｍｍ、材質：ステンレス（ＳＵＳ３０４））は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。反応液はフラスコ３３に入った２Ｎ塩酸水２５０．０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを６３．９ｇ含有する有機層を４５７．４ｇ取得した（収率：９７％、ＲＲＴ０．８１不純物：０ａｒｅａ％　ｖｓ　生成物のａｒｅａ）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　参考例１（必要滞留時間の調査１）
　トリホスゲン７．３７ｇにトルエンを４９．４ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン１３．８１ｇにトルエンを４２．９ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂ（図３中の原料液Ｄに相当）とした。図３に示す反応装置３を用い、以下の様にして、これらを反応させた。なお、反応装置３は、２つ目のフロー式リアクター２２を備えていない以外は、図２の反応装置２と同じであり、同一の構成部分については同一の符号を付して説明を省略する。また、反応チューブの出口とＲｅａｃｔ　ＩＲ１５を繋ぎ、反応変換率をインライン分析にて実施した。
　原料液Ａ及び原料液Ｂ（図３中の原料液Ｄに相当）をシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ａ、３５ｄで送液してＴ字ミキサー１５（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））内で混合し、滞留ライン１７（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））内で通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。尚、Ｔ字ミキサー１５及び滞留ライン１７は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。各流路の流速を１．０～９．０ｍｌ／分で変化させることで滞留時間を０．５～４．９秒に調整した。各滞留時間におけるトリホスゲンからホスゲンへの変換率は以下表１の様になった。
　＜特徴的なピーク＞トリホスゲン：１８３６ｃｍ-1、ホスゲン：１８０９ｃｍ-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　参考例２（必要滞留時間の調査２）
　トリホスゲン７．３７ｇにトルエンを４９．４ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン１３．８１ｇにトルエンを４２．９ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン１３．００ｇにトルエンを１０１．４ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図２に示す反応装置２を用い、以下の様にして、これらを反応させた。また、反応チューブの出口とＲｅａｃｔ　ＩＲ１５を繋ぎ、反応収率をインライン分析にて実施した。
原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ１ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ａ、３５ｂで送液してＴ字ミキサー１５（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））内で混合し、滞留ライン１７（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））内で通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した（滞留時間５秒）。次に、原料液Ｃを２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ｃで送液し、連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（２ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字ミキサー１６（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））内で混合し、滞留ライン１８（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））内で通流し、反応させた。尚、Ｔ字ミキサー１５、１６及び滞留ライン１７、１８は１０℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。滞留ライン１８を１９～２８９ｃｍに変化させることで滞留時間を０．６～８．５秒に調整した。各滞留時間における生成物（塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニル）の収率は以下表２の様になった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　比較例１
　トリホスゲン２８３．７ｍｇにトルエン４．２５ｇを入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。また、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５００ｍｇにトルエン３．２１ｇとトリブチルアミン５３１．６ｍｇを入れて均一溶液とし、原料液Ｄとした。図３に示す反応装置３を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　Ｔ字型ミキサー１５（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン１７（チューブ内径：１．０ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を１０℃の恒温バス３１に入れた後、原料液Ａ及び原料液Ｄをそれぞれ０．５ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ａ、３５ｄで送液し、マイクロミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で２分間通流して反応させた。原料液Ａ及び原料液Ｄが入ったシリンジが空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。反応液はフラスコ３３に入った２Ｎ塩酸水１０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを２７２．７ｍｇ含有する有機層を１２．７１ｇ取得した（収率４２％、ＲＲＴ０．８１不純物：７２ａｒｅａ％　ｖｓ　生成物のａｒｅａ）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　（２）　Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物の製造　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　以下の実施例７及び比較例２では、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニンとトリホスゲンからＮ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物を製造した。ＨＰＬＣ法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ　ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）
　移動相：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
　流速：０．８ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
　カラム温度：３５℃
　保持時間：Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物；１０分
　実施例７
　トリホスゲン０．６４ｇにトルエンを３．３８ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。次に、トリブチルアミン０．４０ｇにトルエンを３．６２ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｂとした。また、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン１．５０ｇ、トリブチルアミン１．０９ｇにテトラヒドロフランを１３．５０ｇ入れて均一溶液とし、原料液Ｃとした。図１に示す反応装置１を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　原料液Ａ及び原料液Ｂをそれぞれ１．０ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３５ａ、３５ｂで送液してＴ字ミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で1分間通流し、ホスゲンのトルエン溶液を調製した。次に、原料液Ｃを２．０ｍｌ／分の速度にてダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）３５ｃで送液し、連続的に流れてくる該ホスゲンのトルエン溶液（２．０ｍｌ／分）と、もう１つのＴ字ミキサー１６内で混合し、続く滞留ライン１８内で３分間通流して反応させた。原料液Ａ、原料液Ｂ及び原料液Ｃが入った瓶が空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。尚、Ｔ字ミキサー１５、１６（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン１７、１８（チューブ内径：２．０ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））は３５℃の恒温バス３１内に入れて本検討を実施した。反応液はフラスコ３２に入った１８％リン酸水７５．０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物を１．３１ｇ含有する有機層を１００．１４ｇ取得した（収率：８０％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　比較例２
　トリホスゲン０．６４ｇにトルエン１５．５０ｇを入れて均一溶液とし、原料液Ａとした。また、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン１．５０ｇにテトラヒドロフラン１３．５０ｇとトリブチルアミン１．０９ｇを入れて均一溶液とし、原料液Ｄとした。図３に示す反応装置３を用い、以下の様にして、これらを反応させた。
　Ｔ字ミキサー１５（内径：０．５ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン１７（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を３５℃の恒温バス３１に入れた後、原料液Ａ及び原料液Ｄをそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）３５ａ、３５ｄで送液し、マイクロミキサー１５内で混合し、滞留ライン１７内で４分間通流して反応させた。原料液Ａ及び原料液Ｄが入ったシリンジが空になった後、流路内の試剤をトルエンを用いて同速度にて洗浄、フラッシングした。反応液はフラスコ３３に入った１８％リン酸水７５．０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物を１．１３ｇ含有する有機層を４５．００ｇ取得した（収率６９％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　本発明は、ホスゲン代替試薬を用いた有機化合物の製造方法に利用することができる。
　１１，１２，１３，１４…供給流路
　１５，１６…混合部
　１７，１８…リアクター部
　２１，２２…フロー式リアクター

Claims (5)

  1. 　原料液Ａ及び原料液Ｂを別々の供給流路から取り入れ、これらを混合部で混合した後、リアクター部で反応させる第１反応用フロー式リアクターと、
    　前記第１反応用フロー式リアクターから排出される第１反応液と、原料液Ｃとを別々の供給流路から取り入れ、混合部で混合した後、リアクター部で反応させる第２反応用フロー式リアクターとを用いて有機化合物を製造する方法であり、
    　前記原料液Ａは、トリホスゲン及び／又はジホスゲンを溶解した溶液であり、
    　前記原料液Ｂは、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基、及びＮ上に１つの置換基を有していてもよい－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2を有さない含窒素有機化合物、又は該含窒素有機化合物の溶液であり、
    　前記原料液Ｃは、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基、及びＮ上に１つの置換基を有していてもよい－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群より選ばれるホスゲンと反応し得る官能基を少なくとも１つ有する反応基質、又は該反応基質の溶液であり、
    　前記第１反応の生成物がホスゲンである有機化合物の製造方法。
  2. 　製造される有機化合物がクロロカルボニル化されたアミノ基（該アミノ基はＮ上に１つの置換基を有していてもよい）、クロロカルボニル化されたアミド基（該アミド基はＮ上に１つの置換基を有していてもよい）、及びクロロカルボニル化された－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2（該－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2はＮ上に１つの置換基を有していてもよい）からなる群より選ばれる官能基の少なくとも１つを有する化合物、アミノ酸Ｎ－カルボン酸無水物構造を有する化合物、イソシアネート又はウレア構造を有する化合物である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミノ基、Ｎ上に１つの置換基を有していてもよいアミド基、及びＮ上に１つの置換基を有していてもよい－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2を有さない含窒素有機化合物が、炭素数９～４０のトリアルキルアミンであり、
    　前記トリホスゲン及び／又はジホスゲンを溶解した溶液は有機溶媒を含む請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　第１反応用フロー式リアクターのリアクター部から第１反応液を排出する流路が、第２反応用フロー式リアクターの混合部に直結している請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　リアクター部の流路の断面積が０．１５ｍｍ2以上３０ｃｍ2以下である請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
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