NO332670B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer Download PDFInfo
- Publication number
- NO332670B1 NO332670B1 NO20110238A NO20110238A NO332670B1 NO 332670 B1 NO332670 B1 NO 332670B1 NO 20110238 A NO20110238 A NO 20110238A NO 20110238 A NO20110238 A NO 20110238A NO 332670 B1 NO332670 B1 NO 332670B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- apd
- reactor
- reaction
- cpd
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- YLPBXIKWXNRACS-UHFFFAOYSA-N iobitridol Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(CO)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I YLPBXIKWXNRACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N ioxilan Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCCO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I UUMLTINZBQPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
- B01J2219/00788—Three-dimensional assemblies, i.e. the reactor comprising a form other than a stack of plates
- B01J2219/00792—One or more tube-shaped elements
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av alfa-aminoalkoholer fra tilsvarende klorinerte alkoholer som utgangsmatenale, og angår spesielt fremstilling av APD og N-alkyl-APD-forbindelser fra 1-CPD Fremgangsmåten utføres som en kontinuerlig prosess i en rørformet reaktor hvor reaktoren har minst to reaksjonssoner hvor reaksjonsbetingelsene varieres og tilpasses individuelt A utføre reaksjonen i miniatyrisert apparatur kjent som mikroreaktor eller milhreaktor, utgjør en ytterligere fordel.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Alfa-aminoalkoholer har bred anvendelse i industrien, for eksempel som utgangsmatenale i produksjon av tensider, pestisider og som additiver, for eksempel i trykkfarge 3-aminopropan-1,2-diol eller 1-aminopropan-2,3-diol, også kjent som iso-serinol og heretter kalt APD, og N-metyl-3-aminopropan-1,2-diol, heretter kalt MAPD, og også høyere N-alkyl-APD-forbindelser er velkjente kjemiske forbindelser som er nyttige innenfor legemiddelsegmentet og også som utgangsmaterialer eller som mellomprodukter ved fremstilling av flere nyttige sluttprodukter
Eksempler på anvendelse av APD og MAPD er som mellomprodukter i fremstilling av produkter for medisinsk bruk Spesielt er APD og MAPD brukt i fremstilling av triioderte aryl røntgenkontrastmidler Eksempler på slike produkter er de som selges under varemerkene Omnipaque, Imagopaque, Visipaque, Ultravist, Xenetix og Oxilan.
Spesielt for medisinsk anvendelse er det viktig å kunne oppnå sluttprodukter i form av de aktive farmasøytiske ingrediensene (API), som produkter med høy renhet i overensstemmelse med de kravene som stilles for eksempel i US Pharmacopeia. Kravet til renhet er spesielt viktig for røntgenkontrastmidler som injiseres i store doser, opp til 150g i en enkelt dose. Ved fremstilling av sluttproduktene er det derfor av avgjørende viktighet at også mellomprodukter som skal benyttes, som APD og MAPD, har høy renhet for å unngå arbeidskrevende og kostbare renseprosedyrer i så stor grad som mulig. For å kunne fremskaffe APD og MAPD med tilstrekkelig renhet og til en konkurrerbar pris, er det alltid viktig å gjøre anstrengelser for å optimalisere framstillingsprosessen til å omdanne mest mulig av utgangsmaterialet til det ønskede sluttproduktet, og å unngå dannelse av biprodukter så mye som mulig. Spesielt er det viktig å unngå dannelse av slike biprodukter som det er vanskelig og arbeidskrevende å fjerne fra det ønskede sluttproduktet
Ved fremstilling av kjemikalier, er det videre av stor viktighet å forsøke å anvende fremgangsmåter og utgangsmatenaler som er så effektive, billige og trygge som mulig, for å unngå å utsette arbeiderne og omgivelsene for potensielle farer
APD og N-alkyl-APD produseres vanligvis fra 1-klor-2,3-propanediol, heretter benevnt 1-CPD, ved omsetning med vandig ammoniakk eller alkylamin, se for eksempel. Rider, T.H. og Hill, A J , Studies of Glycidol. II Reactions with secondary amines, JACS, 1930, 52,1528-1530, EP 0470004 B1 (Daicel) og US-patent 6111142 (Dibra S.p a) Denne reaksjonen er kjent som en totrinns omsetning Det første trinnet er dannelse av oksiranylmetanol (heretter benevnt ved tnvialnavnet glycidol) fra 1-CPD under alkaliske betingelser. Det andre trinnet omfatter en aminolyse-reaksjon hvor glycidolet som dannes i det første trinnet blir omsatt med ammoniakk eller med en løsning av et alkylamin, fortrinnsvis i en vandig løsning.
Tradisjonelt blir fremgangsmåten utført i batch-reaktorer med kontinuerlig, kraftig røring, og vanligvis utføres reaksjonen i en eneste reaktor. Den samlede reaksjonen går sent, og flere urenheter dannes så som glycerol, sennol, bis- og tert hydroksyalkyl-aminer og di-etere. For anvendelse som mellomprodukter f.eks i farmasøytika, må APD eller N-alkyl-APD undergå videre rensing til de tilfredsstiller et akseptabelt renhetsnivå, se for eksempel US-patent 6111142.
CN patentsøknad nr 101250115 fra Zhejiang University beskriver at fremstilling av APD fra en forblanding av 1-CPD og et overskudd av ammoniakk i en rørformet reaktor som oppvarmes til en konstant temperatur mellom 60 og 100 °C
Alternativt kan APD og N-alkyl-APD produseres direkte fra glycidol. Fremgangsmåter for fremstilling av alfa aminoalkoholer og spesielt av APD og N-alkyl-APD fra glycidol og derivater av denne ved omsetning med vandig ammoniakk eller alkylaminer, er beskrevet i teknikkens stilling, se for eksempel US-patentene 4360697 og 4358615 (begge fra Degussa AG), EP 0364708 (Kali Chemie) og EP 0470004 (Daicel) og referanser listet i disse.
Ved værelsestemperatur er glycidol med høy renhet en litt viskøs væske som også er ustabil, og den er vanligvis ikke tilgjengelig i ren form Forbindelsen har en irriterende virkning på huden, øynene og slimhinnene og er toksisk ved innånding Det er videre kjent at også 1-CPD er toksisk ved innånding og hvis den svelges, og at den virker irriterende på hud, øyne og slimhinner
Siden det er nødvendig å anvende glycidol i tilstrekkelig ren form, spesielt når det fremstilles mellomprodukter for produksjon API, og i betraktning av at slik glycidol er ustabil og at både glycidol og 1-CPD er toksiske, har det lenge vært ønskelig å finne frem til fremgangsmåter og produksjonsmetoder hvor sikkerheten er forbedret, fortrinnsvis uten betydelig økning i produksjonskostnadene.
Sammendrag av oppfinnelsen
Et element ved foreliggende oppfinnelse er basert på erkjennelse av at manglene ved de kjente fremgangsmåtene fra teknikkens stilling kan unngås ved å fremstille APD og N-alkyl-APD ved å omsette 1-CPD med ammoniakk eller alkylamin under alkaliske betingelser ved å benytte en metode for kontinuerlig prosessering Den kontinuerlige prosessen bør utføres i en reaktor hvor eksponering av reaktantene og mellomproduktene (som glycidol) til omgivelsene unngås så mye som mulig, og hvor reaksjonsbetingelsene kan overvåkes og kontrolleres nøye Reaktoren omfatter en rørformet reaktor hvor det etableres minst to reaksjonssoner som tillater individuell regulering av prosessbetingelsene. Fortrinnsvis velges reaktoren blant nano-, mikro-og millireaktorer, som i seg selv er velkjente fra teknikkens stilling
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den kontinuerlige fremgangsmåten for fremstilling av APD eller N-alkyl-APD startes ved kontinuerlig administrasjon 1-CPD og en vandig løsning av en base til en rørformet reaktor. Reaktoren har mist to soner hvor reaksjonsbetingelsene som temperatur, strømningshastighet, trykk osv. kan varieres Med rørformet reaktor menes en reaktor som omfatter et langstrakt reaksjonskammer som er rørformet og som må være tilstrekkelig langt Tverrsnittet av røret kan variere både med hensyn til størrelse og geometri Tverrsnittet kan være rektangulært, ovalt eller sirkulært, eller det kan være irregulært for eksempel ved å kombinere rektangulære og sirkulære geometriske former Alle slike tverrsnitt omfattes av uttrykket "rørformet tverrsnitt". Det langstrakte, rørformede reaksjonskammeret kan være rett eller bueformet. Åpninger, som inntak for administrasjon av reaktanter og/eller utløp for oppsamling av prøver bør også være tilstede, i det minste ved ett punkt i hver av de i det minste to segmentene til reaktoren, fortrinnsvis ved tre eller flere steder langs det langstrakte reaktorlegemet. Reaktorer, kjent som mikroreaktorer eller nanoreaktorer (heretter samlet betegnet mikroreaktor(er)), er spesielt foretrukket. Slike reaktorer er velkjente fra teknikkens stilling, se f.eks Roberge, D. M , "Microreactor Technology. A Revolution for the fine Chemical and Pharmaceutical lndustries?"Chem Eng. Technol 2005, 28. no 3. p 318-322. Passende mikroreaktorer er også kommersielt tilgjengelige f.eks fra Alfa-Laval AB.
Med N-alkyl-APD menes forbindelsen APD som er N-alkylert med en lavere alkylgruppe, dvs en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer. Alkylkjeden kan være rett eller forgrenet. Innenfor definisjonen av alkyl-APD er MAPD
Det første trinnet i reaksjonen er dannelse av glycidol
som forløper under alkaliske betingelser.
På grunn av toksisiteten av 1-CPD og glycidolen bør reaksjonen kjøres i en lukket reaksjonsapparatur Det foretrekkes derfor ikke å blande 1-CPD med basen før det administreres til reaktoren Det er imidlertid viktig at 1-CPD og basen er svært godt blandet for å initiere reaksjonen hvori-CPD omdannes til glycidol. 1-CPD og basen blir derfor administrert for eksempel ved injeksjon inn i den rørformede reaktoren med en tilstrekkelig hastighet og gjennom separate injeksjonssteder for å oppnå en rask og grundig blanding av reaktantene Injeksjonsstedene er fortrinnsvis rør som er sammenføyd for eksempel i en T- eller en Y-form, hvor turbulens dannes i området hvor rørene er sammenføyet. Alternativt eller i tillegg kan grundig blanding av reaktantene også sikres ved å innpasse en mikromikser i en posisjon ved eller i helt i nærheten av det stedet eller hvor rørene for administrasjon av reaktantene er føyd sammen Ved injeksjon menes enhver form for administrasjon, inkludert pumping av reaktantene inn i reaktoren, for eksempel ved hjelp av peristaltiske pumper. Pumpene bør være kraftige nok til å skape turbulent strømming ved det stedet hvor blandingen av de injiserte løsningene skjer
Dannelsen av glycidol fremmes ved en temperatur over værelsestemperatur, fortrinnsvis en temperatur fra værelsestemperatur til omkring 60 °C, mer foretrukket til omkring 50 °C, og ytterligere mer foretrukket fra omkring 35 til omkring 45 "C Mest foretrukket blir dette første segmentet av den rø rf ormede reaktoren som danner den første reaksjonssonen, oppvarmet slik at man når en reaksjonstemperatur fra omkring 35 °C til omkring 45 °C, spesielt omtrent 40 °C
Basen skal fortrinnsvis være en sterk base som NaOH, KOH og Ca(OH)2.
De molare mengdene av 1-CPD til base er fra omkring 1,2 til omkring 0,8 mol/mol, fortrinnsvis fra omtrent 1,1 til omtrent 0,9, mer foretrukket fra 1,0 til 0,9, spesielt et molart formold på omtrent 0,95 av 1-CPD til alkaliet
Blandingens pH bør holdes på en verdi mellom 10 and 13, fortrinnsvis fra pH 10 til 12, mer foretrukket omkring pH 11, for å tilveiebringe gunstige forhold for dannelse av glycidol Skulle pH falle vesentlig, må det tilsettes ytterligere base f.eks. ved et ytterligere inntakssted nedstrøms i den rørformede reaktoren
Reaktantene vil bevege seg gjennom den rørformede reaktoren f.eks. under gravitasjonspåvirkning. Hvis ønskelig kan en pumpeinnretning tilpasses i rørreaktoren for å kontrollere hastigheten, f.eks. for å akselerere hastigheten av gjennomstrømmingen av reaktanter gjennom reaksjonskanalen I tillegg kan hastigheten kontrolleres ved å variere formen på reaktorens rør, f eks ved å gjøre reaktorkanalene bredere eller smalere, eller ved å legge mn bend i rørene På disse måtene kan det sikres kontinuerlig blanding av reaktantene og det dannede produktet
Ved å kontrollere reaksjonsbetingelsene nøyaktig, kan omdannelsen av 1-CPD til glycidol foregå ved en ønskelig og akseptable hastighet Når reaksjonen har forløpt i et forhåndsbestemt tidsrom eller når den ønskede omdannelsen av 1-CPD til glycidol er oppnådd, vil det andre trinnet av prosessen bli initiert ved å administrere ammoniakk eller alkylamin inn i reaksjonsrøret nedstrøms i reaktoren. Ved initieringen av det andre trinnet bør konsentrasjonen av 1-CPD ved det stedet hvor ammoniakken eller alkylaminet blir administrert, være mindre enn 25 vekt% av konsentrasjonen av 1-CPD ved initieringen av prosessen. Fortrinnsvis bør mindre enn 20
vekt % eller mindre enn 15 vekt % av den initiale konsentrasjonen av 1-CPD bør være tilbake Mest foretrukket bør omtrent 10 vekt % eller mindre være tilbake.
I det andre trinnet blir det tilsatt ammoniakk eller alkylamin, det vil si Ct - C5alkylamin, som vil reagere med den in situ dannede glycidolen, og dette resulterer i dannelse av APD eller N- Ci- C5-alkyl-APD
Ved initiering av det andre trinnet bør temperaturen i reaksjonsblandingen reduseres til lavere enn 20 °C, fortrinnsvis lavere enn 15 °C, og spesielt omkring minus 2 til omkring 2 °C Dette kan gjøres ved å kjøle ned reaktorkanalene med et kjølemedium. I den nukleofile ringåpningen av glycidolen er temperaturkontroll den viktigste faktoren som bestemmer selektiviteten ved dannelsen av APD eller N-alkyl-APD, og for den uønskede dannelsen av biprodukter som dimere og sekundære aminer, og spesielt serinol (2-amino-1,3-propanediol)
Dette andre reaksjonstrinnet kjøres i det andre reaksjonssegmentet av reaktoren som danner den andre reaksjonssonen hvor reaksjonsbetingelsene er forskjellige fra de i den første reaksjonssonen. I dette andre reaksjonstrinnet blir det dannede glycidolet omdannet til APD eller til N-CrC5-alkyl-APD ved reaksjon med ammoniakk eller Ci-C5-alkyl-amin Ammoniakken eller CrC5-alkyl-aminet bør tilsettes i overskudd for å sikre høy omdannelse av glycidol til APD eller alkyl-APD
APD er en god nukleofil, til og med bedre enn ammoniakk, og det dannede APD kan komme til å reagere med det tilgjengelige glycidolet og danne uønskede sekundære aminer. Derfor bør det tilsettes et betydelig overskudd av ammoniakk for å undertrykke dannelsen av sekundære aminer. Med et betydelig overskudd menes at en molar mengde på ikke mindre enn 2 mol per mol av 1-CPD blir administrert, fortrinnsvis minst 10 mol overskudd av ammoniakk, mer foretrukket minst 15 mol, og ytterligere mer foretrukket fra 16 til 20 mol i overskudd av ammoniakk. Reaksjonen bør kjøres under alkaliske betingelser, fortrinnsvis ved en pH på ikke under 10 Hvis det er behov for det, kan det tilsettes ytterligere mengder med alkali som NaOH, KOH eller Ca(OH)2sammen med ammoniakken eller separat, og fortrinnsvis før tilsats av ammoniakken. Alternativt kan pH også justeres etter tilsatsen av ammoniakken hvis det er nødvendig for å nå den ønskede pH-verdien
I omsetningen hvor det dannes MAPD ved reaksjonen mellom mellomproduktet glycidol med monometylamin (MMA), skjer reaksjonen er raskere enn reaksjonen hvor det dannes APD Det dannes også mindre biprodukter, og mengden av tilsatt alkali og derved pH som reaksjonen kjøres ved er mindre kritiske Det foretrekkes imidlertid at reaksjonen kjøres ved en pH på ikke under 10.
Ammoniakken og alkylaminet administreres fortrinnsvis som vandige løsninger Løsningens konsentrasjon er ikke kritisk, men konsentrerte løsninger foretrekkes. Det andre reaksjonstrinnet får løpe i det tidsrommet som er nødvendig for at det skal oppnås en optimal dannelse av de ønskede sluttproduktene APD eller N-Ci-Cs-alkyl-APD, og med minimal dannelse av uønskede biprodukter som dimere og sekundære aminer Det andre trinnet i den foreliggende reaksjonen kjøres fortrinnsvis i den samme rørformede reaktoren som det første trinnet Som beskrevet ovenfor, beveger reaksjonskomponentene seg gjennom reaktoren under påvirkning av gravitasjonen, eller hvis det er ønskelig eller nødvendig, under forhøyet trykk.
Ved utløpet av reaktoren blir reaksjonsvæskene som inneholder aminene oppsamlet kontinuerlig i et kar Karet kan være av ethvert tenkelig slag som også inkluderer rør, og kan være utstyrt med temperaturkontroll og/eller være beskyttet mot påvirkning fra omgivelsene Det produserte APD og N-CrC5-alkyl-APD vil bli viderebehandlet for å isolere og, hvis nødvendig, ved å rense sluttproduktene til den ønskede renhet ved metoder som er kjent fra teknikkens stilling, se for eksempel US patent 6111142, EP patent 0470004 og CN patentsøknad 101250115
Eksperimentelt
%, w % og w/w % betyr vekt % med mindre annet er angitt.
Beskrivelse av mikroreaktoren
I eksperimentene ble det brukt en mikroreaktor som besto av ti kammere hvert med et volum på 13,559 ml, og hvor kamrene var sammenføyd med U-formede bend, hver på 0,4 ml. Det totale reaktorvolumet er på 139,19 ml En kommersielt tilgjengelig reaktor ART®PR37 fra Alfa Laval AB ble brukt i eksemplene
1-CPD og NaOH ble injisert respektivt ved to separate inntak i det første kammeret. Ammoniakk eller metylamin ble injisert ved et tredje inntak i det fjerde kammeret.
Mikroreaktoren var inndelt i to forskjellige temperatursoner. Det første og det andre kammeret var tilknyttet et oppvarmingssystem og tjente som den oppvarmede delen av reaktoren Det fjerde til det tiende kammeret var tilknyttet et kjølesystem. I tillegg ble en slange av Teflon (i d 2,52 mm, 283m) koblet til etter det tiende kammeret, og denne tjente som en oppsamlingsdel og fungerte også ved å gi ytterligere oppholdstid Det tredje kammeret tjente som et isolerende lag mellom den varme og den kalde sonen.
Eksempel 1 - Syntese av APD
Mikroreaktoren som beskrevet ovenfor ble brukt i syntesen.
Reagensene ble injisert med følgende hastigheter.
1-CPD (konsentrasjon 99 % i vann, 3,0 ml/min),
NaOH (konsentrasjon 10 %, 11,6 ml/min) og
NH3(konsentrasjon 25 %, 56 4 ml/min).
Dette ga en oppholdstid på 2.87 minutter for dannelse av glycidolet i det første og det andre kammeret, og 21,1 minutter for aminolysen i det fjerde til det tiende kammeret, og dermed en total oppholdstid på 23,98 minutter Temperaturen ble holdt på omtrent 42 °C i det første og det andre kammeret, og på omkring 18 °C i det fjerde til det tiende kammeret I slangen av Teflon som tjente som oppsamlingsdel, ble temperaturen holdt på omkring 22 °C (værelsestemperatur). Det ble tatt ut prøver etter 50 minutter regnet fra starttidspunktet Utbyttet var 67,4 areal % APD basert på den anvendte mengden av 1-CPD.
Eksempel 2 - Syntese av MAPD
Mikroreaktoren som beskrevet ovenfor ble brukt i syntesen
Reagensene ble injisert med følgende hastigheter.
1-CPD (konsentrasjon 99 % i vann, 5,0 ml/min),
NaOH (konsentrasjon 10 %, 19,4 ml/min) og
metylamin (konsentrasjon 40 %, 79,1 ml/min).
Dette ga en oppholdstid på 1,72 minutter for dannelse av glycidolet i det første og det andre kammeret, og 14,5 minutter for aminolysen i det fjerde til det tiende kammeret, og dermed en total oppholdstid på 16,21 minutter Temperaturen ble holdt på omtrent 42 °C i -det første og det andre kammeret, og på omkring 17 °C i det fjerde til det tiende kammeret I slangen av Teflon som tjente som oppsamlingsdel, ble temperaturen holdt på omkring 22 °C (værelsestemperatur) Det ble tatt ut prøver etter 35 minutter regnet fra starttidspunktet. Utbyttet var 82,4 areal % MAPD basert på den anvendte mengden av 1-CPD.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av APD og N-Ci-Cs-alkyl-APD hvor 1-CPD omsettes med vandig ammoniakk eller vandig C^Cs-alkyl-amin under alkaliske betingelserkarakterisert vedat fremgangsmåten utføres som en kontinuerlig prosess i en reaktor som omfatter en rørformet reaktor hvor det er etablert i det minste to reaksjonssoner
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor den rørformede reaktoren er en mikroreaktor eller en milhreaktor
3 Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og 2 hvor reaktoren inneholder to separate reaksjonssoner
4. Fremgangsmåte ifølge de foregående kravene hvor den første reaksjonssonen er tilpasset for dannelse av glycidol ved reaksjon av 1-CPD under alkaliske betingelser
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 hvor 1-CPD og base injiseres separat gjennom reaktorens inntak i reaktorens første sone og inn i en blandesone, og hvor injeksjonshastighetene er tilstrekkelige til å sikre grundig blanding av reaktantene.
6 Fremgangsmåte ifølge kravene 4 og 5 hvor alkali, fortrinnsvis i form av sterk base, tilsettes for å holde pH i blandingen mellom 10 og 13.
7 Fremgangsmåte ifølge kravene 4 til 6 hvor temperaturen i den første sonen av den rørformede reaktoren er over værelsestemperatur, fortrinnsvis opp til 60 °C, og mer foretrukket fra 35 °C til 45 °C
8 Fremgangsmåte ifølge de foregående kravene hvor den andre reaksjonssonen er tilpasset dannelse av APD eller N-d-Cs-alkyl-APD ved omsetning av glycidol med ammoniakk eller med CrCs-alkyl-amin.
9 Fremgangsmåte ifølge foregående krav hvor i det minste 2 mol ammoniakk eller d-Cs-alkylamin tilsettes per mol 1-CPD, og hvor pH ikke er lavere enn 10
10. Fremgangsmåte ifølge foregående krav hvor temperaturen i den rørformede reaktoren er lavere enn 20 °C, fortrinnsvis lavere enn 15 °C, mer foretrukket fra minus 2 til 2 °C
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20110238A NO332670B1 (no) | 2011-02-10 | 2011-02-10 | Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer |
PCT/NO2012/050019 WO2012108777A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-02-09 | Process for the production of amino alcohols |
EP12710574.0A EP2673258B1 (en) | 2011-02-10 | 2012-02-09 | Process for the production of amino alcohols |
US13/984,500 US8835690B2 (en) | 2011-02-10 | 2012-02-09 | Process for the production of amino alcohols |
CN201280006457.2A CN103391918B (zh) | 2011-02-10 | 2012-02-09 | 用于生产氨基醇的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20110238A NO332670B1 (no) | 2011-02-10 | 2011-02-10 | Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20110238A1 NO20110238A1 (no) | 2012-08-13 |
NO332670B1 true NO332670B1 (no) | 2012-12-03 |
Family
ID=45879003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20110238A NO332670B1 (no) | 2011-02-10 | 2011-02-10 | Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8835690B2 (no) |
EP (1) | EP2673258B1 (no) |
CN (1) | CN103391918B (no) |
NO (1) | NO332670B1 (no) |
WO (1) | WO2012108777A1 (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103319353B (zh) * | 2013-05-14 | 2014-07-16 | 西安近代化学研究所 | 一种3-氨基-1,2-丙二醇的催化合成方法 |
CN104130140B (zh) * | 2014-08-06 | 2016-04-13 | 内蒙古圣氏化学有限公司 | 用连续化反应装置合成3-氨基-1,2-丙二醇的方法 |
CN104844463B (zh) * | 2015-05-19 | 2016-11-02 | 泰山医学院 | 一种高纯度3-甲胺基-1,2-丙二醇的绿色合成方法 |
RU2605421C1 (ru) * | 2015-06-01 | 2016-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук | Проточный микроканальный реактор и способ получения в нем триэтаноламина |
PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
WO2019020488A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Basf Se | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-AMINO-1,2-PROPANDIOL AND ITS DERIVATIVES |
CN108947852A (zh) * | 2018-07-16 | 2018-12-07 | 南京红宝丽聚氨酯有限公司 | 一种1-氨基-2-丙醇的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101250115A (zh) * | 2008-04-01 | 2008-08-27 | 浙江大学 | 管道式反应器合成3-氨基-1,2-丙二醇的方法 |
CN101759574A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-06-30 | 张中法 | 3-甲胺基-1,2-丙二醇的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3014109A1 (de) | 1980-04-12 | 1981-10-22 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1-aminopropandiol-2,3 (ii) |
DE3014098C2 (de) * | 1980-04-12 | 1984-08-30 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-propandiol-(2,3) |
DE3014129A1 (de) | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1-aminopropandiol-2,3(iii) |
DE3830351A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-22 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-aminoalkanolen |
JP2847265B2 (ja) | 1990-08-01 | 1999-01-13 | ダイセル化学工業株式会社 | 高純度1−アミノ−2,3−プロパンジオ−ルおよびその製造方法 |
IT1290456B1 (it) | 1997-04-04 | 1998-12-03 | Dibra Spa | Processo per la preparazione di un amminoalcol |
-
2011
- 2011-02-10 NO NO20110238A patent/NO332670B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-09 WO PCT/NO2012/050019 patent/WO2012108777A1/en active Application Filing
- 2012-02-09 US US13/984,500 patent/US8835690B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-09 EP EP12710574.0A patent/EP2673258B1/en not_active Not-in-force
- 2012-02-09 CN CN201280006457.2A patent/CN103391918B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101250115A (zh) * | 2008-04-01 | 2008-08-27 | 浙江大学 | 管道式反应器合成3-氨基-1,2-丙二醇的方法 |
CN101759574A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-06-30 | 张中法 | 3-甲胺基-1,2-丙二醇的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8835690B2 (en) | 2014-09-16 |
EP2673258B1 (en) | 2018-10-17 |
US20130338401A1 (en) | 2013-12-19 |
NO20110238A1 (no) | 2012-08-13 |
CN103391918B (zh) | 2015-09-30 |
CN103391918A (zh) | 2013-11-13 |
WO2012108777A1 (en) | 2012-08-16 |
EP2673258A1 (en) | 2013-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332670B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholer | |
EP3300499B1 (en) | Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of non-ionic contrast agents | |
CN101717357B (zh) | 一种利用微结构反应器制备二硫化四烷基秋兰姆的方法 | |
JP7219711B2 (ja) | 有機化合物の製造方法 | |
US20100065512A1 (en) | Continuous Flow Reactor | |
EP1737807B1 (en) | Method of preparing 1-acetyl-1-chlorcyclopropane | |
US20220009865A1 (en) | Continuos flow synthesis of cannabidiol | |
CN109438204A (zh) | 连续流反应制备1-氯-1-乙酰基环丙胺的方法 | |
JP2023514477A (ja) | ハロゲン化アルコキシエタンの調製 | |
US20230053833A1 (en) | Preparation of halogenated alkoxyethane | |
JP5432892B2 (ja) | ブロモピクリンを調製する連続プロセス | |
US20200361844A1 (en) | Process for the manufacturing of a 3-halopropionyl halide in a flow reactor | |
CN106673978B (zh) | 3,5-二氯-2-戊酮的连续化合成方法 | |
JPS6014031B2 (ja) | 5−アセトアセチルアミノ−ベンゾイミダゾロンの製法 | |
CN114369041A (zh) | 连续流反应器合成抗生素中间体的方法 | |
JP2012519195A (ja) | ハロアルケノンエーテルの製造のための化学的方法 | |
JP2009149576A (ja) | グリシドールの製造方法 | |
CN105693759B (zh) | 利用通道反应装置制备氯丙基烷基烷氧基硅烷的方法 | |
JP4202148B2 (ja) | 2−アミノトロポンの製造方法 | |
CN116813479A (zh) | 一种盐酸布替萘芬的制备方法 | |
JP5320684B2 (ja) | ジクロロブテンの製造方法 | |
Yan et al. | The efficient synthesis of Pregabalin with impurity control using a continuous flow system. | |
CN105001110B (zh) | 一种气相反应制备衣康酰胺的方法 | |
WO2019155385A1 (en) | Process for the manufacturing of a (meth)acrylic anhydride in a flow reactor | |
CN116854602A (zh) | 2,3-二氯-4-氨基苯酚的合成工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA, 0125 OSLO |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |