CN114369041A - 连续流反应器合成抗生素中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工中间体合成技术领域，具体涉及一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法。将亚硝酸钠水溶液和醇混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，得到含有肟化物的溶液；将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，处理后得到烃化物；将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器进行反应，得到头孢克肟侧链开环酸。本发明简单易行，反应速度快、传热传质效率高、反应安全性高、选择性高、后处理方便。
Description
技术领域
本发明属于化工中间体合成技术领域，具体涉及一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法。
背景技术
在抗生素领域里，β-内酰胺抗生素是发展的主流，其中头孢菌素类是研究开发的主要对象。头孢克肟为广谱第三代口服头孢类抗菌素，由日本藤泽药品工业株式会社研发在日本上市，商品名为cefspan。头孢克肟对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌，革兰氏阴性菌中的淋球菌、黏膜炎布兰汉氏球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、流感菌等显示比其它口服头孢菌素更强的抗菌作用，其作用是杀菌。该药是迄今为止所有临床使用的头孢抗生素中使用剂量最小的药品，在体内有持久的有效杀菌浓度。头孢克肟不同于之前的头孢菌素，对大部分β-内酰胺酶稳定。
中国专利CN112624939A公开一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法，步骤如下：1)将(第一批)烃化物溶于催化剂和乙酸中，滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第二批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品；2)向第二批烃化物滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第三批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品；3)其余串联批次反应依次类推。
上述专利主要采用间歇工艺，将原料加入反应器中，需要等待每个步骤反应的时间、升降温时间、以及各个操作的间隔时间，反应达到要求后，一次出产品，可见间歇工艺产品的生产方式是间隔成批次的，并且每批次生产产品的数量受到反应器容积的限制。而且，间歇工艺的操作过程中，反应器内中间产物、最终产物等物料的组成、温度等状态参数会随时间变化，是一个非稳态过程。可见，无论是生产过程，还是产品质量均存在较大的不确定性，难以控制，生产效率低下，生产能耗大，成本高。
因此，亟需提供一种能够连续合成头孢克肟侧链开环酸的方法，且能够对反应物当量精确控制，提高反应效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法，即通过连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸，简单易行，能够达到高效地传质传热、反应温度和反应时间可精确控制、提高反应效率高、收率和纯度高以及操作更加安全简便的效果。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
本发明所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，即采用连续流反应合成头孢克肟侧链开环酸，包括以下步骤：
(1)将亚硝酸钠水溶液和醇通过混合器混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料连续加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；
(2)将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，流出物料流入两个串联溢流釜，从溢流釜流出物料与盐酸分别加入降膜中和设备，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，加入连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；
(3)将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器，流出液经过连续蒸馏及连续离心分离设备，得到头孢克肟侧链开环酸。
其中：
进一步地，步骤(1)中，醇为甲醇、乙醇、异丙醇或异戊醇；溶剂A为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯。
进一步地，步骤(1)中，所述亚硝酸钠水溶液是指亚硝酸钠溶于定量水中，亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠与水的质量比为1:2.0～4.0；亚硝酸钠、醇、硫酸、乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1.0～1.2:0.5～0.6:0.95～1.1。
进一步地，步骤(1)中，连续流反应器I的反应温度为20～80℃，反应时间为30s～10min；连续反应器II的肟化反应温度为20～80℃，反应时间为30s～10min。
进一步地，步骤(2)中，催化剂A为四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；催化剂A占亚硝酸钠质量的1.0～5.0％；氯乙酸甲酯、碳酸钾与亚硝酸钠的摩尔比为1.0～1.5:1.0～2.0:1。
进一步地，步骤(2)中，烃化反应温度为10～60℃，反应时间为30s～10min。
进一步地，步骤(3)中，催化剂B为三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、磺酰氯或氯化氢中的一种或多种；催化剂B占亚硝酸钠质量的0.1～0.5％；
进一步地，步骤(3)中，溶剂B为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯。
进一步地，步骤(3)中，氯气与亚硝酸钠的摩尔比为2.0～4.0:1；板式微气泡微通道反应器的反应温度为20～60℃，反应时间为60s～10min。
进一步地，亚硝酸钠水溶液与醇通过计量泵I加入所述连续流反应器I；硫酸通过计量泵II加入所述连续流反应器I；溶剂A液通过计量泵III加入所述连续离心分离设备。
进一步地，亚硝酸酯溶液通过计量泵IV加入所述连续流反应器II；乙酰乙酸叔丁酯通过计量泵V加入所述连续流反应器II。
进一步地，肟化物溶液与催化剂A通过计量泵VI加入所述卧式动态管式反应器；氯乙酸甲酯通过计量泵VII加入所述卧式动态管式反应器；碳酸钾通过固体投料器加入所述卧式动态管式反应器；盐酸通过计量泵VIII加入所述降膜中和设备。
进一步地，烃化物通过计量泵Ⅸ加入所述板式微气泡微通道反应器；溶剂B与催化剂B通过计量泵Ⅹ加入所述板式微气泡微通道反应器；氯气通过氯气进料系统经过氯气质量流量计加入所述板式微气泡微通道反应器。所述的氯气进料系统为氯气发生器。
进一步地，计量泵I的流速为1～1000mL/min，计量泵II的流速为1～1000mL/min，计量泵III的流速为1～1000mL/min，计量泵IV的流速为1～1000mL/min，计量泵V的流速为1～1000mL/min，计量泵VI的流速为1～1000mL/min，计量泵VII的流速为1～1000mL/min，计量泵VIII的流速为1～1000mL/min，计量泵Ⅸ的流速为1～1000mL/min，计量泵Ⅹ的流速为1～1000mL/min，固体投料器的投料速度为0.01～20kg/min，氯气质量流量计的流速为0.01～20kg/min。
其中，本发明所述的肟化物为头孢克肟-2-羟基亚胺基乙酰乙酸叔丁酯，烃化物为头孢克肟-2-甲氧羰基甲氧亚胺乙酰乙酸叔丁酯。
通过上述技术方案，通过对所述计量泵I～Ⅹ的流速进行限定，既避免了因速度过低而造成的反应效率低下以及返混现象的出现，又避免了因流速过高而造成的反应器内压增大的现象，使得本发明的反应效果到了最佳。
同时，对反应中反应物的浓度、所述计量泵I～Ⅹ的进料量进行限定实现对反应物当量的精确控制，使得各步反应能够全部采用连续流反应器进行，并且过程中不会出现小试和放大效应，达到了中间产物无需提纯，显著降低生产成本和提高反应安全性的效果。
另外，基于本发明的连续流技术，通过连续流计量泵实现精准控制化学计量比和进料量，同时通过连续流反应器良好的换热作用可以精确控制其反应的温度条件，并且没有放大效应，从而提升了选择性，最终达到了提升产物的产率和纯度的效果。
本发明的有益效果如下：
1、本发明在肟化反应过程中，将亚硝酸钠水溶液和醇通过混合器混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I中进行反应，流出的物料连续加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液；亚硝酸酯溶液再与乙酰乙酸叔丁酯在连续流反应器II中进行肟化反应，得到含有肟化物的溶液。本发明通过先形成亚硝酸酯的方式，进行肟化的连续化反应，缩短了反应时间，提高了反应效率。
2、本发明采用连续流反应器合成抗生素中间体的方法，从进料、预热、混合以及反应全部采用连续流反应器进行，结合对过程中各参数的限定，使得整个过程中不会出现小试和放大现象，也避免了常规间歇反应中需要额外配置装置以及转移中出现的累积和泄露等问题，达到了中间产物无需提纯，显著降低了生产成本和提高反应安全性的效果。
3、本发明采用连续流反应器合成抗生素中间体的方法，采用连续流反应器，将总反应时间从传统的数小时缩短到几十分钟以内，显著提高了反应效率。
4、本发明采用连续流反应器合成抗生素中间体的方法，利用连续流反应器将物料迅速有效地混合，并且相比于釜式反应器，具有更大的比表面积，极大地提高了热交换效率，提高了反应物选择性，降低了副反应的发生。
附图说明
图1为本发明肟化反应的工艺流程图；
图2为本发明烃化反应的工艺流程图；
图3为本发明氯代酸解反应的工艺流程图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
采用连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸的方法，如附图1-3所示，包括以下步骤：
(1)原料准备：将亚硝酸钠300g(4.35mol)溶于水900g中，与甲醇167g(5.22mol)加入混合器中混合；称取98％浓硫酸217.4g(2.17mol)倒入丝口瓶A中；量取800ml二氯甲烷倒入丝口瓶B中；在丝口瓶C中加入乙酰乙酸叔丁酯687g(4.35mol)；将氯乙酸甲酯613.3g(5.65mol)倒入丝口瓶D；在丝口瓶E中加入盐酸400ml；在丝口瓶F中加入乙酸丁酯700ml和三氯化磷1.5g；
(2)肟化反应：将混合器连接计量泵Ⅰ，丝口瓶A连接计量泵Ⅱ，丝口瓶B连接计量泵III，连续离心分离设备连接计量泵IV，丝口瓶C连接计量泵V；同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将混合器与丝口瓶A中的两种溶液打入连续流反应器I，在20℃下反应6min，启动计量泵III加入二氯甲烷，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯的溶液，同时启动计量泵IV和计量泵V，将亚硝酸酯溶液和乙酰乙酸叔丁酯打入连续流反应器II，在30℃下反应9min，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；其中，计量泵Ⅰ的流速为50ml/min，计量泵Ⅱ的流速为5ml/min，计量泵III的流速为80ml/min，计量泵IV的流速为60ml/min，计量泵V的流速为35ml/min；
(3)烃化反应：将肟化物的溶液与四丁基氯化铵9g加入丝口瓶G中，连接计量泵VI，丝口瓶D连接计量泵VII，丝口瓶E连接计量泵VIII，同时启动计量泵VI和计量泵VII，将该两种溶液打入卧式动态管式反应器，然后通过固体投料器投加碳酸钾900g(6.52mol)，在15℃下反应8min，流出物料经过两个串联溢流釜转入降膜中和设备，启动计量泵VIII加入盐酸中和，物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，转到连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；其中，计量泵VI的流速为75ml/min，计量泵VII的流速为30ml/min，计量泵VIII的流速为20ml/min，固体投料器投料速度为0.04kg/min；
(4)氯代酸解：将烃化物加入丝口瓶H中，连接计量泵Ⅸ，丝口瓶F连接计量泵Ⅹ，同时启动计量泵Ⅸ和计量泵Ⅹ，将物料加入板式微气泡微通道反应器，用氯气发生器经氯气质量流量计向板式微气泡微通道反应器中加入氯气1.08kg(15.22mol)，其中，计量泵Ⅸ的流速为30ml/min，计量泵Ⅹ的流速为33ml/min，氯气质量流量计的流速为0.06kg/min；在30℃下反应10min，流出液经过连续蒸馏设备及连续离心分离设备，得到头孢克肟侧链开环酸，干燥称重881.5g，三步总收率为85.3％(主要反应物亚硝酸钠转变为产物头孢克肟侧链开环酸的摩尔收率)，经高效液相测定产品纯度为99.3％。
实施例2
采用连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸的方法，如附图1-3所示，包括以下步骤：
(1)原料准备：将亚硝酸钠300g(4.35mol)溶于水900g中，与甲醇167g(5.22mol)加入混合器中混合；称取98％浓硫酸217.4g(2.17mol)倒入丝口瓶A中；量取800ml二氯甲烷倒入丝口瓶B中；在丝口瓶C中加入乙酰乙酸叔丁酯687g(4.35mol)；将氯乙酸甲酯613.3g(5.65mol)倒入丝口瓶D；在丝口瓶E中加入盐酸400ml；在丝口瓶F中加入乙酸丁酯700ml和三氯化磷1.5g；
(2)肟化反应：将混合器连接计量泵Ⅰ，丝口瓶A连接计量泵Ⅱ，丝口瓶B连接计量泵III，连续离心分离设备连接计量泵IV，丝口瓶C连接计量泵V；同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将混合器与丝口瓶A中的两种溶液打入连续流反应器I，在20℃下反应36s，启动计量泵III加入二氯甲烷，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯的溶液，同时启动计量泵IV和计量泵V，将亚硝酸酯溶液和乙酰乙酸叔丁酯打入连续流反应器II，在30℃下反应54s，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；其中，计量泵Ⅰ的流速为500ml/min，计量泵Ⅱ的流速为50ml/min，计量泵III的流速为800ml/min，计量泵IV的流速为600ml/min，计量泵V的流速为350ml/min；
(3)烃化反应：将肟化物的溶液与四丁基氯化铵9g加入丝口瓶G中，连接计量泵VI，丝口瓶D连接计量泵VII，丝口瓶E连接计量泵VIII，同时启动计量泵VI和计量泵VII，将该两种溶液打入卧式动态管式反应器，然后通过固体投料器投加碳酸钾900g(6.52mol)，在15℃下反应48s，流出物料经过两个串联溢流釜转入降膜中和设备，启动计量泵VIII加入盐酸中和，物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，转到连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；其中，计量泵VI的流速为750ml/min，计量泵VII的流速为300ml/min，计量泵VIII的流速为200ml/min，固体投料器投料速度为0.4kg/min；
(4)氯代酸解：将烃化物加入丝口瓶H中，连接计量泵Ⅸ，丝口瓶F连接计量泵Ⅹ，同时启动计量泵Ⅸ和计量泵Ⅹ，将物料加入板式微气泡微通道反应器，用氯气发生器经氯气质量流量计向板式微气泡微通道反应器中加入氯气1.08kg(15.22mol)，其中，计量泵Ⅸ的流速为300ml/min，计量泵Ⅹ的流速为330ml/min，氯气质量流量计的流速为0.6kg/min；在30℃下反应1min，流出液经过连续蒸馏设备及连续离心分离设备，得到头孢克肟侧链开环酸，干燥称重857.8g，三步总收率为83.0％(主要反应物亚硝酸钠转变为产物头孢克肟侧链开环酸的摩尔收率)，经高效液相测定产品纯度为99.1％。
实施例3
采用连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸的方法，如附图1-3所示，包括以下步骤：
(1)原料准备：将亚硝酸钠300g(4.35mol)溶于水900g中，与甲醇167g(5.22mol)加入混合器中混合；称取98％浓硫酸217.4g(2.17mol)倒入丝口瓶A中；量取800ml二氯甲烷倒入丝口瓶B中；在丝口瓶C中加入乙酰乙酸叔丁酯687g(4.35mol)；将氯乙酸甲酯613.3g(5.65mol)倒入丝口瓶D；在丝口瓶E中加入盐酸400ml；在丝口瓶F中加入乙酸丁酯700ml和三氯化磷1.5g；
(2)肟化反应：将混合器连接计量泵Ⅰ，丝口瓶A连接计量泵Ⅱ，丝口瓶B连接计量泵III，连续离心分离设备连接计量泵IV，丝口瓶C连接计量泵V；同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将混合器与丝口瓶A中的两种溶液打入连续流反应器I，在50℃下反应6min，启动计量泵III加入二氯甲烷，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯的溶液，同时启动计量泵IV和计量泵V，将亚硝酸酯溶液和乙酰乙酸叔丁酯打入连续流反应器II，在50℃下反应9min，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；其中，计量泵Ⅰ的流速为50ml/min，计量泵Ⅱ的流速为5ml/min，计量泵III的流速为80ml/min，计量泵IV的流速为60ml/min，计量泵V的流速为35ml/min；
(3)烃化反应：将肟化物的溶液与四丁基氯化铵9g加入丝口瓶G中，连接计量泵VI，丝口瓶D连接计量泵VII，丝口瓶E连接计量泵VIII，同时启动计量泵VI和计量泵VII，将该两种溶液打入卧式动态管式反应器，然后通过固体投料器投加碳酸钾900g(6.52mol)，在50℃下反应8min，流出物料经过两个串联溢流釜转入降膜中和设备，启动计量泵VIII加入盐酸中和，物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，转到连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；其中，计量泵VI的流速为75ml/min，计量泵VII的流速为30ml/min，计量泵VIII的流速为20ml/min，固体投料器投料速度为0.04kg/min；
(4)氯代酸解：将烃化物加入丝口瓶H中，连接计量泵Ⅸ，丝口瓶F连接计量泵Ⅹ，同时启动计量泵Ⅸ和计量泵Ⅹ，将物料加入板式微气泡微通道反应器，用氯气发生器经氯气质量流量计向板式微气泡微通道反应器中加入氯气1.08kg(15.22mol)，其中，计量泵Ⅸ的流速为30ml/min，计量泵Ⅹ的流速为33ml/min，氯气质量流量计的流速为0.06kg/min；在50℃下反应10min，流出液经过连续蒸馏设备及连续离心分离设备，得到头孢克肟侧链开环酸，干燥称重889.2g，三步总收率为86.1％(主要反应物亚硝酸钠转变为产物头孢克肟侧链开环酸的摩尔收率)，经高效液相测定产品纯度为99.5％。
实施例4
采用连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸的方法，如附图1-3所示，包括以下步骤：
(1)原料准备：将亚硝酸钠3000g(43.5mol)溶于水9000g中，与甲醇1670g(52.2mol)加入混合器中混合；称取98％浓硫酸2174g(21.7mol)倒入丝口瓶A中；量取8000ml二氯甲烷倒入丝口瓶B中；在丝口瓶C中加入乙酰乙酸叔丁酯6870g(43.5mol)；将氯乙酸甲酯6133g(56.5mol)倒入丝口瓶D；在丝口瓶E中加入盐酸4000ml；在丝口瓶F中加入乙酸丁酯7000ml和三氯化磷15g；
(2)肟化反应：将混合器连接计量泵Ⅰ，丝口瓶A连接计量泵Ⅱ，丝口瓶B连接计量泵III，连续离心分离设备连接计量泵IV，丝口瓶C连接计量泵V；同时启动计量泵Ⅰ和计量泵Ⅱ，将混合器与丝口瓶A中的两种溶液打入连续流反应器I，在20℃下反应6min，启动计量泵III加入二氯甲烷，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯的溶液，同时启动计量泵IV和计量泵V，将亚硝酸酯溶液和乙酰乙酸叔丁酯打入连续流反应器II，在30℃下反应9min，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；其中，计量泵Ⅰ的流速为500ml/min，计量泵Ⅱ的流速为50ml/min，计量泵III的流速为800ml/min，计量泵IV的流速为600ml/min，计量泵V的流速为350ml/min；
(3)烃化反应：将肟化物的溶液与四丁基氯化铵90g加入丝口瓶G中，连接计量泵VI，丝口瓶D连接计量泵VII，丝口瓶E连接计量泵VIII，同时启动计量泵VI和计量泵VII，将该两种溶液打入卧式动态管式反应器，然后通过固体投料器投加碳酸钾9000g(65.2mol)，在15℃下反应8min，流出物料经过两个串联溢流釜转入降膜中和设备，启动计量泵VIII加入盐酸中和，物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，转到连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；其中，计量泵VI的流速为750ml/min，计量泵VII的流速为300ml/min，计量泵VIII的流速为200ml/min，固体投料器投料速度为0.4kg/min；
(4)氯代酸解：将烃化物加入丝口瓶H中，连接计量泵Ⅸ，丝口瓶F连接计量泵Ⅹ，同时启动计量泵Ⅸ和计量泵Ⅹ，将物料加入板式微气泡微通道反应器，用氯气发生器经氯气质量流量计向板式微气泡微通道反应器中加入氯气10.8kg(152.2mol)，其中，计量泵Ⅸ的流速为300ml/min，计量泵Ⅹ的流速为330ml/min，氯气质量流量计的流速为0.6kg/min；在30℃下反应10min，流出液经过连续蒸馏设备及连续离心分离设备，得到头孢克肟侧链开环酸，干燥称重8867.1g，三步总收率为85.8％(主要反应物亚硝酸钠转变为产物头孢克肟侧链开环酸的摩尔收率)，经高效液相测定产品纯度为99.2％。
实施例5
采用连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸的方法，如附图1-3所示，包括以下步骤：
(1)原料准备：将亚硝酸钠300g(4.35mol)溶于水900g中，与甲醇167g(5.22mol)加入混合器中混合；称取98％浓硫酸217.4g(2.17mol)倒入丝口瓶A中；量取800ml乙酸乙酯倒入丝口瓶B中；在丝口瓶C中加入乙酰乙酸叔丁酯687g(4.35mol)；将氯乙酸甲酯613.3g(5.65mol)倒入丝口瓶D；在丝口瓶E中加入盐酸400ml；在丝口瓶F中加入二氯甲烷700ml和三氯氧磷1.5g；
(2)肟化反应：步骤同实施例1；
(3)烃化反应：将肟化物的溶液与四丁基溴化铵9g加入丝口瓶G中，连接计量泵VI，其余步骤同实施例1；
(4)氯代酸解：步骤同实施例1，得到头孢克肟侧链开环酸，干燥称重872.5g，三步总收率为84.5％，经高效液相测定产品纯度为99.3％。
实施例6
采用连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸的方法，如附图1-3所示，包括以下步骤：
(1)原料准备：将亚硝酸钠300g(4.35mol)溶于水900g中，与甲醇139.2g(4.35mol)加入混合器中混合；称取98％浓硫酸261g(2.61mol)倒入丝口瓶A中；量取800ml二氯甲烷倒入丝口瓶B中；在丝口瓶C中加入乙酰乙酸叔丁酯755.2g(4.78mol)；将氯乙酸甲酯472g(4.35mol)倒入丝口瓶D；在丝口瓶E中加入盐酸400ml；在丝口瓶F中加入乙酸丁酯700ml和三氯化磷0.9g；
(2)肟化反应：步骤同实施例1；
(3)烃化反应：四丁基氯化铵用量为6g，碳酸钾的用量为600g(4.35mol)，其余步骤同实施例1；
(4)氯代酸解：氯气的用量为0.617kg(8.7mol)，其余步骤同实施例1；得到头孢克肟侧链开环酸，干燥称重886.4g，三步总收率为85.8％，经高效液相测定产品纯度为99.5％。
实施例7
采用连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸的方法，如附图1-3所示，包括以下步骤：
(1)原料准备：将亚硝酸钠300g(4.35mol)溶于水900g中，与甲醇153.3g(4.79mol)加入混合器中混合；称取98％浓硫酸218g(2.18mol)倒入丝口瓶A中；量取800ml二氯甲烷倒入丝口瓶B中；在丝口瓶C中加入乙酰乙酸叔丁酯654.1g(4.14mol)；将氯乙酸甲酯707.4g(6.52mol)倒入丝口瓶D；在丝口瓶E中加入盐酸400ml；在丝口瓶F中加入乙酸丁酯700ml和三氯化磷0.6g；
(2)肟化反应：步骤同实施例1；
(3)烃化反应：四丁基氯化铵用量为15g，碳酸钾的用量为1201g(8.7mol)，其余步骤同实施例1；
(4)氯代酸解：氯气的用量为1.23kg(17.4mol)，其余步骤同实施例1；得到头孢克肟侧链开环酸，干燥称重882.8g，三步总收率为85.5％，经高效液相测定产品纯度为99.2％。
Claims (10)
1.一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将亚硝酸钠水溶液和醇通过混合器混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料连续加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；
(2)将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，流出物料流入两个串联溢流釜，从溢流釜流出物料与盐酸分别加入降膜中和设备，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，加入连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；
(3)将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器，流出液经过连续蒸馏及连续离心分离设备，得到头孢克肟侧链开环酸。
2.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，醇为甲醇、乙醇、异丙醇或异戊醇；溶剂A为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯。
3.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠与水的质量比为1:2.0～4.0；亚硝酸钠、醇、硫酸、乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1.0～1.2:0.5～0.6:0.95～1.1。
4.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，连续流反应器I的反应温度为20～80℃，反应时间为30s～10min；连续反应器II的肟化反应温度为20～80℃，反应时间为30s～10min。
5.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，催化剂A为四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；催化剂A占亚硝酸钠质量的1.0～5.0％；氯乙酸甲酯、碳酸钾与亚硝酸钠的摩尔比为1.0～1.5:1.0～2.0:1。
6.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，烃化反应温度为10～60℃，反应时间为30s～10min。
7.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，催化剂B为三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、磺酰氯或氯化氢中的一种或多种；溶剂B为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯；催化剂B占亚硝酸钠质量的0.1～0.5％；氯气与亚硝酸钠的摩尔比为2.0～4.0:1。
8.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，板式微气泡微通道反应器的反应温度为20～60℃，反应时间为60s～10min。
9.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，
亚硝酸钠水溶液与醇通过计量泵I加入所述连续流反应器I；
硫酸通过计量泵II加入所述连续流反应器I；
溶剂A液通过计量泵III加入所述连续离心分离设备；
亚硝酸酯溶液通过计量泵IV加入所述连续流反应器II；
乙酰乙酸叔丁酯通过计量泵V加入所述连续流反应器II；
肟化物溶液与催化剂A通过计量泵VI加入所述卧式动态管式反应器；
氯乙酸甲酯通过计量泵VII加入所述卧式动态管式反应器；
碳酸钾通过固体投料器加入所述卧式动态管式反应器；
盐酸通过计量泵VIII加入所述降膜中和设备；
烃化物通过计量泵Ⅸ加入所述板式微气泡微通道反应器；
溶剂B与催化剂B通过计量泵Ⅹ加入所述板式微气泡微通道反应器；
氯气通过氯气进料系统经过氯气质量流量计加入所述板式微气泡微通道反应器。
10.根据权利要求9所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，计量泵I的流速为1～1000mL/min，计量泵II的流速为1～1000mL/min，计量泵III的流速为1～1000mL/min，计量泵IV的流速为1～1000mL/min，计量泵V的流速为1～1000mL/min，计量泵VI的流速为1～1000mL/min，计量泵VII的流速为1～1000mL/min，计量泵VIII的流速为1～1000mL/min，计量泵Ⅸ的流速为1～1000mL/min，计量泵Ⅹ的流速为1～1000mL/min，固体投料器的投料速度为0.01～20kg/min，氯气质量流量计的流速为0.01～20kg/min。
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