CN101619021A - 卤代对乙酰基苯酚类化合物合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
卤代对乙酰基苯酚类化合物是一种精细化工产品，在药物合成和化工生产中占有着重要的地位。现有的合成工艺大多采用“一锅煮”的做法需要投入大量的催化剂，后处理繁琐，且收率较低，成本较高，可操作性较差。作者通过改变Fries重排反应的投料顺序，即先将催化剂(无水三氯化铝)溶于硝基苯中，然后缓慢加入卤代苯基乙酸酯类化合物。实验结果显示，改进后的工艺不仅极大的提高了卤代对乙酰基苯酚类化合物的收率，而且极大程度的降低了催化剂的投料量，从而降低了生产成本。鉴于该工艺低能耗，高产出，对环境污染较小，可操作性强的优点，有望进入工业化大生产，预期利润可观。
Description
【技术领域】
本发明主要是通过改变Fries重排反应的投料顺序，即先将催化剂(无水三氯化铝)溶于硝基苯中，然后缓慢加入卤代苯基乙酸酯类化合物，从而改变反应条件，以提高卤代对乙酰基苯酚类化合物的收率，降低成本和对环境的污染，增强其操作性，以达到工业化生产的要求。
【技术背景】
卤代对乙酰基苯酚类化合物
即其中R1、R2分别代表H、Cl、Br，它们既可以相同，也可以不同。卤代对乙酰基苯酚类化合物，主要是通过Fries重排反应来制备。现有的工艺多采用“一锅煮”的做法[N.M.Shah，S.R.Parikh.Studies in the Fries migration.XV.Friesisomerization of chlorophenyl acetates[J].J.Indian Chem.Soc.，1959，36：784-786.]，即将催化剂和卤代苯基乙酸酯类化合物一起加入到反应容器中，加热并搅拌。为了保证傅氏重排的顺利进行，反应系统中需要过量的催化剂。此工艺为了保证傅氏重排的顺利进行，加入了3倍量的催化剂。卤代苯基乙酸酯类化合物遇到催化剂立即释放出大量的热，生成一种胶着状物质，由于反应系统中没有适当的溶剂转移这种物质，此物质立即固化，造成搅拌中断，物料之间不能有效的接触，致使反应不能顺利进行，不仅给后处理带来了麻烦，而且收率也很低。例如：2-氯-4-乙酰基苯酚的收率为23％，这样低的收率不仅使产品成本升高，而且还造成了催化剂用量的极大浪费，副产物的增多，同时也加重了对环境的污染。另一种制备这类化合物的方法[N.M.Shah，S.R.Parikh.Studies in the Friesmigration.XV.Fries isomerization of chlorophenyl acetates[J].J.IndianChem.Soc.，1959，36：784-786.]是将催化剂、硝基苯和卤代苯基乙酸酯类化合物一起放进反应容器中，加热并搅拌，水解后用水蒸汽蒸馏法处理反应产物，2-氯-4-乙酰基苯酚的收率为30％。这种方法虽然加入了溶剂，但用水蒸汽蒸馏法的操作也较繁琐，不适宜工业化批量生产。
【发明内容】
通过实验作者发现硝基苯在反应系统中是惰性的，只充当溶剂的作用，即不与催化剂反应，又不与卤代苯基乙酸酯类化合物和卤代对乙酰基苯酚类化合物反应。因此可先将催化剂溶于硝基苯中，然后缓慢加入卤代苯基乙酸酯类化合物，反应产物因微溶于硝基苯而游离于反应体系之外，反应体系中的催化剂可循环使用，因此永远是过量的，从而使反应能够顺利进行。改进后的工艺不但提高了产品的收率，而且也降低了催化剂的使用量，从而降低了成本，同时也降低了对环境的污染。通过一系列的实验，证明了作者的这个科研思路是正确的。反应系统中使用硝基苯作为溶剂是必须的，其用量应为催化剂重量的0.6～1.2倍，最好是在0.9～1.1倍之间。硝基苯用量低于0.6倍时，由于溶剂量太少，而不能有效溶解催化剂，使得催化剂不能有效发挥其作用；用量高于1.2倍时，因为产物在硝基苯中有一定的溶解度，而使收率降低。同时催化剂与苯基乙酸酯类化合物的摩尔比为1.2∶1～2∶1，最好是1.5∶1～1.7∶1之间。催化剂用量低于1.2倍时，催化效果较差，致使收率较低；而高于2倍时的收率与1.7倍时的收率差不多。反应温度为60～130℃，最好是在90～100℃之间。反应时间为1～6h，最好是在2～3h之间可取得较好的结果。
【具体实施方式】
以下是实例，详细说明之：
【实例1】2-氯-4-乙酰基苯酚的制备
在250ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将40.0g(0.30mol)无水三氯化铝溶于40ml硝基苯中，然后缓慢加入30.0g(0.18mol)2-氯苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在90～100℃搅拌反应2h。反应液冷却后倒入300ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得棕褐色固体28.9g，收率为96.3％。用乙醇重结晶，得21.6g白色针状结晶，m.p.93-94℃，重结晶回收率为74.8％。元素分析，C8H7ClO2，实测值(计算值)，％：C，56.41(56.32)；H，4.09(4.14)；Cl，20.81(20.78)；1HNMR，δ：2.56(3H，s)为甲基氢，6.24(1H，s)为羟基氢，7.08(1H，d)，7.81-7.83(1H，d)，7.99(1H，s)为苯环上的氢。IR(KBr)，v，cm-1：3110.44(强，Ar-OH)，1653.04(强，Ar-CO-)。
【实例2】2，6-二氯-4-乙酰基苯酚的制备
在100ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将21.5g(0.16mol)无水三氯化铝溶于25ml硝基苯中，然后缓慢加入20.5g(0.10mol)2，6-二氯苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在120～130℃搅拌反应6h。反应液冷却后倒入250ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得棕褐色固体17.2g，收率为83.9％。用乙醇重结晶，得白色针状结晶，m.p.165-166℃。
【实例3】4-乙酰基苯酚的制备
在100ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将26.7g(0.20mol)无水三氯化铝溶于25ml硝基苯中，然后缓慢加入13.6g(0.10mol)苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在70～80℃搅拌反应5h。反应液冷却后倒入250ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得11.2g 4-乙酰基苯酚粗品，收率为82.3％。用乙醇重结晶，得白色针状结晶，m.p.109-110℃。
【实例4】2-溴-4-乙酰基苯酚的制备
在100ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将21.5g(0.16mol)无水三氯化铝溶于25ml硝基苯中，然后缓慢加入20.4g(0.095mol)2-溴苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在100℃搅拌反应2h。反应液冷却后倒入250ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得18.4g 2-溴-4-乙酰基苯酚粗品，收率为90.2％。乙醇重结晶，m.p.95-96℃。
【实例5】2，6-二溴-4-乙酰基苯酚的制备
在100ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将25.3g(0.19mol)无水三氯化铝溶于25ml硝基苯中，然后缓慢加入28.0g(0.095mol)2，6-二溴苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在130～140℃搅拌反应6h。反应液冷却后倒入250ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得24.9g 2，6-二溴-4-乙酰基苯酚粗品，收率为88.9％。乙醇重结晶，m.p.186-187℃。
【实例6】2-氯-4-乙酰基苯酚的制备
在250ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将64.0g(0.48mol)无水三氯化铝溶于80ml硝基苯中，然后缓慢加入68.2g(0.40mol)2-氯苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在60～70℃搅拌反应1h。反应液冷却后倒入300ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得棕褐色固体24.8g，收率为36.4％。
【实例7】2-氯-4-乙酰基苯酚的制备
在250ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将100.0g(0.75mol)无水三氯化铝溶于60ml硝基苯中，然后缓慢加入80.7g(0.47mol)2-氯苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在80～90℃搅拌反应2h。反应液冷却后倒入300ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得棕褐色固体63.2g，收率为78.3％。
【实例8】2-氯-4-乙酰基苯酚的制备
在250ml三颈瓶上安装电动搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计，先将100.0g(0.75mol)无水三氯化铝溶于100ml硝基苯中，然后缓慢加入64.5g(0.38mol)2-氯苯基乙酸酯(30min内加完)，控温在90～100℃搅拌反应2h。反应液冷却后倒入300ml冰稀盐酸中并搅拌，抽滤干燥后得棕褐色固体62.4g，收率为96.8％。
【对照例1】2-氯-4-乙酰基苯酚的制备[J.A.Donnelly，J.J.Murphy.The FriesRearrangement of ortho-Halogenophenyl Acetates.J.Chem.Soc.(c)，1970，2596-2598.]
1g(5.9mmol)2-氯苯基乙酸酯与2.3g(17.2mmol)无水三氯化铝混合，在100℃加热1h，然后用10ml水水解，用氯仿提取(5×10ml)，除掉溶剂，得固体0.8g，经过硅胶制备色谱，分出2-氯-4-乙酰基苯酚和2-氯-6-乙酰基苯酚，分别用石油醚重结晶，得2-氯-4-乙酰基苯酚0.23g，m.p.100-100.5℃，收率23％，得2-氯-6-乙酰基苯酚0.13g，m.p.49.5-50℃，收率13％。
【对照例2】2-氯-4-乙酰基苯酚的制备[N.M.Shah，S.R.Parikh.Studiesin the Fries migration.XV.Fries isomerization of chlorophenyl acetates[J].J.IndianChem.Soc.，1959，36：784-786.]
30g(0.18mol)2-氯苯基乙酸酯与76g(0.57mol)无水三氯化铝在150℃加热反应2h，用冰和盐酸水解，然后水蒸气蒸馏，得到10g2-氯-6-乙酰基苯酚，m.p.55℃；7g2-氯-4-乙酰基苯酚，m.p.96℃。
10g(58.6mmol)2-氯苯基乙酸酯、12g(90.0mmol)无水三氯化铝与25ml硝基苯混合，在100℃加热，得到1g2-氯-6-乙酰基苯酚和3g2-氯-4-乙酰基苯酚。
Claims (6)
1.本发明专利主要是指通过Fries重排反应来合成卤代对乙酰基苯酚类化合物，即
通过先将催化剂(无水三氯化铝)溶于硝基苯中，然后缓慢加入卤代苯基乙酸酯类化合物，改变了Fries重排的投料顺序，从而改变了反应条件，提高了卤代对乙酰基苯酚类化合物的收率。
2.根据权利要求1，本发明的改进点主要是先将催化剂溶于硝基苯中，然后缓慢加入卤代苯基乙酸酯类化合物。
3.根据权利要求1，本发明催化剂与卤代苯基乙酸酯类化合物的投料摩尔比应为1.2∶1～2∶1，最好是1.5∶1～1.7∶1之间。
4.根据权利要求1，本发明的反应温度为60～140℃，最好是在90～100℃之间。
5.根据权利要求1，本发明的反应时间为1～6h，最好是在2～3h之间。
6.根据权利要求1，本发明的反应溶剂为硝基苯，其用量应为催化剂重量的0.6～1.2倍，最好是在0.9～1.1倍之间。
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| CN200810053748A CN101619021A (zh) | 2008-07-04 | 2008-07-04 | 卤代对乙酰基苯酚类化合物合成新工艺 |
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Publications (1)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249884A (zh) * | 2011-04-29 | 2011-11-23 | 仙桃市仙盛精细化工有限责任公司 | 高纯3-羟基苯乙酮制备工艺 |
| CN109369359A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-02-22 | 浙江工业大学 | 一种制备对羟基苯乙酮的方法 |
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2008
- 2008-07-04 CN CN200810053748A patent/CN101619021A/zh active Pending
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Open date: 20100106 |