CN114292172A - 一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基）苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑羟基‑1‑[4‑(2‑羟乙氧基)苯基]‑2‑甲基‑1‑丙酮的制备方法，包括以苯酚和二氯乙烷为原料制备2‑氯乙氧基苯，并经傅克酰基化反应和后处理得到2‑氯‑1‑[4‑(2‑氯乙氧基)苯基]‑2‑甲基‑1‑丙酮，碱解，得到2‑羟基‑1‑[4‑(2‑羟乙氧基)苯基]‑2‑甲基‑1‑丙酮；上述方法中中间体2‑氯乙氧基苯的傅克酰基化反应过程无需保护和脱保护，避免使用保护试剂，后续碱解过程无需加入醇作为溶剂，降低后续处理难度；且傅克酰基化反应中催化剂用量少，不进行溴代反应，避免使用溴素，降低了成本；上述方法中中间体2‑氯乙氧基苯的收率可达90％以上，目标光引发剂的纯度可达99％以上。
Description
技术领域
本发明属于光引发剂制备领域，涉及一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法。
背景技术
2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮是α-羟基酮类光引发剂中的一种，具有光引发效率高，热稳定性好，耐黄变，无异味的特点；
现有技术公开了一种水溶性光敏引发剂2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法，包括以2-羟基乙基苯醚为原料，首先与乙酸进行羟基保护反应，减压蒸馏纯化后进行傅克酰基化反应，得到烷基取代芳香酮，之后在溴素四氯化碳溶液中进行溴代反应，并在甲醇钠甲醇溶液中碱解，得到上述光引发剂(参见文献：孙镛等，山东化工，2003,(3):5-9)；CN102786405A及CN101811951A各自公开了一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法，均包括：将2-羟基乙基苯醚醋酸酯与异丁酰氯在路易斯酸催化下进行傅克酰基化反应，之后溴代、碱解，得到上述光引发剂；上述制备过程需对反应原料中的羟基进行保护和脱保护，造成保护剂乙酸的大量损失；另外傅克酰基化反应过程中，由于原料中酯基的存在，会消耗大量催化剂，使得催化剂的使用量明显增加，以CN101811951A中公开的用量为例，其催化剂用量为异丁酰氯用量的2～2.2倍，较傅克酰基化反应的理论用量高出1倍，造成催化剂的大量损耗。
因此，开发一种合成过程无需羟基的保护和脱保护，且催化剂用量少，收率较高、纯度较高的2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法仍具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法，包括以苯酚和二氯乙烷为原料制备得到2-氯乙氧基苯，并经傅克酰基化反应和后处理得到2-氯-1-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮，之后碱解，得到2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮；采用上述方法，中间体2-氯乙氧基苯的傅克酰基化反应过程无需保护和脱保护，避免了保护试剂的使用，且后续碱解过程无需加入醇作为溶剂，降低后续处理难度；且傅克酰基化反应中催化剂用量少，不进行溴代反应，避免了溴素的使用，降低了工艺成本；本发明上述制备方法中2-氯乙氧基苯的收率可达90％以上，目标光引发剂2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的纯度可达99％以上。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯酚、碱、聚乙二醇及二氯乙烷混合，升温至回流脱水，反应得到2-氯乙氧基苯；
(2)将步骤(1)得到的产物与酰氯化试剂混合，经傅克酰基化反应，后处理，得到式Ⅰ化合物；
(3)将步骤(2)所得产物进行碱解反应，得到2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮。
传统的2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮制备方法中，通常采用苯氧乙醇(a)为原料，其在进行傅克酰基化反应前需对羟基进行酯化保护，得到2-羟基乙基苯醚醋酸酯(b)，之后与异丁酰氯在路易斯酸催化下进行傅克酰基化反应得到中间体(c)，产物在溴素四氯化碳溶液中进行溴代得到中间体(d)、之后脱溶、在甲醇和氢氧化钠水溶液中进行碱解脱保护、纯化，得到2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(e)；上述传统制备方法中，原料在进行傅克酰基化反应前需对羟基进行保护，后续需脱保护，工艺过程复杂，成本高；且碱解脱保护过程需大量甲醇作为溶剂，后处理困难，成本高；且采用溴代工艺，溴素成本高，腐蚀性强；此工艺一般所得产物的颜色较深，外观不佳需要额外处理；上述反应过程的方程式如下所示；
为了解决上述技术问题，本发明所述制备方法以苯酚和二氯乙烷为原料，其中二氯乙烷作为反应物和溶剂，经回流脱水，反应得到2-氯乙氧基苯，之后与酰氯化试剂进行反应，后处理，得到如上式Ⅰ所示化合物，上述过程无需羟基的保护和脱保护，避免了保护试剂的使用，且碱解过程无需加入甲醇作为溶剂，降低了工艺操作难度和成本；且上述过程催化剂用量少，反应速率较快；另外，采用氯代代替溴代，工艺成本降低。
本发明采用上述制备方法，其中，步骤(1)中反应具有选择性高，产品收率高的优势，步骤(1)中反应的目标产物收率可达90％以上；并经傅克酰基化反应和后处理得到式Ⅰ所示化合物，后续碱解得到目标产物；且相较于传统工艺，本发明所述制备方法得到的最终目标产物的颜色较浅，产品品质更高，纯度可达99％以上。
当酰氯化试剂选自氯代异丁酰氯时，本发明上述制备方法的反应方程式如下所示；
当酰氯化试剂选自异丁酰氯时，本发明上述制备方法的反应方程式如下所示；
本发明所述制备方法中，苯酚与碱反应得到苯酚盐，如上述反应方程式所示，本发明所述原料混合过程中，可将苯酚与碱混合，得到苯酚盐，之后与聚乙二醇、二氯乙烷混合进行升温回流脱水反应，也可将上述原料一起混合，直接进行升温回流脱水反应。
本发明所述制备方法采用氯代代替溴代，克服了传统工艺得到的产品的颜色较深的问题，所得最终目标产物的颜色浅，品质更高。
优选地，步骤(1)中聚乙二醇的分子量选自200～1000，例如300、400、500、600、700、800或900等，优选为聚乙二醇200。
本发明所述制备方法中，聚乙二醇的分子量选自上述范围，其有利于提升步骤(1)所述反应中2-氯乙氧基苯的收率，进而提升制备方法中目标产物的收率。
优选地，步骤(1)所述碱选自氢氧化钾和/或氢氧化钠，优选为氢氧化钾。
优选地，步骤(1)中苯酚与二氯乙烷的摩尔量之比为1:(4～8)，例如1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7或1:7.5等。
优选地，步骤(1)中碱与苯酚的摩尔量之比为(1～2):1，例如1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1等。
本发明所述制备方法中，二氯乙烷既作为反应物，也作为溶剂，回流脱水的温度范围在70℃～80℃之间，例如72℃、75℃或78℃等，另外，苯酚与二氯乙烷的配比满足上述条件，其有利于实现更高的收率，使得步骤(1)所述反应中2-氯乙氧基苯的收率可达90％以上。
优选地，步骤(1)中聚乙二醇与苯酚的摩尔量之比为0.005～0.03，例如0.008、0.01、0.012、0.015、0.018、0.02、0.022、0.025或0.028等，优选为0.01～0.015。
优选地，步骤(1)中反应结束后还包括将反应液水洗、分液、有机相脱溶、减压蒸馏，得到2-氯乙氧基苯。
此处经减压蒸馏提纯2-氯乙氧基苯，得到纯品，其纯度达95％以上。
优选地，步骤(1)中反应的终点至苯酚的转化率＞98％，例如98.5％、99％或99.5％等。
优选地，步骤(1)中反应的进行程度通过高效液相色谱监测。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的方法包括将步骤(1)中产物、酰氯化试剂及溶剂混合，加入催化剂，控温反应。
优选地，所述酰氯化试剂选自氯代异丁酰氯或异丁酰氯，优选氯代异丁酰氯。
本发明所述制备方法优选酰氯化试剂为氯代异丁酰氯，其能避免后续再次进行氯代反应，缩短反应历程，提升反应收率。
优选地，所述酰氯化试剂选自异丁酰氯时，步骤(2)所述后处理的步骤包括氯代反应，得到式Ⅰ化合物。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的溶剂选自氯苯、二氯乙烷或二氯甲烷中的至少一种；优选为二氯乙烷。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的催化剂选自路易斯酸催化剂，优选为三氯化铝、三氯化铁或四氯化钛中的至少一种，进一步优选三氯化铝。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，酰氯化试剂与溶剂的摩尔量之比为1:(4～6.5)，例如1:4.2、1:4.5、1:4.8、1:5、1:5.2、1:5.5、1:5.8、1:6、1:6.2或1:6.4等。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，酰氯化试剂与催化剂的摩尔量之比为1:(1～1.2)，例如1:1.05、1:1.1或1:1.15等。
本发明所述制备方法中催化剂的用量满足上述条件，催化剂用量较小。
本发明所述制备方法中催化剂的加入量较传统采用苯氧乙醇作为原料明显减少，其原因在于，传统工艺采用乙酸与苯氧乙醇酯化，进而对羟基进行保护，而酯基在傅克酰基化反应中会与路易斯酸催化剂相互作用，进而多消耗1当量的催化剂，其实际催化剂加入量需至少过量100％，进而抵消酯基的影响，而本发明所述制备方法中则避免了上述问题，明显减少了催化剂的使用量，降低了工艺成本。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，加入催化剂前，控制反应液的温度-5℃～5℃，例如-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃或4℃等。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，催化剂为分批加入。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的终点至2-氯乙氧基苯的转化率＞99％，例如99.2％、99.5％或99.8％等。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的进程通过液相色谱监测。
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，2-氯乙氧基苯的摩尔量与酰氯化试剂的摩尔量之比为(0.8～1):1，例如0.85:1、0.9:1或0.95:1等。
优选地，步骤(2)中傅克酰基化反应的温度为0℃～5℃，例如1℃、2℃、3℃或4℃等。
优选地，步骤(2)所述后处理包括升温解离催化剂、静置分液、洗涤、脱溶。
优选地，所述升温解离催化剂的方法包括将傅克酰基化反应结束得到的反应液与盐酸混合，升温，解离，静置分液，得到有机相。
优选地，所述反应液与盐酸混合的方法包括将反应液滴加至盐酸中。
优选地，所述盐酸的浓度为7wt％～15wt％，例如8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％或14wt％等。
优选地，所述升温解离催化剂的温度为20℃～60℃，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或55℃等，优选为50℃～55℃。
优选地，步骤(2)所述后处理中洗涤的终点至溶液为中性。
优选地，步骤(3)所述碱解反应的方法包括将步骤(2)中产物与相转移催化剂、碱液、碱金属碘化物混合，微波加热。
优选地，所述碱液选自氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。
优选地，所述碱液的浓度选自25wt％～35wt％，例如28wt％、30wt％或33wt％等。
优选地，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种，优选为四丁基溴化铵。
优选地，所述碱解反应中，式Ⅰ化合物与相转移催化剂的摩尔量之比为1:(0.01～0.5)，例如1:0.015、1:0.02、1:0.05、1:0.1、1:0.2、1:0.3或1:0.4等。
优选地，所述碱解反应中，式Ⅰ化合物与碱液中碱的摩尔量之比为1:(2.5～3.5)，例如1:2.6、1:2.8、1:3、1:3.2或1:3.4等。
优选地，所述碱解反应中，式Ⅰ化合物与碱金属碘化物的摩尔量之比为1:(0.01～0.5)，例如1:0.015、1:0.02、1:0.05、1:0.1、1:0.2、1:0.3或1:0.4等。
优选地，所述碱金属碘化物选自NaI和/或KI。
优选地，所述微波加热的温度为50℃～80℃，例如55℃、60℃、65℃、75℃或78℃等。
优选地，步骤(3)所述碱解反应结束后还包括萃取、分液、水洗、脱溶、重结晶，得到所述2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮。
优选地，步骤(3)中碱解反应结束后，萃取过程采用的萃取剂包括有机溶剂，优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或甲苯中的至少一种。
优选地，步骤(3)中碱解反应结束后，萃取过程采用的萃取剂为有机溶剂和水，优选有机溶剂和水的质量之比为(1.5～2.5):1，例如1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1或2.4:1等，进一步优选二氯乙烷和水。
优选地，所述重结晶的溶剂选自乙醇、甲醇或丙醇中的至少一种。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入苯酚、氢氧化钾、聚乙二醇及二氯乙烷混合，升温至回流脱水，反应，液相色谱监测至反应液中苯酚的转化率＞98％，之后水洗至中性，脱溶，减压蒸馏，得到2-氯乙氧基苯；
其中，聚乙二醇的分子量为200～1000；苯酚、氢氧化钾、聚乙二醇及二氯乙烷的摩尔量之比为1:(1～2):(0.005～0.03):(4～8)；
(2)在反应容器中加入步骤(1)得到的2-氯乙氧基苯、二氯乙烷及氯代异丁酰氯，控制温度至-5℃～5℃，分批加入三氯化铝，液相色谱监测至反应液中2-氯乙氧基苯的转化率＞99％，将所得反应液滴加至浓度为7wt％～15wt％的盐酸中，升温至45℃～60℃，解离催化剂，之后静置分液，有机相水洗至中性，脱溶，得到包含式Ⅰ化合物的产物；
其中，2-氯乙氧基苯、二氯乙烷、氯代异丁酰氯及三氯化铝的摩尔量之比为(0.8～1):(4～6.5):1:(1～1.2)；
(3)将步骤(2)所得产物、碱液、碱金属碘化物及相转移催化剂在反应容器中混合，微波加热至50℃～80℃进行保温反应，液相色谱监测至反应完全，之后加入萃取剂，萃取分液，有机相水洗至中性，脱溶、重结晶，得到2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮，其中，重结晶溶剂选自乙醇、甲醇或丙醇中的至少一种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述制备方法以苯酚和二氯乙烷为原料，反应，得到2-氯乙氧基苯，并经傅克酰基化反应，后处理得到式Ⅰ化合物，之后碱解，得到目标产物，相较于传统以苯氧乙醇为原料的制备方法，本发明所述制备方法的傅克酰基化反应前无需羟基保护，后续碱解过程也无需采用甲醇作为溶剂，工艺操作简单，成本低；
(2)本发明所述制备方法的傅克酰基化反应中催化剂的用量较传统工艺明显减少，节约成本；
(3)本发明所述制备方法具有较高的收率，步骤(3)中碱解反应收率可达80％以上，且产品纯度较高，可达99％以上，外观好。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在四口烧瓶中加入94g苯酚、84g氢氧化钾、2g PEG200及500g二氯乙烷混合，升温回流脱水反应，GC监测至反应液中苯酚的转化率＞98％，之后水洗至中性，脱溶回收二氯乙烷，减压蒸馏，得到2-氯乙氧基苯；
对所得2-氯乙氧基苯的组成进行测试，其液相含量为98％，计算步骤(1)的收率为94％；
对步骤(1)中得到的产物进行H-NMR分析的数据结果如下所示；
1H-NMR(CDCl3,400Hz):7.18～7.07(m,2H),6.85～6.70(m,3H),4.22(t,2H),3.82(t,2H)。
(2)在四口烧瓶中加入步骤(1)得到的2-氯乙氧基苯、二氯乙烷及氯代异丁酰氯，控制温度至3℃，分批加入三氯化铝，液相色谱监测至反应液中2-氯乙氧基苯的转化率＞99％，将所得反应液滴加至10wt％的盐酸中，升温至50℃，解离30min，之后静置分液，有机相水洗至中性，脱溶，得到包含式Ⅰ化合物的产物；
其中，2-氯乙氧基苯、二氯乙烷、氯代异丁酰氯及三氯化铝的摩尔量之比为0.95:4.75:1:1.05；
对步骤(2)得到的包含式Ⅰ化合物的产物的组成进行测试，式Ⅰ化合物的液相含量为96％，计算步骤(2)的收率为97％；
对步骤(2)中得到的产物进行H-NMR分析的数据结果如下所示；
1H-NMR(CDCl3,400Hz):7.79(d,2H),6.83(d,2H),4.25(t,2H),3.80(t,2H),1.83(s,6H)。
(3)将步骤(2)所得产物、浓度为30wt％的氢氧化钾溶液、NaI及四丁基溴化铵在四口烧瓶中混合，微波加热至75℃进行保温反应，液相色谱监测至反应完全，之后加入质量比为2:1的二氯乙烷和水，萃取分液，有机相水洗至中性，脱溶、二氯乙烷中结晶，乙醇中重结晶，得到2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮；
其中，步骤(3)中式Ⅰ化合物、氢氧化钾、NaI及四丁基溴化铵的摩尔量之比为1:3:0.015:0.013；
对步骤(3)所得产物的组成进行测试，2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的液相含量为99.1％，计算步骤(3)中反应收率为82.5％；
对步骤(3)中得到的产物进行H-NMR分析的数据结果如下所示；
1H-NMR(CDCl3,400Hz):7.79(d,2H),6.83(d,2H),4.25(t,2H),3.80(t,2H),2.3(s,1H),2.1(s,1H),1.43(s,6H)。
对本实施例所得产品的外观进行观察，其为白色固体。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的PEG200等摩尔量的替换为PEG400，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为97％，计算步骤(1)的收率为92％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的PEG200等摩尔量的替换为PEG600，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为97.8％，计算步骤(1)的收率为94％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的氢氧化钾等摩尔量的替换为氢氧化钠，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为97.5％，计算步骤(1)的收率为93％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中二氯乙烷的质量替换为600g，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为98.2％，计算步骤(1)的收率为93.5％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中二氯乙烷的质量替换为400g，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为98％，计算步骤(1)的收率为94.5％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中PEG200的加入量替换为3g，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为98.5％，计算步骤(1)的收率为92％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中PEG200的加入量替换为5g，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为98.3％，计算步骤(1)的收率为92％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中氢氧化钾的加入量替换为72g，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为97.6％，计算步骤(1)的收率为92.5％。
实施例11
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中氢氧化钾的加入量替换为100g，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量为97％，计算步骤(1)的收率为93.4％。
实施例12
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中将氯代异丁酰氯替换为等摩尔量的异丁酰氯，反应结束，经解离催化剂、分液、水洗、脱溶后得到如式(Ⅱ)所示化合物；此处解离催化剂、分液、水洗、脱溶的条件与实施例1的步骤(2)中完全相同；
之后将式(Ⅱ)化合物与浓度为80％的硫酸混合，二者质量比为1.5，通入氯气，80℃条件下进行氯代反应，并经质量比为2:1的二氯乙烷和水进行萃取、有机相水洗，得到如式Ⅰ所示化合物，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
对步骤(3)所得产物的组成进行测试，2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的液相含量为99％，计算步骤(3)中反应的收率为80.8％；产品外观为白色固体。
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中不加入PEG200，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本对比例中步骤(1)中反应速率慢，且苯酚转化率不足50％。
对比例2
本对比例参照CN101811951A中公布制备方法制备，具体包括：
(1)傅克反应
将53.4g无水三氯化铝溶解到108g二氯乙烷中，在-5℃下开始滴加乙二醇苯醚醋酸酯36g，在0.5小时内加完。然后，在-5℃下滴加异丁酰氯21.3g，在1小时加完，再搅拌反应6小时，控制温度在-5℃，将反应混合物倒入20ml盐酸和450g冰水的混合物中淬灭，分出有机相，用20％盐酸80mL洗涤2次，干燥，得中间体1；
(2)溴化反应
向步骤(1)得到的中间体1中加入DMF 0.32g，在20℃下开始滴加溴32g，2小时加完。然后保温反应1小时，温度25℃；用饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，用水60mL洗涤2次，蒸除溶剂，得粘稠油状物；
(3)催化水解
在步骤(2)的油状物中加入36g水和0.36g四丁基溴化铵的混合溶液，再于20℃以下加入75g 32％的氢氧化钠溶液，然后在20℃下，反应1小时，用37％的盐酸中和至中性；
(4)提纯结晶
用225g乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥后蒸去乙酸乙酯；加入二氯乙烷135g，进行重结晶，烘干得产品2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮为杏黄色固体，最终产品的收率为65.0％，含量97.0％。
对本对比例所得样品的外观进行观察发现，其外观为发暗的白色(类似杏黄色)。
对比例3
本对比例与实施例12的区别在于，对式(Ⅱ)所示化合物进行溴代反应，得到如下式(Ⅲ)所示化合物；
溴代反应过程在溴素的二氯乙烷溶液中进行；溴代反应结束后可参照实施例12中萃取和水洗工艺进行提纯，并进行步骤(3)中操作，其他参数和条件与实施例12中完全相同。
对步骤(3)所得产物的组成进行测试，2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的液相含量为96.5％，计算步骤(3)的收率为60.6％。
对比本对比例所得反应结果可以看出，副反应较实施例12多，纯度和收率偏低，其中，收率偏低主要是最后水解步骤反应条件会使溴代物发生消去反应的几率变大。
对比例4
本对比例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的氢氧化钾等摩尔量的替换为乙醇钠，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本对比例中，步骤(1)中得到2-氯乙氧基苯的液相含量仅为60％。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将苯酚、碱、聚乙二醇及二氯乙烷混合，升温至回流脱水，反应得到2-氯乙氧基苯；
(2)将步骤(1)得到的产物与酰氯化试剂混合，经傅克酰基化反应，后处理，得到式Ⅰ化合物；
(3)将步骤(2)所得产物进行碱解反应，得到2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中聚乙二醇的分子量选自200～1000；
优选地，步骤(1)所述碱选自氢氧化钾和/或氢氧化钠，优选为氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中苯酚与二氯乙烷的摩尔量之比为1:(4～8)；
优选地，步骤(1)中碱与苯酚的摩尔量之比为(1～2):1；
优选地，步骤(1)中聚乙二醇与苯酚的摩尔量之比为0.005～0.03；优选为0.01～0.015。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应结束后还包括将反应液水洗、分液、有机相脱溶、减压蒸馏，得到2-氯乙氧基苯。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应的终点至苯酚的转化率＞98％；
优选地，步骤(1)中反应的进行程度通过高效液相色谱监测。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述傅克酰基化反应的方法包括将步骤(1)中产物、酰氯化试剂及溶剂混合，加入催化剂，控温反应；
优选地，所述酰氯化试剂选自氯代异丁酰氯或异丁酰氯，优选氯代异丁酰氯；
优选地，所述酰氯化试剂选自异丁酰氯时，步骤(2)所述后处理的步骤包括氯代反应，得到式Ⅰ化合物；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的溶剂选自氯苯、二氯乙烷或二氯甲烷中的至少一种；优选为二氯乙烷；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的催化剂选自路易斯酸催化剂，优选为三氯化铝、三氯化铁或四氯化钛中的至少一种，进一步优选三氯化铝；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，酰氯化试剂与溶剂的摩尔量之比为1:(4～6.5)；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，酰氯化试剂与催化剂的摩尔量之比为1:(1～1.2)；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，加入催化剂前，控制反应液的温度-5℃～5℃；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，催化剂为分批加入；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的终点至2-氯乙氧基苯的转化率＞99％；
优选地，步骤(2)所述傅克酰基化反应的进程通过液相色谱监测。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述傅克酰基化反应中，2-氯乙氧基苯的摩尔量与酰氯化试剂的摩尔量之比为(0.8～1):1；
优选地，步骤(2)中傅克酰基化反应的温度为0℃～5℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述后处理包括升温解离催化剂、静置分液、洗涤、脱溶；
优选地，所述升温解离催化剂的方法包括将傅克酰基化反应结束得到的反应液与盐酸混合，升温，解离，静置分液，得到有机相；
优选地，所述反应液与盐酸混合的方法包括将反应液滴加至盐酸中；
优选地，所述盐酸的浓度为7wt％～15wt％；
优选地，所述升温解离催化剂的温度为20℃～60℃，优选为50℃～55℃；
优选地，步骤(2)所述后处理中洗涤的终点至溶液为中性。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述碱解反应的方法包括将步骤(2)中产物与相转移催化剂、碱液、碱金属碘化物混合，微波加热；
优选地，所述碱液选自氢氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液；
优选地，所述碱液的浓度选自25wt％～35wt％；
优选地，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种；优选为四丁基溴化铵；
优选地，所述碱解反应中，式Ⅰ化合物与相转移催化剂的摩尔量之比为1:(0.01～0.5)；
优选地，所述碱解反应中，式Ⅰ化合物与碱液中碱的摩尔量之比为1:(2.5～3.5)；
优选地，所述碱解反应中，式Ⅰ化合物与碱金属碘化物的摩尔量之比为1:(0.01～0.5)；
优选地，所述碱金属碘化物选自NaI和/或KI；
优选地，所述微波加热的温度为50℃～80℃；
优选地，步骤(3)所述碱解反应结束后还包括萃取、分液、水洗、脱溶、重结晶，得到所述2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮；
优选地，步骤(3)中碱解反应结束后，萃取过程采用的萃取剂包括有机溶剂，优选为二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或甲苯中的至少一种；
优选地，步骤(3)中碱解反应结束后，萃取过程采用的萃取剂为有机溶剂和水，优选有机溶剂和水的质量之比为(1.5～2.5):1；
优选地，所述重结晶的溶剂选自乙醇、甲醇或丙醇中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入苯酚、氢氧化钾、聚乙二醇及二氯乙烷混合，升温至回流脱水，反应，液相色谱监测至反应液中苯酚的转化率＞98％，之后水洗至中性，脱溶，减压蒸馏，得到2-氯乙氧基苯；
其中，聚乙二醇的分子量为200～1000；苯酚、氢氧化钾、聚乙二醇及二氯乙烷的摩尔量之比为1:(1～2):(0.005～0.03):(4～8)；
(2)在反应容器中加入步骤(1)得到的2-氯乙氧基苯、二氯乙烷及氯代异丁酰氯，控制温度至-5℃～5℃，分批加入三氯化铝，液相色谱监测至反应液中2-氯乙氧基苯的转化率＞99％，将所得反应液滴加至浓度为7wt％～15wt％的盐酸中，升温至45℃～60℃，解离催化剂，之后静置分液，有机相水洗至中性，脱溶，得到包含式Ⅰ化合物的产物；
其中，2-氯乙氧基苯、二氯乙烷、氯代异丁酰氯及三氯化铝的摩尔量之比为(0.8～1):(4～6.5):1:(1～1.2)；
(3)将步骤(2)所得产物、碱液、碱金属碘化物及相转移催化剂在反应容器中混合，微波加热至50℃～80℃进行保温反应，液相色谱监测至反应完全，之后加入萃取剂，萃取分液，有机相水洗至中性，脱溶、重结晶，得到2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮，其中，重结晶溶剂选自乙醇、甲醇或丙醇中的至少一种。
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| CN101811951A (zh) * | 2010-05-07 | 2010-08-25 | 甘肃金盾化工有限责任公司 | 一种2-羟基-1-｛4-(2-羟乙氧基)苯基｝-2-甲基-1-丙酮的制备方法 |
| CN102320946A (zh) * | 2011-07-19 | 2012-01-18 | 湖北工业大学 | 2-羟基芳酮类化合物的制备方法 |
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