CN108299169B - 6-氯-3,4-二氢-2h-1-萘酮的合成方法 - Google Patents

6-氯-3,4-二氢-2h-1-萘酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药和材料中间体技术领域，具体是一种6‑氯‑3,4‑二氢‑2H‑1‑萘酮的合成方法；包括以下步骤：(1)将6‑氯‑3,4‑二氢‑1H‑2‑萘酮加入溶剂A中，升温至100℃以上，将空气气流通过导管鼓入体系中，保持温度鼓泡反应48‑72h得到6‑氯‑1‑羟基‑3,4‑二氢‑1H‑2‑萘酮粗品；(2)6‑氯‑1‑羟基‑3,4‑二氢‑1H‑2‑萘酮粗品加入反应瓶中，加入溶剂B、碱和水合肼，加热至120℃，反应得到6‑氯‑1‑羟基‑1,2,3,4‑四氢萘粗品；(3)将步骤(2)中得到的6‑氯‑1‑羟基‑1,2,3,4‑四氢萘粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷、TEMPO和相转移催化剂，反应得到产品；本发明使用空气作为氧化剂，清洁而且低廉，符合绿色化学的要求；本发明总收率高于60％，并且在整个合成路线中，操作简便，安全稳定，适合工业化生产。

Description

6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法
技术领域
本发明涉及医药和材料中间体技术领域，具体是一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法。
背景技术
四氢萘酮类化合物是一类重要的化学中间体，在医药、化工、材料和高分子领域均有广泛的应用。如四氢萘酮是合成抗抑郁药舍曲林的前体，6-甲氧基-1-萘酮是合成18-甲基炔诺酮和左炔诺孕酮等甾体药物的中间体，氮杂萘酮是新材料和高分子领域的重要中间体。作为四氢萘酮类化合物的一种，6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮(又称6-氯-1-四氢酮)是合成一系列新型药物的重要中间体，开发其合成方法具有重要的意义。
有文献报道的6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法有如下几种：
1、Org.Lett.,2005,7(17),pp 3629–3631；US2015105351A1报道了如下方法，以6-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，用氢溴酸脱除甲氧基，2-溴异丁酰胺将酚基转化为氨基，再通过重氮化反应得到目标产物。此方法整体收率偏低，氢溴酸水解、重氮化反应都会产生较多的酸性废水，且原料6-甲氧基-1-萘满酮、2-溴-2-甲基丙酰溴等缺乏商业化供应，难以进行工业化生产。
Figure BDA0001567435030000011
2、Chemistry-A European Journal,21(14),5561-5583；2015报道了一种合成方法，以6-羟基-1-萘满酮为原料，先合成相应的三氟甲磺酸酯，然后用Miyaura硼基化反应合成硼酸酯，再用氯化铜反应得到目标产品，此方法所用试剂昂贵，收率较低，成本很高。
Figure BDA0001567435030000021
3、Org.Biomol.Chem.,2015,13,7924和CN105367396A报道了如下合成方法，采用对氯苯基格氏试剂与环丁酮加成后，在催化剂作用下重排为目标产品，虽然此路线步骤较短，但是总体收率偏低，且所用催化剂价格昂贵。
Figure BDA0001567435030000022
4、《6—甲氧基—1—四氢萘酮的简便合成法》、Journal of the ChemicalSociety；(1961)；p.4794-4808；介绍了类似方法，但是路线较长，三氧化铬毒性较大且污染严重，不适合工业化生产。
Figure BDA0001567435030000031
5、《Synthetic Communications》,2009,39(17):3166-3183；首先通过Stille偶联形成间氯苯丁酸，然后Haworth反应关环。但是有机锡试剂毒性很大，且需要使用昂贵的钯催化剂，成本较高。
Figure BDA0001567435030000032
6、US5196408A，步骤太长，且反应时间长，甲磺酰氯为剧毒品，原料间氯苯乙醇(5182-44-5)缺乏大量供应。
Figure BDA0001567435030000033
7、US5552409A，也是采用Haworth反应关环，但是原料62903-14-4缺乏供应。
Figure BDA0001567435030000041
8、《6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮的合成》介绍了如下合成方法，得到6-乙酰基四氢萘酮后，再水解、重氮化得到目标产品。步骤很长，总合成收率仅14.7％，且硝化的废水量较大。
Figure BDA0001567435030000042
从上述现有的6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法来看，要么步骤较长，收率偏低，要么需要使用昂贵的试剂，成本难以控制，要么需要使用三氧化铬等危险试剂，毒性较大且污染严重。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种操作方便、安全系数高、三废较少、成本低廉、适合工业化生产的6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮加入溶剂A中，升温至100℃左右，将空气气流通过导管鼓入体系中，导管出口需置于液面以下，保持温度鼓泡反应48-72h；待HPLC检测体系中原料含量低于5％时，停止反应，冷却至室温，后处理得到6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品，直接投入下一步反应；
(2)将步骤(1)中得到的6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品加入反应瓶中，加入溶剂B、碱和水合肼，加热至120℃，保持温度反应1h，然后对反应体系进行减压蒸馏，直到蒸馏温度达到150-200℃时，保持该温度反应3h；后处理得到6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品，直接投入下一步反应；
(3)将步骤(2)中得到的6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷、TEMPO和相转移催化剂，温度降至0℃；滴加次氯酸钠溶液，并保持0-5℃反应3h；待HPLC检测体系中原料含量低于2％时，停止反应，后处理得到产品。
优选的，所述步骤(1)中溶剂A选用DMSO、DMF和乙酸中的一种。
优选的，所述步骤(2)中溶剂B选用二缩三乙二醇、二乙二醇二甲醚中的一种；所述碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种。
优选的，所述步骤(3)中相转移催化剂为四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的一种。
优选的，所述相转移催化剂与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:0.03-0.05；所述TEMPO与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:0.03。
优选的，所述步骤(1)中后处理操作如下：减压浓缩除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，干燥，浓缩得6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品。
优选的，所述步骤(2)中碱与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:2.5；水合肼与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:2.5。
优选的，所述步骤(2)中的后处理操作如下：将反应体系冷却至70-80℃，加入热水，搅拌下继续冷却至室温，用盐酸调节PH值至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品。
优选的，所述次氯酸钠溶液的摩尔比与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:1.1-1.2。
优选的，待HPLC检测体系中原料含量低于2％时，停止反应，向体系中加入硫酸氢钠溶液，加完搅拌30min；过滤，滤渣加入水中搅拌30min，过滤，滤渣用柱层析纯化，得产品。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
1、本发明使用空气作为氧化剂，清洁而且低廉，符合绿色化学的要求；
2、原料简单易得，可由商品化试剂经简单反应制得；
3、无需危险、昂贵试剂，三废污染小；
4、本发明总收率高于60％，并且在整个合成路线中，操作简便，安全稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1
6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法：
1、第一步反应
Figure BDA0001567435030000061
将6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮(18g，0.1mol，1eq)加入DMSO(150mL)中，加热使之溶解，并升温至100℃。将空气气流通过导管鼓入体系中(导管出口需置于液面以下)，保持温度鼓泡反应48h。待HPLC检测体系中原料含量低于5％时，停止反应，冷却至室温。减压浓缩除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，溶液用水洗涤(100mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品22g，直接投入下一步反应。
2、第二步反应
Figure BDA0001567435030000071
将上一步得到的6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品(22g，按0.1mmol计算，1eq)加入反应瓶中，再加入二缩三乙二醇(50mL)、氢氧化钾(14g，0.25mol，2.5eq)和80％水合肼(16g，0.35mol，2.5eq)，加热至120℃，保持温度反应1h。然后对反应体系进行蒸馏，直到蒸馏温度达到180-200℃时，保持该温度，反应3h。将反应体系冷却至70-80℃，加入热水(70℃，200mL)，搅拌下继续冷却至室温。用盐酸(4mol/L)调节PH值至中性，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品18g，直接投入下一步反应。
3、第三步反应
Figure BDA0001567435030000072
将上一步得到的6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品(18g，按0.1mol计算，1eq)加入瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)、TEMPO(0.46g，3mmol，0.03eq)和四丁基溴化铵(1.6g，5mmol，0.05eq)，搅拌下将体系降温至0℃。将次氯酸钠水溶液(90g，10％含量，约1.2eq)缓慢滴加至体系中，保持温度在0-5℃之间，30min滴完。控制温度在0-5℃反应3h。待HPLC检测体系中原料含量低于2％时，停止反应，向体系中加入硫酸氢钠溶液(5％，100mL)，加完搅拌30min。过滤，滤渣加入水(100mL)中搅拌30min，过滤，滤渣用柱层析纯化，得产品13g(总收率72％)。
实施例2
6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法：
1、第一步反应
Figure BDA0001567435030000081
将6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮(18g，0.1mol，1eq)加入DMF(150mL)中，加热使之溶解，并升温至100℃。将空气气流通过导管鼓入体系中(导管出口需置于液面以下)，保持温度鼓泡反应72h。待HPLC检测体系中原料含量低于5％时，停止反应，冷却至室温。减压浓缩除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，溶液用水洗涤(100mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品21g，直接投入下一步反应。
2、第二步反应
Figure BDA0001567435030000091
将上一步得到的6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品(21g，按0.1mmol计算，1eq)加入反应瓶中，再加入二乙二醇二甲醚(50mL)、氢氧化钠(10g，0.25mol，2.5eq)和80％水合肼(16g，0.35mol，2.5eq)，加热至120℃，保持温度反应1h。然后对反应体系进行蒸馏，直到蒸馏温度达到150-160℃时，保持该温度，反应3h。将反应体系冷却至70-80℃，加入热水(70℃，200mL)，搅拌下继续冷却至室温。用盐酸(4mol/L)调节PH值至中性，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品16g，直接投入下一步反应。
3、第三步反应
Figure BDA0001567435030000092
将上一步得到的6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品(16g，按0.1mol计算，1eq)加入瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)、TEMPO(0.46g，3mmol，0.03eq)和苄基三乙基氯化铵(0.7g，3mmol，0.03eq)，搅拌下将体系降温至0℃。将次氯酸钠水溶液(85g，10％含量，约1.1eq)缓慢滴加至体系中，保持温度在0-5℃之间，30min滴完。控制温度在0-5℃反应3h，。待HPLC检测体系中原料含量低于2％时，停止反应，向体系中加入硫酸氢钠溶液(5％，100mL)，加完搅拌30min。过滤，滤渣加入水(100mL)中搅拌30min，过滤，滤渣用柱层析纯化，得产品11.8g(总收率65％)。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (8)

1.一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮加入溶剂A中，升温至100℃，将空气气流通过导管鼓入体系中，导管出口需置于液面以下，保持温度鼓泡反应48-72h；待HPLC检测体系中原料含量低于5％时，停止反应，冷却至室温，后处理得到6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品，直接投入下一步反应；所述步骤(1)中溶剂A选用DMSO、DMF和乙酸中的一种；
(2)将步骤(1)中得到的6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品加入反应瓶中，加入溶剂B、碱和水合肼，加热至120℃，保持温度反应1h，然后对反应体系进行减压蒸馏，直到蒸馏温度达到150-200℃时，保持该温度反应3h；后处理得到6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品，直接投入下一步反应；
所述步骤(2)中溶剂B选用二缩三乙二醇、二乙二醇二甲醚中的一种；所述碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种；
(3)将步骤(2)中得到的6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品加入反应瓶中，再加入二氯甲烷、TEMPO和相转移催化剂，温度降至0℃；滴加次氯酸钠溶液，并保持0-5℃反应3h；待HPLC检测体系中原料含量低于2％时，停止反应，后处理得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中相转移催化剂为四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于：所述相转移催化剂与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:0.03-0.05；所述TEMPO与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:0.03。
4.根据权利要求1所述的一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中后处理操作如下：减压浓缩除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，干燥，浓缩得6-氯-1-羟基-3,4-二氢-1H-2-萘酮粗品。
5.根据权利要求1所述的一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中碱与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:2.5；水合肼与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:2.5。
6.根据权利要求1所述的一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的后处理操作如下：将反应体系冷却至70-80℃，加入热水，搅拌下继续冷却至室温，用盐酸调节PH值至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘粗品。
7.根据权利要求1所述的一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于：所述次氯酸钠溶液的摩尔比与6-氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮的摩尔比为1:1.1-1.2。
8.根据权利要求1所述的一种6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮的合成方法，其特征在于：待HPLC检测体系中原料含量低于2％时，停止反应，向体系中加入硫酸氢钠溶液，加完搅拌30min；过滤，滤渣加入水中搅拌30min，过滤，滤渣用柱层析纯化，得产品。
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