CN112694432B - 一种阿比朵尔关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿比朵尔关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。4‑氨基苯硼酸衍生物1与NBS溴代反应得到中间体2，接着在铟催化剂作用下与乙酰乙酸乙酯缩合得到中间体3，随后铜盐催化关环反应得到中间体4，最后通过双氧水氧化得到5‑羟基‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑羧酸乙酯5。本发明工艺操作简便稳定，产率高，环境友好，较现有的工艺，避免了毒害大、易升化的苯醌，大幅降低了现有阿比朵尔中间体的生产安全风险，产品纯度高达99.5％，单杂低于0.1％。

Description

一种阿比朵尔关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿比朵尔关键中间体的制备方法。
背景技术
阿比朵尔：Arbidol，化学名为6-溴-4-二甲胺基甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，是由苏联药物化学研究中心研发的抗病毒药物，适用于成人和儿童甲型或乙型流感，急性病毒性呼吸道感，严重急性呼吸道疾病综合症以及并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。临床应用证明，阿比朵尔副作用小，且不易产生耐药性，是具有良好临床应用前景的抗病毒药物。
5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，英文名称：ethyl 5-hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-carboxylate，分子式C12H13NO3，CAS 7598-91-6。研究过程中发现5位的羟基吲哚衍生物具有良好的抗病毒活性，其在吲哚母环1位、2位、4位及6位进行一系列结构改造及修饰，合成了毒副作用最小，见效快的阿比朵尔。
5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯作为阿比朵尔的关键中间体，公开文献报道不多，现有合成工艺主要由3-氨基巴豆酸乙酯与苯醌进行Nenitzescu反应制备，反应收率在58％。尽管通过一步就能合成，但原料苯醌具有很强的毒性，并且易升化，在进行Nenitzescu反应时由于放热，会出现蓄积性爆炸。同时，5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的纯度对合成高纯阿比朵尔起着至关重要作用。因而有必要对该中间体进行路线开发和详细工艺研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种环境友好、纯度高、适合工业化规模生产阿比朵尔的关键中间体5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备方法。本发明工艺经过连续的四步反应即可完成，整体操作简便稳定，产率高，环境友好，较现有的工艺，避免了毒害大、易升化的苯醌，大幅降低了现有阿比朵尔中间体的生产安全风险，产品纯度高达99.5％，单杂低于0.1％。
本发明提供一种5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备方法，从4-氨苯硼酸衍生物为原料，经过四步反应后得到，具体包括如下步骤：4-氨基苯硼酸衍生物1与有机溶剂混合，NBS溴代得到中间体2；中间体2与乙酰乙酸乙酯在催化剂作用下缩合得到中间体3；中间体3在铜盐和配体催化下，关环反应得到中间体4；中间体4与醇/水混合，加入双氧水反应得到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯5。反应方程式如下：
Figure GDA0003465682990000021
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，反应有机溶剂选自乙酸乙酯或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，4-氨基苯硼酸衍生物1与NBS摩尔比为1：1.05-1.20。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述催化剂选自三氯化铟或三溴化铟，催化剂用量为中间体2的0.05-0.1％。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，第二步中间体2与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.05-1.20。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述铜盐选自溴化亚铜或碘化亚铜；配体选自反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺或反式-1,2-环己二胺。本步反应中加入三乙胺作为碱。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，铜盐、配体与中间体3摩尔比为0.01-0.02：0.01-0.02：1。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应中间体4与双氧水摩尔比为1.1.20：1.30。
进一步地，在上述技术方案中，第四步得到的产品5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯5采用甲醇重结晶纯化，得到99.0％以上纯品。
发明有益效果：
1)本发明对5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯进行了工艺改进，避免了使用易升化毒性大的苯醌，方便了工业化放大生产。
2)本发明对原有路线进行了彻底的改进，工艺流程简单，操作便捷，很大程度提高了产品的品质，降低对环境污染。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
实施例1
第一步：中间体式2的合成
Figure GDA0003465682990000041
在反应瓶内，将4-氨基苯硼酸甲基亚氨基二乙酸酯100g(0.403mol)溶于1,2-二氯乙烷500mL，冷却到-5℃至0℃，分批加入NBS 82.5g(0.463mol)，加入完毕，升至室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入亚硫酸氢钠淬灭，分层，水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，得到3-溴-4-氨基苯硼酸甲基亚氨基二乙酸酯/1,2-二氯乙烷溶液790g，液相外标收率90.8％，HPLC：94.5％；HNMR(400MHz,CDCl3):7.20-7.14(m,1H),6.91-6.72(m,2H),6.27(s,2H),3.30-3.25(m,4H),2.24(s,3H)；直接用于下一步反应。
第二步：中间体式3的合成
在反应瓶内，依次加入上述3-溴-4-胺基苯硼酸甲基亚氨基二乙酸酯/1,2-二氯乙烷溶液790g(0.366mol)和三溴化铟1.6g，搅拌均匀，升温至50℃左右，开始滴加乙酰乙酸乙酯50.0g(0.384mol)，50～55℃反应6小时，TLC显示反应完全。硅藻土过滤，滤液硫酸钠干燥，得到3-溴-4-亚胺基丁酸乙酯苯硼酸甲基亚氨基二乙酸酯/1,2-二氯乙烷溶液826g，液相外标收率97.8％。HNMR(400MHz,CDCl3):7.20-7.14(m,1H),6.91-6.72(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.30-3.25(m,4H),2.40-2.36(m,2H),2.24(s,3H),1.30(s,3H),0.90(s,3H).
第三步：中间体式4的合成
在反应瓶内，依次加入上述3-溴-4-亚胺基丁酸乙酯苯硼酸甲基亚氨基二乙酸酯/1,2-二氯乙烷溶液826g(0.358mol)、碘化亚铜0.68g(0.004mol)和反式-1,2-环已二胺0.4g(0.004mol)，搅拌均匀。室温滴加三乙胺43.5g(0.43mol)，滴加完毕继续反应2小时。TLC显示反应完全，加入5％盐酸水溶液分层，有机相水洗，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤后得到5-硼酸甲基亚氨基二乙酸酯-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯116.7g，HPLC:99.3％，收率91.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):9.15(s,1H),7.26-7.10(m,2H),6.60-6.53(m,1H),4.75-4.67(m,4H),4.12-4.08(m,2H),2.90(s,3H),1.30(s,3H),0.90(s,3H).
第四步：5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
在反应瓶内，加入5-硼酸甲基亚氨基二乙酸酯-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯116.7g(0.326mol)和40％甲醇水溶液。控温10-15℃滴加30％双氧水44.3g(0.391mol)，室温反应3小时，TLC显示反应完全，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭，过滤后得到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯粗品，加入甲醇210mL升温回流至溶清，降温后过滤得到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯62.6g，HPLC:99.8％，收率87.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):11.51(s,1H),8.82(s,1H),7.26-7.13(m,2H),6.60-6.53(m,1H),4.31-4.24(m,2H),2.59(s,3H),1.33(s,3H).
实施例2：
Figure GDA0003465682990000051
第一步：中间体2的合成
在反应瓶内，将4-胺基苯基三氟硼酸钾80g(0.402mol)溶于800mL乙酸乙酯中，冷却到-5℃至0℃，分批加入NBS 82.5g(0.463mol)，加入完毕后升至室温搅拌5小时。TLC显示反应完全，加入亚硫酸氢钠淬灭，分层，水洗有机相，有机相浓缩，加入甲基叔丁基醚/正庚烷(3/1)混合溶剂打浆得到3-溴-4-胺基苯基三氟硼酸钾99.8g，收率89.3％，HPLC97.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.53-7.42(m,1H),7.10-6.97(m,2H),6.27(s,2H).
第二步：中间体3的合成
在反应瓶内，加入3-溴-4-胺基苯基三氟硼酸钾99.8g(0.359mol)、二氧六环280mL和三氯化铟2.1g，搅拌均匀后升温50℃，随后滴加乙酰乙酸乙酯58.1g(0.446mol)，滴加完毕，保温50～55℃反应6小时。TLC显示反应完全，浓缩后，加入正庚烷/乙酸乙酯(4/1)打浆得到3-溴-4-亚胺基丁酸乙酯苯基三氟硼酸钾140.1g，HPLC:99.3％，收率定量。HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.10-7.04(m,1H),6.91-6.72(m,2H),4.12-4.08(m,2H),1.30(s,3H),0.90(s,3H).
第三步：中间体4的合成
在反应瓶内，依次加入3-溴-4-亚胺基丁酸乙酯苯基三氟硼酸钾140.1g(0.359mol)、四氢呋喃560mL、溴化亚铜0.51g(0.004mol)和反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺0.51g(0.004mol)。搅拌反应30分钟后，接着滴加三乙胺43.5g(0.43mol)，室温反应3小时，TLC显示反应完全，加入5％盐酸洗涤，分层，有机相水洗，有机相浓缩，加入甲基叔丁基醚/正庚烷(4/1)打浆，过滤后得到5-三氟硼酸钾-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯97.9g，HPLC:98.7％，收率88.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.03(s,1H),7.26-7.13(m,2H),6.60-6.53(m,1H),4.31-4.24(m,2H),2.59(s,3H),1.33(s,3H).
第四步：5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
在反应瓶内，加入97.9g 5-三氟硼酸钾-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(0.317mol)和50％乙醇水溶液。控温10-15℃滴加30％双氧水43.2g(0.381mol)，室温反应3小时。TLC显示反应完全，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭，过滤后得到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯粗品，加入甲醇190mL升温回流至溶清，降温后过滤得到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯61.6g，HPLC:99.6％，收率88.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):11.51(s,1H),8.82(s,1H),7.26-7.13(m,2H),6.60-6.53(m,1H),4.31-4.24(m,2H),2.59(s,3H),1.33(s,3H).
上述实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

Claims (8)

1.一种阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003465682980000011
4-氨基苯硼酸衍生物1与有机溶剂混合，NBS溴代得到中间体2；中间体2与乙酰乙酸乙酯在催化剂作用下缩合得到中间体3；中间体3在铜盐和配体催化下，关环反应得到中间体4；中间体4与醇/水混合，加入双氧水反应得到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯5；所述铜盐选自溴化亚铜或碘化亚铜；配体选自反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺或反式-1,2-环己二胺。
2.根据权利要求1所述阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于：第一步所述有机溶剂选自乙酸乙酯或1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，4-胺基苯硼酸衍生物1与NBS摩尔比为1：1.05-1.20。
4.根据权利要求1所述阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步所述催化剂选自三氯化铟或三溴化铟，催化剂用量为中间体2的0.05-0.1％。
5.根据权利要求1所述阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步中间体2与乙酰乙酸乙酯摩尔比为1：1.05-1.20。
6.根据权利要求1所述阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，铜盐、配体与中间体3摩尔比为0.01-0.02：0.01-0.02：1。
7.根据权利要求1所述阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于：第四步所述中间体4与双氧水摩尔比为1：1.20-1.80。
8.根据权利要求1所述阿比朵尔关键中间体的制备方法，其特征在于：第四步得到5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯5采用甲醇重结晶进行纯化。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229516A (en) * 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
CN106083691A (zh) * 2016-08-22 2016-11-09 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
CN107602462A (zh) * 2017-10-10 2018-01-19 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种制备羟基‑2(1h)‑喹啉酮的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229516A (en) * 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
CN106083691A (zh) * 2016-08-22 2016-11-09 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
CN107602462A (zh) * 2017-10-10 2018-01-19 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种制备羟基‑2(1h)‑喹啉酮的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Heck反应一锅法合成 3 -乙氧羰基 - 2 -甲基吲哚的研究";张小林等;《化学研究与应用》;20071231;第19卷(第12期);第1356-1358页 *

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Application publication date: 20210423

Assignee: Carmic Technology (Shanghai) Co.,Ltd.

Assignor: PLUS SCIENCE & TECHNOLOGY (SHANGHAI) CO.,LTD.

Contract record no.: X2022980013886

Denomination of invention: A kind of preparation method of Arbidol key intermediate

Granted publication date: 20220311

License type: Common License

Record date: 20220901