CN114213373B

CN114213373B - 二苯并呋喃类衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN114213373B
Application number: CN202111556760.7A
Authority: CN
Inventors: 邓友节; 何旻昱; 张欢; 杜世杰
Original assignee: Allchemy Co ltd
Current assignee: Allchemy Co ltd
Priority date: 2021-12-17
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2023-06-16
Anticipated expiration: 2041-12-17
Also published as: CN114213373A

Abstract

本发明提供了一种二苯并呋喃类衍生物的合成方法。该方法包括：步骤S1，将邻卤苯酚类底物与第一格氏试剂反应，形成第一中间体；步骤S2，使第一中间体与2,3‑二氟卤代苯类底物反应，形成第二中间体；步骤S3，在催化剂和第二格氏试剂存在的条件下，使第二中间体进行偶联关环反应，得到具有通式I结构的二苯并呋喃类衍生物，其中，催化剂为过渡金属催化剂。本发明采用邻卤苯酚类和2,3‑二氟卤代苯类化合物作为起始原料，成本更低廉，将格氏试剂引入反应过程，增强了各底物的反应活性，反应速度快，副产物少，选择性高，整体合成过程简洁方便，环境友好，目标产物的收率和纯度较高。

Description

二苯并呋喃类衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种二苯并呋喃类衍生物的合成方法。

背景技术

二苯并呋喃及其衍生物是重要的有机合成中间体，可以用来合成配合物、杂环化合物、药物分子和各种材料分子。二苯并呋喃及其衍生物还具有极性大、粘度低、响应快等性能，在液晶材料中有着广泛的应用。因此，二苯并呋喃及其衍生物的合成一直以来都是有机合成重要的研究领域之一。其最常见的合成制备方法是以二苯并呋喃为原料来制备衍生物，如反应1-1所示：

另一种常见的制备方法是以二苯醚类氨基取代物为原料进行重氮化关环，得到二苯并呋喃，再进行其他基团反应制备得到二苯并呋喃类衍生物，如反应1-2所示：

目前使用二苯醚类氨基取代物关环制备呋喃的方法比较常见。然而，因重氮化反应的收率低，制备成本高，而且原料化学性质活泼，在受热或久存时易发生变质，且该方法工艺废水中的氮含量高，环境污染较大，降低了该反应的实用性。总之，现有技术中制备二苯并呋喃及其衍生物时，多存在二苯并呋喃原料难以直接从市场上获得、成本较高、衍生物基团取代反应比较困难、收率不高、环境污染大、需要使用昂贵试剂等问题，使得该方法难以兼顾高收率、工序简单、低成本、环境友好等方面。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种二苯并呋喃类衍生物的合成方法，以解决现有技术中的二苯并呋喃类衍生物合成原料昂贵、反应困难、收率低、污染大、成本高的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种二苯并呋喃类衍生物的合成方法，该二苯并呋喃类衍生物具有通式I所示结构：

合成方法包括：步骤S1，将邻卤苯酚类底物

与第一格氏试剂反应，形成第一中间体；其中X1为溴原子或氯原子；步骤S2，使第一中间体与2,3-二氟卤代苯类底物/>

反应，形成第二中间体；其中X2为溴原子或氯原子；步骤S3，在催化剂和第二格氏试剂存在的条件下，使第二中间体进行偶联关环反应，得到二苯并呋喃类衍生物；其中，催化剂为过渡金属催化剂；其中，R₁为H原子、取代或未取代的第一脂肪基、取代或未取代的第一芳香基；R₂为H原子、取代或未取代的第二脂肪基、取代或未取代的第二芳香基；且第一脂肪基、第二脂肪基、第一芳香基及第二芳香基中的碳原子可任意地被O、N、P、S原子取代。

进一步地，R₁和R₂分别独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳香基，取代基为卤素原子、氨基、硝基或羟基，R₁和R₂中的碳原子可任意地被O、N、P、S原子取代；优选地，卤素原子为氟、氯、溴原子的一种或多种；优选地，取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1～C4的直链或支链烷基；优选地，取代或未取代的烷氧基为取代或未取代的C1～C4的直链或支链烷氧基；优选地，取代或未取代的芳香基为取代或未取代的C6～C12的芳香基；更优选地，R₁和R₂分别独立地选自H原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基的一种或多种；优选地，X1和X2相同；更优选地，X1和X2同时为溴原子；

最优选地，邻卤苯酚类底物为

2,3-二氟卤代苯类底物为

或者，邻卤苯酚类底物为/>

2,3-二氟卤代苯类底物为

进一步地，第一格氏试剂和第二格氏试剂分别独立地选自异丙基氯格氏试剂、氯甲烷格氏试剂或氯丁烷格氏试剂；优选地，在进行步骤S1之前，合成方法还包括：在惰性气体保护下，采用镁和卤代烷烃制备格氏试剂；将格氏试剂分为两部分，其中一部分作为第一格氏试剂，另一部分作为第二格氏试剂；优选地，将格氏试剂的二分之一作为第一格氏试剂，格氏试剂的另二分之一作为第二格氏试剂；优选地，惰性气体选自氮气和/或二氧化碳，优选惰性气体为氮气。

进一步地，2,3-二氟卤代苯类底物与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～1.5):1，优选为(1.1～1.3):1。

进一步地，第一格氏试剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～2):1，优选为(1.3～1.6):1；第二格氏试剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～2):1，优选为(1.3～1.6):1。

进一步地，过渡金属催化剂为钯催化剂、铜催化剂、镍催化剂的一种或多种；优选地，钯催化剂为醋酸钯和/或二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)；优选地，铜催化剂为四氯铜酸锂；优选地，镍催化剂为氯化镍。

进一步地，催化剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(0.05～0.15):1；优选为(0.1～0.15):1。

进一步地，合成方法包括：步骤S1，将邻卤苯酚类底物和第一反应溶剂混合形成预混液；向预混液中加入第一格氏试剂进行反应，形成含有第一中间体的预反应液；步骤S2，向预反应液中加入2,3-二氟卤代苯类底物，并补充第一反应溶剂，以使第一中间体与2,3-二氟卤代苯类底物反应，形成含有第二中间体的中间反应液；步骤S3，继续向中间反应液中加入催化剂、第二格氏试剂和可选的第二反应溶剂，进行偶联关环反应，得到二苯并呋喃类衍生物；

优选地，第一反应溶剂和第二反应溶剂分别独立地为非质子溶剂；优选非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和环己烷的一种或多种；更优选地，非质子溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；优选地，步骤S1中，每100毫升第一反应溶剂中加入10～25g邻卤苯酚类底物；优选地，步骤S2中，补充的第一反应溶剂与步骤S1中加入的第一反应溶剂的体积之比为(0.5～1):1；优选地，第二反应溶剂与第一反应溶剂的体积之比为(0.5～2):1。

进一步地，步骤S1中的反应温度控制在25～35℃，反应时间控制在1～2小时；步骤S2中的反应温度控制在55～60℃，反应时间控制在2～3小时；步骤S3中的反应温度控制在25～30℃，反应时间控制在3～6小时。

进一步地，待偶联反应结束后，步骤S3还包括将偶联反应得到的产物进行提纯的步骤，具体包括：将偶联反应得到的产物进行水解，得到水解液；将水解液静置、分液，得到有机相；水洗有机相后，减压浓缩，得到二苯并呋喃类衍生物；

优选地，水解步骤包括：向每升偶联反应得到的产物中加入0.2～0.4升盐酸水溶液；优选地，盐酸水溶液中HCl与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(5～10):1；优选为(5～8):1；优选地，水解步骤中的反应温度控制在0～30℃，反应时间控制在0.25～0.5小时。

本发明先使用邻卤苯酚类和2,3-二氟卤代苯类底物在格氏条件下进行取代，再在催化剂及格氏试剂条件下进行偶联关环反应得到通式I中的二苯并呋喃类衍生物。本发明采用邻卤苯酚类和2,3-二氟卤代苯类化合物作为起始原料，成本更低廉。将格氏试剂引入反应过程，增强了各底物的反应活性，反应速度快。同时，本发明的各反应步骤均可在一个反应体系中“一锅法”反应，因此操作更加简洁方便，反应更高效。特别是，因本发明采用上述底物，反应过程中副产物少，选择性高，保证了一锅法反应路线下仍旧具有较高的目标产物收率和纯度。除此之外，本发明的工艺废水是镁盐废水，相对于含氮废水更好处理，制备过程污染小、环境友好，后续提纯工序也简单，比如通过水解分液即可得到目标产物，总收率可达80％以上，且纯度较高。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

正如背景技术部分所描述的，现有技术中制备二苯并呋喃类衍生物时，存在原料昂贵、反应困难、收率低、污染大、成本高等问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种二苯并呋喃类衍生物的合成方法，所制得的二苯并呋喃类衍生物具有通式I所示结构：

上述合成方法包括：步骤S1，将邻卤苯酚类底物

反应，形成第二中间体；其中X2位氯原子或溴原子；步骤S3，在催化剂和第二格氏试剂存在的条件下，使第二中间体进行偶联关环反应，得到二苯并呋喃类衍生物；催化剂为过渡金属催化剂；其中，R₁为H原子、取代或未取代的第一脂肪基、取代或未取代的第一芳香基；R₂为H原子、取代或未取代的第二脂肪基、取代或未取代的第二芳香基；且第一脂肪基、第二脂肪基、第一芳香基及第二芳香基中的碳原子可任意地被O、N、P、S原子取代。

上述合成方法中，邻卤苯酚类底物在卤素原子影响下反应活性较高，容易与格氏试剂进行取代反应。2,3-二氟卤代苯类底物的2位氟原子受邻位两个卤素原子强吸电子影响，活性比3位氟原子强，容易优先与第一中间体发生取代反应，有选择性的制备目标化合物。同时，本发明的两种底物廉价易得，在日常存放过程中较为稳定，不易变质。

相应的，格氏试剂的亲核性极强，可以与很多亲电试剂反应形成C-C，从而作为两个底物C-C键连接的桥梁。而且，格氏试剂的合成原料经济易得，合成方法直接简便，参与反应活性很高，与邻卤苯酚类底物的取代反应易于进行，同时使第二中间体催化偶联反应快速进行，进一步加快反应速率，降低反应条件，从而在达到目标产物高收率的同时，可以极大地节省成本。

本发明采用的过渡金属催化剂中，过渡金属有比较多的空d轨道或者空f轨道可以成键，从而可以和底物分子结合，形成能垒较低的过渡态，降低整个反应路径的活化能，加速化学反应的进行，因此使用过渡金属催化剂进行催化可以显著提高偶联反应的反应速度和反应选择性。

上述二苯并呋喃类衍生物中，R₁和R₂分别独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳香基，取代基为卤素原子、氨基、硝基或羟基，R₁和R₂中的碳原子可任意地被O、N、P、S原子取代。携带上述取代基的邻卤苯酚类底物的酚羟基邻位卤素原子X1及2,3-二氟卤代苯类底物X2均具有较高的反应活性，能够在格氏试剂和催化剂的作用下具有更高的选择性，保证了目标产物的高收率和高纯度。

在一种优选的实施方式中，卤素原子为氟、氯、溴原子的一种或多种；优选地，取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1～C4的直链或支链烷基；优选地，取代或未取代的烷氧基为取代或未取代的C1～C4的直链或支链烷氧基；优选地，取代或未取代的芳香基为取代或未取代的C6～C12的芳香基；更优选地，R₁和R₂分别独立地选自H原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基的一种或多种；优选地，X1和X2相同；更优选地，X1和X2同时为溴原子。这些取代基的反应位阻小，取代活性高，反应速度快，生成的产物比较容易分离纯化。

最优选地，邻卤苯酚类底物为

2,3-二氟卤代苯类底物为

或者，邻卤苯酚类底物为/>

2,3-二氟卤代苯类底物为

这些邻卤苯酚类和2,3-二氟卤代苯类底物在具有较高的反应活性和较小的位阻之外，原料更加廉价易得，需要的反应条件更温和，与格氏试剂反应生成的产物更稳定，有利于后续偶联关环反应的进行。

在一种优选的实施方式中，所用的第一格氏试剂和第二格氏试剂分别独立地选自异丙基氯格氏试剂、氯甲烷格氏试剂或氯丁烷格氏试剂，这些格氏试剂的制备过程比较简单，易于控制，亲核性强，发生反应的活性强，使得格氏取代反应和催化偶联反应易于进行，从而提高整个合成过程的反应效率。

以上格氏试剂可以商购，也可以自制。自制时，优选地，在进行步骤S1之前，合成方法还包括：在惰性气体保护下，采用镁和卤代烷烃制备格氏试剂；将格氏试剂分为两部分，其中一部分作为第一格氏试剂，另一部分作为第二格氏试剂；优选地，将格氏试剂的二分之一作为第一格氏试剂，格氏试剂的另二分之一作为第二格氏试剂。

示例性地，可采用以下方法制备格氏试剂：将溶剂、镁屑和1粒碘置于同一反应瓶中，在惰性气体保护下，搅拌并升温至55～60℃；维持搅拌，向反应瓶中以批次或滴加方式加入卤代烷烃(比如异丙基氯、氯甲烷)溶液，优选地，控制卤代烷烃溶液加入速度小于5g/min，保持反应液温度在55～60℃之间，加毕继续保温和搅拌至不再有反应放热，即可得到目标格氏试剂。

上述格氏试剂制备过程中使用无水溶剂，优选使用四氢呋喃或甲苯，这些溶剂性质稳定，避免生成的格氏试剂水解失活，有利于后续反应的进行。同时用惰性气体保护，避免格氏试剂与空气中氧气反应生成烷氧化物，从而降低可用于后续反应的格氏试剂含量。此外，本发明采用滴加的方式加入卤代烷烃，并控制滴加速度，使反应体系温度控制在55～60℃，可以防止生成的格氏试剂和卤代烷烃发生偶联反应。

优选地，惰性气体选自氮气和/或二氧化碳，优选惰性气体为氮气，氮气保护操作简便，价格低廉，可以进一步降低成本。

为了进一步提高反应速率，在一种优选的实施方式中，第一格氏试剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～2):1，优选为(1.3～1.6):1；第二格氏试剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～2):1，优选为(1.3～1.6):1。上述范围有利于格氏取代反应的快速进行，同时减少副产物的生成，有利于第二中间体的偶联关环反应快速、高选择性的进行。

在实际生产过程中，2,3-二氟卤代苯类底物和邻卤苯酚类底物的用量可以调整，在一种优选的实施方式中，2,3-二氟卤代苯类底物与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～1.5):1，2,3-二氟卤代苯类底物和邻卤苯酚类底物的摩尔数之比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提高邻卤苯酚类底物的反应活性和利用率，从而进一步提高目标产物的收率。更优选为(1.1～1.3):1，该比例下目标产物的收率较高，有利于缩短工艺周期。

为了进一步增加反应选择性，提高产品收率，在一种优选的实施方式中，所使用的过渡金属催化剂为钯催化剂、铜催化剂、镍催化剂的一种或多种，这些催化剂的催化活性高，催化选择性强，制作方便。优选钯催化剂为醋酸钯和/或二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)；优选铜催化剂为四氯铜酸锂；优选镍催化剂为氯化镍。这些催化剂在具有较高的催化活性和催化选择性之外，使用量更少，偶联活性和选择性更高，有利于偶联反应的速率的提高，且副产物得以进一步减少，从而选择性合成目标化合物，提高产率。最优选地，上述催化剂采用四氯铜酸锂。

考虑到成本、催化效率等综合因素，在一种优选的实施方式中，上述催化剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(0.05～0.15):1，催化剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提供足够量的催化剂以高效地合成二苯并呋喃类衍生物，从而提高产率，又不至于催化剂过多导致催化剂的浪费。为进一步提高催化效率，上述催化剂与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比更优选为(0.1～0.15):1。

在一种优选的实施方式中，本发明的合成方法还包括了以下操作步骤：

步骤S1中，将邻卤苯酚类底物和第一反应溶剂混合形成预混液；向预混液中加入第一格氏试剂进行反应，形成含有第一中间体的预反应液，反应温度控制在25～35℃，反应时间控制在1～2小时。具体加料过程中，优选地，以批次或滴加的形式加入第一格氏试剂，更优选地，控制第一格氏试剂加入速度小于2g/min。优选上述反应在惰性气体，比如氮气的保护下进行，以减少格氏试剂副反应的发生，促使取代反应更顺利进行。

步骤S2中，向预反应液中加入2,3-二氟卤代苯类底物，并补充第一反应溶剂，以使第一中间体与2,3-二氟卤代苯类底物反应，形成含有第二中间体的中间反应液。具体加料过程中，优选地，待第一格氏试剂加完后，先将体系的温度升至55～60℃，其次再以批次或滴加的形式加入2,3-二氟卤代苯类底物溶液，如此操作有利于避免反应液因放热而超温，更优选地，控制2,3-二氟卤代苯类底物加入速度小于5g/min。具体反应过程中，将反应温度控制在55～60℃，反应时间控制在2～3小时，该条件下反应得以更充分进行，又减少了因温度过高或时间过长易导致的副反应发生。

步骤S3中，继续向中间反应液中加入催化剂、第二格氏试剂和可选的第二反应溶剂，进行偶联关环反应，得到二苯并呋喃类衍生物。偶联反应开始前，优选将反应体系降温至25～30℃，然后向体系中加入催化剂，加完后将第二格氏试剂以批次或滴加的形式加入至体系中，优选地，控制第二格氏试剂加入速度小于2g/min，将反应温度控制在25～30℃，反应时间控制在3～6小时。该条件下反应得以充分进行，同时减少副反应的发生，这样产物无需复杂提纯流程，采用简单后处理即可得到较为纯净的二苯并呋喃类衍生物，节约了大量人工，提升了效率。

出于进一步提高反应稳定性的目的，第一反应溶剂和第二反应溶剂分别独立地为非质子溶剂；优选非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和环己烷的一种或多种；更优选地，非质子溶剂为四氢呋喃和/或甲苯。这些非质子溶剂对各原料、中间体和产物的溶解性较好，易于创造有利于合成反应进行的环境体系。

优选地，步骤S1中，每100毫升第一反应溶剂中加入10～25g邻卤苯酚类底物；优选地，步骤S2中，补充的第一反应溶剂与步骤S1中加入的第一反应溶剂的体积之比为(0.5～1):1；优选地，第二反应溶剂与第一反应溶剂的体积之比为(0.5～2):1。以上溶剂用量及补充工艺下，使得邻卤苯酚类底物和2,3-二氟卤代苯类底物以及格氏试剂所在体系能够形成悬浊液状态或全溶解清亮状态而且不过于粘稠，易被搅拌均匀，对于传质或传热过程均更为有利，便于合成反应均质快速地进行。

在一种优选的实施方式中，待上述偶联反应结束后，步骤S3还包括将偶联反应得到的产物进行提纯的步骤，具体包括：将偶联反应得到的产物进行水解，得到水解液；将水解液静置、分液，得到有机相；水洗有机相至水层的pH值达到中性(比如7)之后，将有机相进行减压浓缩，得到二苯并呋喃类衍生物。

优选地，水解步骤包括：向每升偶联反应得到的产物中加入0.2～0.4升盐酸水溶液；优选地，盐酸水溶液中HCl与邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(5～10):1；优选为(5～8):1；优选地，水解步骤中的反应温度控制在0～30℃，反应时间控制在0.25～0.5小时，加入上述量的盐酸水溶液更有利于水解反应的充分进行，从而更有利于使剩余的格氏试剂、催化剂等充分分离，通过分液过程除去，提高目标产物的纯度。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

本发明提供的制备方法中，采用的格氏试剂可以商购也可以自制。

实施例1

反应式如下：

先向250ml玻璃三口瓶中，加入30ml四氢呋喃，7.2g(0.3mol)的镁屑和1粒碘，氮气保护下，搅拌并升温至55～60℃。之后维持搅拌，向反应瓶中滴加23.6g(0.3mol)的异丙基氯溶于100ml甲苯的溶液，并控制加入速度小于4g/min，使反应液温度保持在55～60℃之间；滴完后，继续保温和搅拌至不再有反应放热现象。

于另一500ml玻璃三口瓶中加入2-氟-6-溴-3-乙氧基苯酚23.5g(0.1mol)和100ml甲苯，维持反应温度25～35℃，将制备好的格氏试剂滴加一半至该反应容器中，控制加入速度小于2g/min，反应1小时，加完后将反应温度升至55～60℃。

继续向反应容器中滴加2,3-二氟-4-丁氧基溴苯30.5g(0.115mol)和100ml甲苯的溶液，并控制加入速度小于5g/min，加完后保持液温55～60℃，继续搅拌反应2个小时。

再将反应温度降至25～30℃，向体系中加入0.78g(0.018mol)氯化锂、1.22g(0.0091mol)氯化铜(约相当于四氯铜酸锂0.01mol)，100ml四氢呋喃和100ml甲苯，维持反应温度25～30℃，将剩余的另一半格氏试剂滴加至该反应容器中，控制加入速度小于2g/min，加完后保持液温25～30℃，继续搅拌反应4个小时。

在另一1000ml玻璃三口瓶中，准备180g(0.74mol)的15％盐酸，并搅拌降温至0～10℃。将上面的反应液，慢慢加到水中水解；一边加入，一边继续搅拌和降温，使得水解温度保持在0～30℃之间。加完后，继续搅拌10分钟，静置、分液。有机层用80ml水洗涤四次至中性，有机层减压浓缩除去溶剂，即得二苯并呋喃类产物的粗品26.5g，气相纯度约99.0％，收率约91.0％。

二苯并呋喃类产物的核磁数据如下：1HNMRδ(ppm)＝0.96(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33(m，5H)，1.71(m，2H)，3.94(t，2H，J＝6.6Hz)，3.98(q，2H，J＝7.2Hz)，6.62(dd，2H，J＝6.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)。

二苯并呋喃类产物的GC-MS质谱数据如下：[M]：320。

实施例2

反应式如下：

先向250ml玻璃三口瓶中，加入50ml的四氢呋喃，7.2g(0.3mol)的镁屑和1粒碘，氮气保护下，搅拌并升温至55～60℃。之后维持搅拌，向反应瓶中滴加15.2g(0.3mol)的氯甲烷溶于150ml四氢呋喃的溶液；并控制加入速度小于5g/min，使反应液温度保持在55～60℃之间；滴完后，继续保温和搅拌至不再有反应放热现象。

于另一100ml玻璃三口瓶中中加入2-氟-6-溴苯酚19g(0.1mol)和100ml甲苯，维持反应温度25～35℃，将制备好的格氏试剂的一半滴加至该反应容器中，控制加入速度小于2g/min，反应1小时，加完后将反应温度升至55～60℃。

继续向反应容器中滴加2,3-二氟-4-乙基溴苯24.3g(0.11mol)和100ml甲苯的溶液，并控制加入速度小于5g/min，加完后保持液温55～60℃，继续搅拌反应2个小时。

再将反应温度降温至25～30℃，并维持该温度，向体系中加入二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)0.71g(0.001mol)，搅拌10分钟后，将剩余的一半格氏试剂滴加至反应体系中，控制加入速度小于2g/min，并维持25～30℃搅拌反应3小时。

在另一1000ml玻璃三口瓶中，准备150g(0.61mol)的15％盐酸，并搅拌降温至0～10℃。将上面的反应液，慢慢加到水中水解；一边加入，一边继续搅拌和降温，使得水解温度保持在0～30℃之间。加完后，继续搅拌10分钟，静置、分液。有机层用80ml水洗涤四次至中性，有机层减压浓缩除去溶剂，即得二苯并呋喃衍生物产品19.2g，气相纯度约99.1％，收率约82.76％。

二苯并呋喃类产物的GC-MS质谱数据如下：[M]：232。

实施例3

反应式如下：

先向250ml玻璃三口瓶中，加入30ml四氢呋喃，7.2g(0.3mol)的镁屑和1粒碘，氮气保护下，搅拌并升温至55～60℃。之后维持搅拌，向反应瓶中滴加23.6g(0.3mol)的异丙基氯溶于100ml甲苯的溶液；并控制加入速度小于4g/min，使反应液温度保持在55～60℃之间；滴完后，继续保温和搅拌至不再有反应放热现象。

于另一500ml玻璃三口瓶中加入2-氟-6-溴-3-乙氧基苯酚23.5g(0.1mol)和100ml甲苯，维持反应温度25～35℃，将制备好的格氏试剂滴加一半至该反应容器中，加完后将反应温度升至40～45℃。

继续向反应容器中滴加2,3-二氟-4-丁氧基溴苯30.5g(0.115mol)和100ml甲苯的溶液，并控制加入速度小于5g/min，加完后保持液温40～45℃，继续搅拌反应5小时。

再将反应温度降至25～30℃，向体系中加入0.78g(0.018mol)氯化锂，1.22g(0.0091mol)氯化铜(约相当于四氯铜酸锂0.01mol)、100ml四氢呋喃和100ml甲苯，维持反应温度10～15℃，将剩余的另一半格氏试剂滴加至该反应容器中，控制加入速度小于2g/min，加完后保持液温10～15℃，继续搅拌反应2个小时。

在另一1000ml玻璃三口瓶中，准备180g(0.74mol)的15％盐酸，并搅拌降温至0～10℃。将上面的反应液，慢慢加到水中水解；一边加入，一边继续搅拌和降温，使得水解温度保持在0～30℃之间。加完后，继续搅拌10分钟，静置、分液。有机层用80ml水洗涤四次至中性，有机层减压浓缩除去溶剂，即得二苯并呋喃类产物的粗品23.8g，气相纯度约98.7％，收率约81.73％。

二苯并呋喃类产物的GC-MS质谱数据如下：[M]：320。

实施例4至6

实施例1、实施例4至6的实验条件均相同，不同之处仅在于2,3-二氟卤代苯类底物和邻卤苯酚类底物的摩尔比不同，具体如表1所示：

表1

由表1可见，当2,3-二氟卤代苯类底物和邻卤苯酚类底物的投料比为1:1(摩尔比)时，反应收率为80.3％，适当增加2,3-二氟卤代苯类底物的用量，反应收率明显增加，当2,3-二氟卤代苯类底物和邻卤苯酚类底物的投料比为1.15:1(摩尔比)时，反应收率为91.0％；但是继续增加2,3-二氟卤代苯类底物的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用2,3-二氟卤代苯类底物和邻卤苯酚类底物的投料比为1.15:1(摩尔比)最佳。

实施例7至8

实施例1、实施例7至8的实验条件均相同，不同之处仅在于使用的格氏试剂不同，具体如表2所示：

表2

由表2可见，当格氏试剂为氯甲烷格氏试剂时，反应收率为87.1％；当格氏试剂为氯丁烷格氏试剂时，反应收率为84.4％；当格氏试剂为异丙基氯格氏试剂时，反应收率最高，为91.0％；综上，本发明格氏试剂选用异丙基氯格氏试剂最佳。

实施例9至12

实施例1、实施例9至12的实验条件均相同，不同之处仅在异丙基氯格氏试剂与邻卤苯酚类底物的摩尔比不同，具体如表3所示：

表3

由表3可见，当第一格氏试剂和第二格氏试剂和邻卤苯酚类底物的投料比分别为为1:1(摩尔比)时，反应收率仅为79.4％，适当增加第一格氏试剂和第二格氏试剂的用量，反应收率明显增加，当第一格氏试剂和第二格氏试剂和邻卤苯酚类底物的投料比为1.5:1(摩尔比)时，反应收率为91％；但是继续增加第一格氏试剂和第二格氏试剂的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用第一格氏试剂和第二格氏试剂和邻卤苯酚类底物的投料比分别为1.5:1(摩尔比)最佳。

实施例13至15

实施例1、实施例13至15的实验条件均相同，不同之处仅在于使用的催化剂不同，具体如表4所示：

表4

由表4可见，当催化剂为氯化镍时，反应收率较低，为62.1％；当催化剂为醋酸钯时，反应收率为85.7％；当催化剂为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)时，反应收率为88.6％；当催化剂为四氯铜酸锂时，反应收率最高，为91.0％；综上，本发明催化剂选用四氯铜酸锂最佳。

实施例16至18

实施例1、实施例16至18的实验条件均相同，不同之处仅在于使用催化剂(四氯铜酸锂)和邻卤苯酚类底物的摩尔比不同，具体如表5所示：

表5

	催化剂：邻卤苯酚类底物(摩尔比)	收率	纯度
				实施例1	0.1:1	91.0％	99.0％
实施例16	0.05:1	76.7％	98.4％
				实施例17	0.08:1	86.9％	98.9％
实施例18	0.15:1	91.2％	99.0％

由表5可见，当催化剂(四氯铜酸锂)和邻卤苯酚类底物的投料比为0.05:1(摩尔比)时，反应收率仅为76.7％，适当增加催化剂的用量，反应收率明显增加，当催化剂和邻卤苯酚类底物的投料比为0.1:1(摩尔比)时，反应收率为91.0％；但是继续增加催化剂的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用催化剂和邻卤苯酚类底物的投料比为0.1:1(摩尔比)最佳。

实施例19至22

实施例1、实施例19至22的实验条件均相同，不同之处仅在于水解用盐酸水溶液中HCl和邻卤苯酚类底物的摩尔比不同，具体如表6所示：

表6

	HCl：邻卤苯酚类底物(摩尔比)	收率	纯度
				实施例1	7.4:1	91.0％	99.0％
实施例19	5:1	89.7％	99.0％
				实施例20	8:1	90.3％	98.9％
实施例21	10:1	89.6％	99.0％
				实施例22	15:1	89.4％	98.9％

由表6可见，当HCl和邻卤苯酚类底物的投料比为5:1(摩尔比)时，反应收率为89.7％，适当增加HCl的用量，反应收率增加，当HCl和邻卤苯酚类底物的投料比为7.4:1(摩尔比)时，反应收率为91.0％；但是继续增加HCl的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用HCl和邻卤苯酚类底物的投料比为7.4:1(摩尔比)最佳。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种二苯并呋喃类衍生物的合成方法，其特征在于，所述二苯并呋喃类衍生物具有通式I所示结构：

所述合成方法包括：

步骤S1，将邻卤苯酚类底物

与第一格氏试剂反应，形成第一中间体；其中X1为溴原子或氯原子；

步骤S2，使所述第一中间体与2,3-二氟卤代苯类底物

反应，形成第二中间体；其中X2为溴原子或氯原子；

步骤S3，在催化剂和第二格氏试剂存在的条件下，使所述第二中间体进行偶联关环反应，得到所述二苯并呋喃类衍生物；其中，所述催化剂为过渡金属催化剂；

其中，R₁和R₂分别独立地选自H原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基的一种或多种；

其中，所述过渡金属催化剂为钯催化剂、铜催化剂、镍催化剂的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，X1和X2相同。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，X1和X2同时为溴原子。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述邻卤苯酚类底物为

所述2,3-二氟卤代苯类底物为/>

或者，所述邻卤苯酚类底物为/>

所述2,3-二氟卤代苯类底物为/>

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一格氏试剂和所述第二格氏试剂分别独立地选自异丙基氯格氏试剂、氯甲烷格氏试剂或氯丁烷格氏试剂。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在进行所述步骤S1之前，所述合成方法还包括：在惰性气体保护下，采用镁和卤代烷烃制备格氏试剂，将所述格氏试剂分为两部分，其中一部分作为所述第一格氏试剂，另一部分作为所述第二格氏试剂。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，将所述格氏试剂的二分之一作为所述第一格氏试剂，所述格氏试剂的另二分之一作为所述第二格氏试剂。

8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述惰性气体选自氮气和/或二氧化碳。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,3-二氟卤代苯类底物与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～1.5):1。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述2,3-二氟卤代苯类底物与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1.1～1.3):1。

12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一格氏试剂与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～2):1；所述第二格氏试剂与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1～2):1。

13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第一格氏试剂与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1.3～1.6):1；所述第二格氏试剂与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(1.3～1.6):1。

14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯和/或二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)。

15.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述铜催化剂为四氯铜酸锂。

16.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述镍催化剂为氯化镍。

17.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(0.05～0.15):1。

18.根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(0.1～0.15):1。

19.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：

步骤S1，将所述邻卤苯酚类底物和第一反应溶剂混合形成预混液；向所述预混液中加入所述第一格氏试剂进行反应，形成含有所述第一中间体的预反应液；

步骤S2，向所述预反应液中加入所述2,3-二氟卤代苯类底物，并补充所述第一反应溶剂，以使所述第一中间体与所述2,3-二氟卤代苯类底物反应，形成含有所述第二中间体的中间反应液；

步骤S3，继续向所述中间反应液中加入所述催化剂、所述第二格氏试剂和可选的第二反应溶剂，进行所述偶联关环反应，得到所述二苯并呋喃类衍生物。

20.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应溶剂和第二反应溶剂分别独立地为非质子溶剂。

21.根据权利要求20所述的合成方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和环己烷的一种或多种。

22.根据权利要求21所述的合成方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃和/或甲苯。

23.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，每100毫升所述第一反应溶剂中加入10～25g所述邻卤苯酚类底物。

24.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，补充的所述第一反应溶剂与所述步骤S1中加入的所述第一反应溶剂的体积之比为(0.5～1):1。

25.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，所述第二反应溶剂与所述第一反应溶剂的体积之比为(0.5～2):1。

26.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，

所述步骤S1中的反应温度控制在25～35℃，反应时间控制在1～2小时；

所述步骤S2中的反应温度控制在55～60℃，反应时间控制在2～3小时；

所述步骤S3中的反应温度控制在25～30℃，反应时间控制在3～6小时。

27.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，待所述偶联反应结束后，所述步骤S3还包括将所述偶联反应得到的产物进行提纯的步骤，具体包括：

将所述偶联反应得到的产物进行水解，得到水解液；

将所述水解液静置、分液，得到有机相；

水洗所述有机相后，减压浓缩，得到所述二苯并呋喃类衍生物。

28.根据权利要求27所述的合成方法，其特征在于，所述水解步骤包括：向每升所述偶联反应得到的产物中加入0.2～0.4升盐酸水溶液。

29.根据权利要求28所述的合成方法，其特征在于，所述盐酸水溶液中HCl与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(5～10):1。

30.根据权利要求29所述的合成方法，其特征在于，所述盐酸水溶液中HCl与所述邻卤苯酚类底物的摩尔数之比为(5～8):1。

31.根据权利要求27所述的合成方法，其特征在于，所述水解步骤中的反应温度控制在0～30℃，反应时间控制在0.25～0.5小时。