CN111454222A - 一种2,4-（1h，3h）-喹唑啉二酮及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑(1H，3H)‑喹唑啉二酮及其衍生物的合成方法，采用CO2及氨基苄腈类化合物为原料，采用本发明所提出的式I的催化剂反应得到2,4‑(1H，3H)‑喹唑啉二酮及其衍生物。该方法所用试剂廉价易得，且为一步法即可合成产物，不需要高压高温的苛刻条件，整个反应体系中没有金属残留，所使用的催化剂还可以回收利用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物的合成方法。
背景技术
目前，对二氧化碳(CO2)的转化利用已成为全球普遍关注的焦点。已报道的关于CO2的转化途径很多，但由于CO2分子自身十分稳定，很难与其它物质发生反应，因此以CO2为原料实现工业化生产的工艺路线很少。而CO2与2-氨基苄腈合成2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮正是极有前景的路线之一。
2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮作为一种药物中间体，被广泛应用于合成各种唑嗪类药物。2,4-(1H，3H) -喹唑啉二酮的苯环各取代基衍生物特别是6,7-二甲氧基-2,4(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物是肾上腺素受体拮抗剂，如吡唑嗪(MinipR1ess1)，布纳唑嗪(Detantol1)和多沙唑嗪(CaR1denalin1)的合成中间体，其本身也可用作抗高血压药。此外，2,4(1H，3H)-喹唑啉二酮也是折那司他类药物如FK366和 KF31327分子合成的中间体，其可以作为醛糖还原酶抑制剂和也可作为糖尿病并发症的治疗药，KF31327 还可被开发作为治疗心脏病和男性缺陷的有效药物。2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的合成方法主要可通过邻氨基苯甲酸与尿素，邻氨基苯甲酰胺与光气，邻氨基苯甲酸与氰酸钾或及氯磺酰基异氰酸酯，以及CO2与 2-氨基苄腈闭环的反应合成。其中CO2与2-氨基苄腈闭环加成反应合成2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮是典型的原子经济性反应，符合绿色化学的发展方向，其研究开发也越来越受重视。
目前报道的关于CO2与2-氨基苄腈闭环加成反应合成2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的催化剂很多，主要有胍类和脒类碱、季铵盐、离子液体、金属碳酸盐、以及卡宾类等(TakumiMizuno，et al.HeteR1oatom ChemistR1y,11(2000),6；AkiR1a Fujii,etal.TetR1ahedR1on 74(2018)2914-2920；Yogesh P.Patil,et al. Catalysis Today 148(2009)355–360；Yogesh P.Patil,et al.GR1een ChemistR1y LetteR1s and R1eviews 1(2008), 127-132；YunqingXiao,et al.R1SC Adv.,5(2015)5032–5037.)然而，这些催化体系大多需要高温高压的苛刻条件才能勉强达到90％以上产率，且产物的分离纯化较为复杂，离子液体类催化剂虽然效果较好，但催化剂负载一般超过100％，回收利用过程更是繁杂，不符合工业的一般需求。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种在常压下高收率下催化CO2与2-氨基苄腈反应合成2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物的方法。该方法所用试剂廉价易得，且为一步法即可合成产物，不需要高压高温的苛刻条件，整个反应体系中没有金属残留，所使用的催化剂还可以回收利用。
实现上述目的的技术方案如下：
一种2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物的合成方法，采用CO2及氨基苄腈类化合物为原料，采用式I所示的催化剂反应得到2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物，
式I中的[BH]+选自脒类或者胍类的有机碱；
式I中的R1、R2、R3选自氢、1～10个碳原子的支链或直链的烷基、硝基，R1、R2、R3为相同或不同的基团。
优选的，式I中的[BH]+，即脒类或者胍类的有机碱选自下述表格中的结构：
优选的，式I中的R1、R2、R3选自氢、1～4个碳原子的支链或直链的烷基或硝基，R1、R2、R3为相同或不同的基团。
优选的，式I所示催化剂选自如下结构：
优选的，所述氨基苄腈类化合物结构如式II所示：
其中R4、R5选自氢、卤素基、1～10个碳原子的支链或直链烷基、含有1～5个碳原子的烷氧基；所述 R4、R5为相同或不同的取代基。
优选的，所述R4、R5选自氢、卤素基、1～5个碳原子的支链或直链烷基、甲氧基；所述R4、R5为相同或不同的取代基。
优选的，式II所示氨基苄腈类化合物选自如下结构：
优选的，当采用式(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)所示的氨基苄腈类化合物时，催化剂使用式(8)所示的催化剂，
当采用式(11)、(13)所示的氨基苄腈类化合物时，还可以采用式(6)所示的催化剂；
当采用式(14)所示的氨基苄腈类化合物时，还可以采用式(2)所示的催化剂。
优选的，所述合成方法的具体反应温度为40～120℃；
优选的，通入CO2的压力为0.1-2Mpa；
优选的，所述催化剂的用量为1-10mol％。此处的催化剂的用量mol％是相对于式II所示氨基苄腈类化合物所言的。
进一步优选的，所述合成方法的具体反应温度为60～80℃；
进一步优选的，所述催化剂的用量为1mol％-5mol％。此处的催化剂的用量mol％是相对于式II所示氨基苄腈类化合物所言的。
优选的，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DMF或DMSO或甲苯或二恶烷。
有益效果
采用本发明的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：
(1)本发明使用的如式I所示的有机碱苯酚盐催化剂体系催化氨基苄腈类化合物活性高，在常压下即可高产率得到2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物。
(2)本发明使用的催化剂合成原料成本低廉，且合成简单，在常温常压下一步即可反应完全，且后续纯化方便。
(3)有机碱苯酚盐催化反应，过程简单，所需要的设备简便，适用于工业化放大。
(4)有机碱苯酚盐催化体系反应条件温和，且无金属残留，条件安全。
(5)有机碱苯酚盐催化剂体系简单，有机碱苯酚盐能够回收利用。
(6)有机碱苯酚盐作为催化剂，可以催化一系列的氨基苄腈类化合物与二氧化碳合成产物，所适应底物多。
综上所述，本发明相比现有的催化体系具有反应条件温和、高效、后处理简单、不含金属，且易回收等明显的优势。
附图说明
结合附图来详细说明本发明的实施例，其中
图1：用催化剂(8)([HDBU][BHT])催化氨基苄腈类化合物(9)和CO2的反应机理图
图2：实施例5制备得到的6-溴-2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的1H NMR图
图3：实施例3制备得到的催化剂8的1H NMR图
图4：实施例4制备得到的2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的1H NMR图
图5：实施例7制备得到的6-氯-2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的1H NMR图
图6：实施例2制备得到的催化剂6的1H NMR图
图7：实施例1制备得到的催化剂2的1HNMR图
图8：实施例13制备得到的6,7-二甲氧基-2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的1H NMR图
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
实施例中所涉及的核磁共振氢谱采用布鲁克公司(Bruker)的Bruker Ascend TM-400型核磁共振氢谱仪测定，所使用氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
下述实施例中所用的原料均购买自上海麦瑞尔化工科技有限公司。
实例中所用的催化剂为序号为(2)或者序号为(6)或者序号为(8)的催化剂，结构分别如下所示：
实例中所用的氨基苄腈类化合物的结构分别为如下：
上述所用的氨基苄氰类化合物对应合成的产物结构如下：
催化剂的合成：
本实施例所用催化剂是采用与[BH]+相对应的醚类或胍类的有机碱与苯酚类的有机酸在溶剂中搅拌混合然后分离得到的。
实施例1：
称取1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)0.2784g(2mmol),加至25ml钳形瓶中，量取2ml二氯甲烷(DCM)加入其中，震荡摇匀。再称取4-甲基苯酚0.235g(2.1mmol)，加入反应瓶中并混合均匀，在室温下搅拌反应2h。待反应完全后，加入2ml甲基丁基醚2ml，洗涤，重复洗涤3次。真空挥发2h以除去残余溶剂，所得催化剂(2)为白色固体0.4g。其1HNMR图谱如图7所示。所用氘代试剂为CDCL3，其化学位移为7.26，峰面积之比为2：2：4：4：3：4，与预期相符，且无明显杂峰，经1HNMR分析可确认催化剂(2)的结构无误。
实施例2:
称取1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)0.2784g(2mmol),加至25ml钳形瓶中，量取2ml二氯甲烷(DCM)加入其中，震荡摇匀。再称取4-甲基-2,6-二叔丁基苯酚0.4408g(2.1mmol)，加入反应瓶中并混合均匀，在室温下搅拌反应2h。待反应完全后，加入2ml甲基丁基醚2ml，洗涤，重复洗涤3次。真空挥发2h以除去残余溶剂，所得催化剂(6)为白色固体0.504g。其1HNMR图谱如图6所示。所用氘代试剂为CDCL3，其化学位移为7.26，峰面积之比为2：4：4：3：4：18，与预期相符，且无明显杂峰，经1H NMR分析可确认催化剂(6)的结构无误。
实施例3：
量取取1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)0.1374ml(1mmol),加至10ml钳形瓶中，量取2ml二氯甲烷(DCM)加入其中，震荡摇匀。再称取4-甲基-2,6-二叔丁基苯酚0.2424g(1.1mmol)，加入反应瓶中并混合均匀，在室温下搅拌反应2h。待反应完全后，加入2ml甲基丁基醚2ml，洗涤，重复洗涤3次。真空挥发2h以除去残余溶剂，所得催化剂(8)为白色固体0.2894g。其1H NMR图谱如图3所示。所用氘代试剂为CDCL3，其化学位移为7.26，峰面积之比为2：2：2：2：3：2：4：2：18，与预期相符，且无明显杂峰，经1H NMR分析可确认催化剂(8)的结构无误。
实施例4：
将氨基苄腈类化合物(9)(1mmol)、有机盐催化剂(8)(0.05mmol)以及1ml的DMSO加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为1.0MPa，升温至80℃，反应时间10h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷(DCM)沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入四氢呋喃10ml(THF)离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(15)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为92.49％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。该实施例催化氨基苄腈类化合物(9)和CO2的反应机理图如图1所示，反应得到的产物的氢谱图如图4 所示。
实施例5：
在不加任何有机溶剂的情况下，将氨基苄腈类化合物(12)(1mmol)、有机盐催化剂8(0.03mmol)，加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为2.0MPa，升温至100℃，反应时间5h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加二氯甲烷(DCM)10ml沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再用四氢呋喃10ml(THF)离心清洗沉淀产物三次，产物性状为白色粉末，真空干燥得到产物(18)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为66.00％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。反应得到的产物(18)的氢谱图如图2所示。
实施例6：
将氨基苄腈类化合物(11)(1mmol)、有机盐催化剂(8)(0.05mmol)以及1mlDMSO加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至80℃，反应时间20h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加二氯甲烷10ml沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃(THF) 离心清洗沉淀产物三次，产物性状为白色粉末，真空干燥得到产物(17)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为95.20％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。
实施例7：
将氨基苄腈类化合物(11)(1mmol)、有机盐催化剂(6)(0.05mmol)以及1ml的DMSO加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至80℃，反应时间20h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃 (THF)离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(17)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为74.00％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。反应得到的产物(17)的氢谱图如图5所示。
实施例8：
将氨基苄腈类化合物(13)(1mmol)、有机盐催化剂(8)(0.1mmol)以及1ml二恶烷加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至80℃，反应时间20h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃(THF) 离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(19)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为93.30％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。
实施例9：
将氨基苄腈类化合物(14)(1mmol)、有机盐催化剂(8)(0.05mmol)以及1ml的DMSO加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至120℃，反应时间20h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃(THF)离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(20)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为 91.30％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。
实施例10：
将氨基苄腈类化合物(10)(1mmol)、有机盐催化剂(8)(0.05mmol)以及1ml的DMF加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至60℃，反应时间10h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃 (THF)离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(16)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为77.16％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。
实施例11：
将氨基苄腈类化合物(12)(1mmol)、有机盐催化剂(8)(0.05mmol)以及1ml的甲苯加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至40℃，反应时间20h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃(THF) 离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(18)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为91.90％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。
实施例12：
将氨基苄腈类化合物(13)(1mmol)、有机盐催化剂(6)(0.05mmol)以及1ml的甲苯加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至40℃，反应时间20h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃(THF) 离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(19)，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为81.70％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。
实施例13：
将氨基苄腈类化合物(14)(1mmol)、有机盐催化剂(2)(0.05mmol)以及1ml的甲苯加入带有机械搅拌和温控加热装置的高压釜中。密封反应釜，用CO2置换釜中空气3次，然后向反应釜中充入CO2至初始压力为0.1MPa，升温至40℃，反应时间20h。待反应完成后，用冰水混合物冷却反应釜至0℃，释放出残余气体，加10ml二氯甲烷沉淀产物，将沉淀产物从DCM溶液中分离，然后再加入10ml四氢呋喃(THF) 离心清洗沉淀产物三次，真空干燥得到产物(20)，如图8所示，产物性状为白色粉末，产物的分离产率为71.10％。分离后的DCM溶液真空干燥6h后除去DCM，回收催化剂，所得催化剂可直接继续利用。
Claims (10)
1.一种2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物的合成方法，其特征在于，采用CO2及氨基苄腈类化合物为原料，采用式I所示的催化剂反应得到2,4-(1H，3H)-喹唑啉二酮及其衍生物，
式I中的[BH]+选自脒类或者胍类的有机碱；
式I中的R1、R2、R3选自氢、1～10个碳原子的支链或直链的烷基、硝基，R1、R2、R3为相同或不同的基团。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式I中的[BH]+选自下述表格中的结构：
和/或
式I中的R1、R2、R3选自氢、1～4个碳原子的支链或直链的烷基或硝基，R1、R2、R3为相同或不同的基团。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式I所示催化剂选自如下结构：
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氨基苄腈类化合物结构如式II所示：
其中R4、R5选自氢、卤素基、1～10个碳原子的支链或直链烷基、含有1～5个碳原子的烷氧基；所述R4、R5为相同或不同的取代基。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述R4、R5选自氢、卤素基、1～5个碳原子的支链或直链烷基、甲氧基；所述R4、R5为相同或不同的取代基。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，式II所示氨基苄腈类化合物选自如下结构：
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体反应温度为40～120℃；和/或
通入CO2的压力为0.1-2Mpa；和/或
所述催化剂的用量为1-10mol％。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应温度为60～80℃；和/或
所述催化剂的用量为1mol％-5mol％。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应温度为80℃；通入CO2的压力为0.1Mpa；所述催化剂的用量为5mol％。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DMF或DMSO或甲苯或二恶烷。
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