CN103467387B - 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的方法，该方法包括：在催化剂存在下，将式（3）所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶接触，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物，所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐。本发明还公开了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括将本发明提供的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物。本发明提供的方法具有转化率高、产品纯度高、操作简便及对环境友好的突出优点。

Description

一种制备嘧菌酯及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种制备式（4）所示嘧菌酯及式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的方法。
背景技术
嘧菌酯是捷利康公司发现并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，其化学名称为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其结构式如下（4）所示：
该化合物是一种高效、广谱型杀菌剂，几乎可以防治所有真菌、卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌纲病害，并广泛应用于作物的茎叶处理、种子处理过程。
结构式分别如下（1）和（2）所示的化合物是工业上制备嘧菌酯的关键中间体，专利文献WO92/08703公开了两者典型的制备方法，所述制备方法如下：
其中，式（3）所示化合物化学名称为：3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮。将式（3）所示化合物先与甲醇钠反应，再与4,6-二氯嘧啶反应得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物，该反应过程需要20-43小时。反应选择性差，该步产物很难分离，经后续反应最终得到嘧菌酯的收率约为40%，且产品质量差，成黑棕色。
CN102311392A报道了一种改进的方法，在式（3）所示化合物与甲醇钠反应得到式（8）所示化合物后，引入催化剂1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）。在催化剂作用下，式（8）所示化合物和4,6-二氯嘧啶反应得到式（1）所示中间体；式（1）所示化合物在KHSO4作用下转化成式（2）所示中间体。其报道的化学反应过程如下：
该方法因引入了催化剂DABCO，提高了式（8）所示化合物和4,6-二氯嘧啶的反应速率，大大缩短了反应时间，该过程可以在1.5小时完成。
但是，上述技术存在以下缺点：
1）WO92/08703和CN102311392A描述的式（3）所示化合物先与甲醇钠反应生成的式（8）所示化合物。由于该反应是一个强放热过程，生成的式（8）所示化合物是不稳定的，在受热或较长时间储存时，会转化成式（9）、式（10）、式（11）和式（12）所示的化合物，导致收率下降。尤其当该技术方案应用到工业化规模时，由于反应产生大量的热量，该反应时间会大大延长，将导致这些副反应显著地增加，从而降低反应的收率。
2）式（8）所示化合物与4,6-二氯嘧啶的反应也是一个放热过程，该反应过程对反应温度非常敏感，当温度低时，反应速率显著下降，当温度偏高时，会形成如式（15）所示的偶联产物。4,6-二氯嘧啶为固体，在工业生产中，通常只能采用一次性加入或分批加入4,6-二氯嘧啶；在催化剂DABCO存在下，反应速率大大提高，这种加料方式将导致反应放热不均匀，反应温度不易控制，导致偶联产物显著增加，反应收率下降。
3)WO92/08703和CN102311392A描述的式(1)所示中间体转化成式(2)所示中间体的过程，式(1)和式(2)所示中间体均为粘稠液体，催化剂硫酸氢钾为固体，在工业化大生产中，固液混合暨搅拌问题不容易解决。
针对上述问题，本发明报道了一种新的方法，反应过程容易控制，操作简便，更适合工业化大生产。
发明内容
本发明提供了一种反应过程易于控制、操作简便且具有高收率的制备式（4）所示嘧菌酯及式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的方法。
本发明提供了一种制备式（1）和式（2）所示中间体的方法，该方法包括：在催化剂存在下，将式（3）所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶接触，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物，所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐。
本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括以下步骤：
a）应用本发明所提供的方法制备式（1）和式（2）所示中间体的混合物；
b）在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a）所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，使式（1）所示中间体转化为式（2）所示中间体；
c）将步骤b）中所述的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物。
本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括以下步骤：
a）在氮杂二环化合物或其盐存在下，式（3）所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶在10-15℃反应1-3小时，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物；
b）在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a）所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，使式（1）所示中间体转化为式（2）所示中间体；
c）将步骤b）中所述的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物。
本发明提供的制备式（4）所示嘧菌酯及式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的方法，通过使式（3）所示化合物与4,6-二卤代嘧啶在甲醇钠和催化剂存在下接触，使得该方法能够获得高达99.5%的转化率及92.7%的选择性。而且，通过所述方法制得的式（4）所示嘧菌酯纯度高，且整个反应可通过一锅法完成，避免了中间产物复杂的后处理过程，操作简便。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
根据本发明的一方面，本发明提供了一种制备式（1）和式（2）所示中间体的方法，该方法包括：在催化剂存在下，将式（3）所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶接触，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物，所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐。
根据本发明，只要使式（3）所示化合物与4,6-二卤代嘧啶在甲醇钠和氮杂二环化合物或其盐催化剂存在下接触，即可获得相对于CN102311392A中先将式（3）所示化合物与甲醇钠反应得到式（8）所示化合物，然后在1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）催化下，式（8）所示中间产物与4,6-二氯嘧啶反应的方法更高的选择性和收率。其中，使式（3）所示化合物与4,6-二卤代嘧啶在甲醇钠和氮杂二环化合物或其盐催化剂存在下接触的方式可以是各种各样的方式，只要能够实现式（3）所示化合物、4,6-二卤代嘧啶、甲醇钠和氮杂二环化合物或其盐催化剂同时存在于反应体系中即可。
优选情况下，所述接触的条件还可以包括：在反应起始阶段向反应体系中加入无水碳酸钾和/或甲酸甲酯。
加入无水碳酸钾可以使得反应在后期进行得更加彻底，而且还能减少甲醇钠的用量，从而减少因大量甲醇钠的存在而产生一系列副反应。而添加甲酸甲酯则可以增强过渡态开环产物的稳定性。
相对于1mol式（3）所示化合物的用量，所述无水碳酸钾的用量为0-1mol，优选为0.05-0.1mol；所述甲酸甲酯的用量为0-4mol，优选为0.5-3mol；且所述无水碳酸钾和甲酸甲酯的总用量为0.1-5mol，优选为0.7-3.8mol。
本发明的发明人发现，当所述开环催化剂中同时含有甲醇钠、无水碳酸钾和甲酸甲酯且三者以1：0.05-0.1：0.5-3的比例使用时，可以获得更高的选择性和收率。
其中，对该反应的原料的添加顺序没有特别限定，例如可以将式（3）所示化合物、4,6-二卤代嘧啶、氮杂二环或其盐和无水碳酸钾和/或甲酸甲酯以任意顺序加入到反应体系中。
其中，对甲醇钠的添加形式没有特别的限定，例如可以将所述甲醇钠用常规溶剂溶解后缓慢滴加到反应体系中，具体地，可以将甲醇钠溶于醇类试剂或水溶液中，再缓慢滴加到反应体系中；也可以将甲醇钠用常规溶剂溶解后缓慢倒入到反应体系中；还可以将甲醇钠直接添加到反应体系中。
本发明中，对反应所使用的溶剂并没有特别的限定，可以为化学反应中常规使用的非质子溶剂，例如可以为甲苯、二甲苯、氯苯、苯、乙醚、四氯化碳、丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和四氢呋喃（THF）中的任意一种或几种。
本发明中，所述C1-C6的烃基包括链状烃基和环状烃基。优选地，所述链状烃基包括饱和链状烃基和不饱和链状烃基，例如所述饱和链状烃基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基中的任意一种，所述不饱和链状烃基可以为丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基中的任意一种。所述环状烃基包括饱和环状烃基和不饱和环状烃基，例如所述饱和环状烃基可以为环丙基、环戊基和环己基中的任意一种，所述不饱和环状烃基可以为环丙烯基、环戊烯基和环己烯基中的任意一种。进一步优选地，所述C1-C6的烃基为甲基。
本发明中，所述C1-C6的烃氧基包括饱和烃氧基和不饱和烃氧基，例如所述饱和烃氧基可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环戊氧基、环己基氧基和正己氧基中的任意一种，所述不饱和烃氧基可以为烯丙氧基和环烯丙氧基中的任意一种。优选地，所述C1-C6的烃氧基为甲氧基。
本发明中，相对于1mol式（3）所示化合物，所述氮杂二环化合物或其盐的用量可以为0.0005-1mol，优选为0.001-0.1mol；所述甲醇钠的用量可以为0.5-1.5mol，优选为0.8-1.2mol；所述4,6-二卤代嘧啶的用量可以为0.5-2mol，优选为0.8-1.5mol。
本发明中，反应接触的温度为-20℃到60℃，优选为-10℃到50℃。
本发明中，所述氮杂二环化合物为式（5）、式（6）或式（7）所示化合物以及它们的盐中的至少一种；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、C1-C6的烃基或C1-C6的烃氧基，或者R1和R2合为羰基、硫代羰基、环烷硫醚基、环烷氧基或缩酮结构；R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、C1-C6的烃基、C1-C6的烃氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、氰基、氟、氯或溴。
优选地，在本发明中，所述氮杂二环化合物为1-氮双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-酮、1'-氮杂螺[1,3]二氧戊环-2，3'-二环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,6-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷、6-甲基-1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷或者它们的盐中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式，本发明的式（1）和式（2）所示中间体可以通过如下步骤获得：在-20℃至60℃温度中，甲醇钠存在下，以式（3）所示化合物的摩尔总量为基准，将1mol式（3）所示化合物与0.5-2mol的4,6-二卤代嘧啶和0.0005-1mol氮杂二环或其盐催化剂以及总量为0.1-5mol的无水碳酸钾和/或甲酸甲酯混合。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括以下步骤：
a）应用本发明所提供的方法制备式（1）和式（2）所示中间体的混合物；
b）在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a）所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，使式（1）所示中间体转化为式（2）所示中间体；
c）将步骤b）中所述的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物。
本发明中，式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，所述式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐的用量的摩尔比可以为1：0.7-1.2。
优选地，所述式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下进行反应的条件还包括：将式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐与乙酸丁酯接触，所述接触的条件包括反应温度为40℃至120℃，反应时间为30-300分钟。进一步优选为反应温度为60℃至100℃，反应时间为60-250分钟。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括以下步骤：
a）在氮杂二环化合物或其盐存在下，式（3）所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶在10-15℃反应1-3小时，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物；
b）在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a）所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，使式（1）所示中间体转化为式（2）所示中间体；
c）将步骤b）中所述的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物。
本发明中，步骤c）中所述式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应的条件包括反应温度为75℃至125℃，反应时间为3-6小时。优选地，反应温度为80℃至100℃，反应时间为4-5小时。
根据本发明的优选实施方式，本发明的式（4）所示嘧菌酯化合物可以通过如下步骤获得：
a）在-20℃至60℃温度中，甲醇钠存在下，以式（3）所示化合物的摩尔总量为基准，将1mol式（3）所示化合物与0.5-2mol的4,6-二卤代嘧啶和0.0005-1mol氮杂二环或其盐催化剂以及总量为0.1-5mol的无水碳酸钾和/或甲酸甲酯混合，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物。
b）在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a）所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，得到式（2）所示中间体；
c）将步骤b）中得到的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物；在40℃至120℃温度下，向所得式（2）所示中间体中添加0.7-1.2mol的2-氰基苯酚或其盐，在0.0005-1mol氮杂二环化合物或其盐催化剂以及溶剂量的乙酸丁酯存在下反应0.5-5小时，即可以得到式（4）所示嘧菌酯化合物。
下面将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，式（3）所示化合物由已知方法(WO9208703)以苯丙呋喃-2-(3H)-酮通过本实验室自制，纯度为97重量%。
以下实施例中的总收率按照以下公式得到：
收率=式（3）所示化合物转化率*选择性
总收率=式（4）所示化合物的摩尔量/苯丙呋喃-2-(3H)-酮的摩尔量×100%。
以下实施例中，化合物的纯度采用气相色谱法（GC）测定。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的甲苯、3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.20mol）、4,6-二氯嘧啶(0.206mol)、无水碳酸钾（0.03mol）、甲酸甲酯（0.4mol）和2-甲基-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷（0.008mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（12mL），滴加完成后搅拌反应30min。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92.3%，LC检测式2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为78：22，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.5%，选择性为93.2%，收率为92.7%。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的甲苯、3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.20mol）、4,6-二氯嘧啶(0.16mol)、无水碳酸钾（0.01mol）、甲酸甲酯（0.1mol）和DABCO（0.0002mol），开启搅拌，降温至-10℃，随后控温在-10℃至20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（9.6mL），滴加完成后搅拌反应30min。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.2%，选择性为92.7%，收率为92%。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的甲苯、3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.20mol）、4,6-二氯嘧啶(0.3mol)、无水碳酸钾（0.16mol）、甲酸甲酯（0.6mol）和1'-氮杂螺[1,3]二氧戊环-2，3'-二环[2.2.2]辛烷（0.02mol），开启搅拌，降温至10℃，随后控温在15-40℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（14.4mL），滴加完成后搅拌反应30min。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91.7%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为79：21，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.3%，选择性为91.9%，收率为91.3%。
实施例4
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的甲苯、3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.20mol）、4,6-二氯嘧啶(0.206mol)、无水碳酸钾（0.03mol）、甲酸甲酯（0.4mol）和2,6-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.008mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（13mL），滴加完成后搅拌反应30min。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为90%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.4%，选择性为91.2%，收率为90.7%。
实施例5
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的甲苯、3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.20mol）、4,6-二氯嘧啶(0.206mol)、无水碳酸钾（0.03mol）、甲酸甲酯（0.4mol）和2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.008mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在1h内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（10mL），滴加完成后搅拌反应0.5小时。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91.8%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为80：20，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.0%，选择性为92.1%，收率为91.2%。
实施例6
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
在氮气保护下，依次向反应瓶中加入200ml干燥的甲苯、3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.20mol）、4,6-二氯嘧啶(0.206mol)、无水碳酸钾（0.03mol）、甲酸甲酯（0.4mol）和1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（0.008mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（10mL），滴加完成后搅拌反应30min。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91.3%，LC检测式2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为81：19，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.4%，选择性为90.7%，收率为90.2%。
实施例7
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，反应中不添加无水碳酸钾和甲酸甲酯。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为89.5%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为77：23，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为97.2%，选择性为91.2%，收率为88.6%。
实施例8
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，反应中不添加甲酸甲酯。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为89%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为98.7%，选择性为90.8%，收率为89.6%。
实施例9
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，反应中不添加无水碳酸钾。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为89%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为98.2%，选择性为90.7%，收率为89.1%。
实施例10
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，第一耦合催化剂2-甲基-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷的用量为0.004mol。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为72：28，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.0%，选择性为92.7%，收率为91.8%。
实施例11
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，第一耦合催化剂2-甲基-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷的用量为0.002mol。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为72：28，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.1%，选择性为91.6%，收率为90.8%。
实施例12
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，第一耦合催化剂2-甲基-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷的用量为0.001mol。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为89.7%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为71：29，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为98.3%，选择性为90.3%，收率为88.8%。
实施例13
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，第一耦合催化剂2-甲基-1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷的用量为0.016mol。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为89.1%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为71：29，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.5%，选择性为89.5%，收率为89.1%。
实施例14
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，甲醇钠的滴加完成时间为30min，滴加完成后取样分析。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为89.3%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为78：22，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为97.5%，选择性为91.0%，收率为88.7%。
实施例15
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，甲醇钠的滴加完成时间为90min，滴加完成后取样分析。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91.3%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为79：21，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.3%，选择性为89.5%，收率为88.9%。
实施例16
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是，甲醇钠的滴加完成时间为150min，滴加完成后取样分析。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为89.3%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为79：21，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.5%，选择性为87.8%，收率为87.4%。
实施例17
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是使用二甲苯作为溶剂。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91.8%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.1%，选择性为92.7%，收率为91.9%。
实施例18
本实施例用于说明本发明提供的式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的制备方法。
按照实施例1的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是使用氯苯作为溶剂。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92.1%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为77：23，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为99.3%，选择性为92.3%，收率为91.7%。
对比例1
采用WO9208703提供的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。
在氮气保护下，将3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮(0.05mol)溶于四氢呋喃(100ml)。向其中加入甲醇钠(0.05mol)和甲醇(0.05mol)。添加时放热剧烈(20℃升至45℃)。冷却至20℃，搅拌15min，加入4,6-二氯嘧啶(0.05mol),搅拌22小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩后，再用二氯甲烷溶解，加入水洗涤，分层后将有机相浓缩，得到粘性油状物2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯含量为54.3%，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为95.4%，选择性为47.4%，收率为45.2%。
对比例2
采用CN102311392A提供的方法制备2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。
将3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.1mol）与碳酸钾（0.05mol）混合于80ml甲苯溶剂中，冷却温度0℃，加入28重量%的甲醇钠甲醇溶液(5mL)，反应25min。向上步反应液中加入4,6-二氯嘧啶（0.11mol）和催化剂DABCO（0.006mol），反应60min，过滤除去无机盐，滤液水洗，蒸馏回收甲苯，得到粘性油状物2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯含量为65.7%，3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮的转化率为94.7%，选择性为48.1%，收率为55.2%。
通过实施例1-18和对比例1-2可以看出，采用本发明提供的方法制备(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯明显较对比例中的制备方法转化率高、选择性好且收率高。而且，采用本发明提供的方法一步合成了(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，克服了现有技术提供的方法中产生的中间产物不稳定的缺陷。本发明提供的方法较现有技术的合成方法大大缩短了反应时间，提高了生产效率。
实施例19
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式（4）所示嘧菌酯化合物的方法。
在氮气保护下，依次向3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.1mol）的甲苯（100mL）溶液中加入4,6-二氯嘧啶(0.1mol)、无水碳酸钾（0.015mol）、甲酸甲酯（0.15mol）和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.002mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液(5mL)，滴加完成后搅拌反应30min，得到含有固体的混合物。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24。随后，向反应瓶内加入水100g，搅拌使固体溶解，静置分层后，将有机相浓缩，得到粘稠状液体。向所得粘稠状液体中加入硫酸二甲酯(0.003mol)，在负压状态下升温至110℃，保温反应60min，GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为0.8：99.2，得到粘稠性液体化合物(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入80ml乙酸丁酯、2-氰基苯酚(0.085mol)、无水碳酸钾(0.095mol)、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.003mol)，搅拌下将反应混合物升温至85℃，保温200min进行反应，用GC检测反应进行的情况，当GC显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-甲氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于1%时向体系中加入50ml水，搅拌10min后，80℃下静置10min分层，去除水相，并再次加水重复洗涤有机相一次，将获得的有机相降温到-5℃，析出结晶物，然后过滤，得到嘧菌酯的湿滤饼，将滤饼用乙酸丁酯淋洗，淋洗后的滤饼用50ml甲醇加热至约50-60℃打浆洗涤、过滤和烘干，得到27.8g（0.0690mol）淡黄色固体，纯度为99.5%，收率69.0%。
实施例20
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式（4）所示嘧菌酯化合物的方法。
在氮气保护下，依次向3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.1mol）的二甲苯（100mL）溶液中加入4,6-二氯嘧啶(0.1mol)、无水碳酸钾（0.015mol）、甲酸甲酯（0.15mol）和2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.002mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液(5mL)，滴加完成后搅拌反应30min，得到含有固体的混合物。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24。随后，在负压下，蒸馏出甲酸甲酯和甲醇，负压脱溶结束后，向反应瓶内加入水50g，搅拌使固体溶解，静置分层后，将有机相浓缩，得到粘稠状液体。向所得粘稠状液体中加入硫酸二甲酯(0.003mol)，醋酸酐(0.1mol)升温至105℃，保温回流反应60min，GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为1.0：99，将反应液在负压下浓缩，脱除溶剂后得到粘稠性液体(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入80ml乙酸丁酯、2-氰基苯酚(0.085mol)、无水碳酸钾(0.095mol)、2,6-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.003mol)，搅拌下将反应混合物升温至100℃，保温250min进行反应，用GC检测反应进行的情况，当GC显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-甲氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于1%时向体系中加入50ml水，搅拌10min后，80℃下静置10分钟分层，去除水相，并再次加水重复洗涤有机相一次，将获得的有机相降温到-5℃，析出结晶物，然后过滤，得到嘧菌酯的湿滤饼，将滤饼用乙酸丁酯淋洗，淋洗后的滤饼用50ml甲醇加热至约50-60℃打浆洗涤、过滤和烘干，得到28.1g（0.0697mol）淡黄色固体，纯度为99.6%，收率69.7%。
实施例21
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式（4）所示嘧菌酯化合物的方法。
在氮气保护下，依次向3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.1mol）的二甲苯（100mL）溶液中加入4,6-二氯嘧啶(0.1mol)、无水碳酸钾（0.015mol）、甲酸甲酯（0.15mol）和2,6-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.002mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液(5mL)，滴加完成后搅拌反应30min，得到含有固体的混合物。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24。随后，在负压下，蒸馏出甲酸甲酯和甲醇，负压脱溶结束后，向反应瓶内加入水50g，搅拌使固体溶解，静置分层后，将有机相浓缩，得到粘稠状液体。向所得粘稠状液体中加入硫酸二甲酯(0.003mol)，醋酸酐(0.1mol)升温至105℃，保温回流反应60min，GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为1.0：99，将反应液在负压下浓缩，脱除溶剂后得到粘稠性液体(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入80ml乙酸丁酯、2-氰基苯酚(0.085mol)、无水碳酸钾(0.095mol)、2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.003mol)，搅拌下将反应混合物升温至60℃，保温60min进行反应，用GC检测反应进行的情况，当GC显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-甲氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于1%时向体系中加入50ml水，搅拌10min后，80℃下静置10min分层，去除水相，并再次加水重复洗涤有机相一次，将获得的有机相降温到-5℃，析出结晶物，然后过滤，得到嘧菌酯的湿滤饼，将滤饼用乙酸丁酯淋洗，淋洗后的滤饼用50ml甲醇加热至约50-60℃打浆洗涤、过滤和烘干，得到27.3g（0.0677mol）淡黄色固体，纯度为99.4%，收率67.7%。
实施例22
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式（4）所示嘧菌酯化合物的方法。
在氮气保护下，依次向3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.1mol）的二甲苯（100mL）溶液中加入4,6-二氯嘧啶(0.1mol)、无水碳酸钾（0.015mol）、甲酸甲酯（0.15mol）和2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.002mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液(5mL)，滴加完成后搅拌反应30min，得到含有固体的混合物。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24。随后，在负压下，蒸馏出甲酸甲酯和甲醇，负压脱溶结束后，向反应瓶内加入水50g，搅拌使固体溶解，静置分层后，将有机相浓缩，得到粘稠状液体。向所得粘稠状液体中加入硫酸二甲酯(99%，0.38g，0.003mol)，醋酸酐(0.1mol)升温至105℃，保温回流反应60min，GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为1.0：99，将反应液在负压下浓缩，脱除溶剂后得到粘稠性液体(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入80ml乙酸丁酯、2-氰基苯酚(0.085mol)、无水碳酸钾(0.095mol)、2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.003mol)，搅拌下将反应混合物升温至100℃，保温200min进行反应，用GC检测反应进行的情况，当GC显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-甲氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于1%时向体系中加入50ml水，搅拌10min后，80℃下静置10分钟分层，去除水相，并再次加水重复洗涤有机相一次，将获得的有机相降温到-5℃，析出结晶物，然后过滤，得到嘧菌酯的湿滤饼，将滤饼用乙酸丁酯淋洗，淋洗后的滤饼用50ml甲醇加热至约50-60℃打浆洗涤、过滤和烘干，得到27.3g（0.0677mol）淡黄色固体，纯度为99.4%，收率67.7%。
对比例3
在氮气保护下，依次向3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.1mol）的甲苯（100ml）溶液中加入4,6-二氯嘧啶(0.1mol)、无水碳酸钾（0.015mol）、甲酸甲酯（0.15mol）和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.002mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（5ml），滴加完成后搅拌反应30min，得到含有固体的混合物。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24。随后，向反应瓶内加入水100g，搅拌使固体溶解，静置分层后，将有机相浓缩，得到粘稠状液体。向所得粘稠状液体中加入硫酸二甲酯(0.003mol)，在负压状态下升温至110℃，保温反应60min，GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为1.0：99，得到粘稠性液体(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入80mlDMF、2-氰基苯酚(0.085mol)、无水碳酸钾(0.095mol)、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.003mol)，搅拌下将反应混合物升温至100℃，保温120min进行反应，用GC检测反应进行的情况，当GC显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-甲氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于1%时，负压脱溶，脱出DMF后向体系中加入50ml水，80ml乙酸丁酯，搅拌10min后，80℃下静置10min分层，去除水相，并再次加水重复洗涤有机相一次，将获得的有机相降温到-5℃，析出结晶物，然后过滤，得到嘧菌酯的湿滤饼，将滤饼用乙酸丁酯淋洗，淋洗后的滤饼用50ml甲醇加热至约50-60℃打浆洗涤、过滤和烘干，得到26.1g（0.0648mol）淡黄色固体，纯度为99.5%，收率64.8%。
对比例4
在氮气保护下，依次向3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮（0.1mol）的甲苯（100ml）溶液中加入4,6-二氯嘧啶(0.1mol)、无水碳酸钾（0.015mol）、甲酸甲酯（0.15mol）和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（0.002mol），开启搅拌，降温至5℃，随后控温在5-20℃，在60min内向反应瓶内滴加29重量%的甲醇钠甲醇溶液（5ml），滴加完成后搅拌反应30min，得到含有固体的混合物。GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为92%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为76：24。随后，向反应瓶内加入水100g，搅拌使固体溶解，静置分层后，将有机相浓缩，得到粘稠状液体。向所得粘稠状液体中加入硫酸二甲酯(0.003mol)，在负压状态下升温至110℃，保温反应60min，GC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为91%，LC检测2-(2-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为1.0：99，得到粘稠性液体(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入80mlDMSO、2-氰基苯酚(0.085mol)、无水碳酸钾(0.095mol)、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.003mol)，搅拌下将反应混合物升温至100℃，保温120min进行反应，用GC检测反应进行的情况，当GC显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-甲氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于1%时,负压脱除DMSO，脱溶结束后向体系中加入50ml水，80ml甲苯，搅拌10min后，80℃下静置10分钟分层，去除水相，并再次加水重复洗涤有机相一次，将获得的有机相降温到-5℃，析出结晶物，然后过滤，得到嘧菌酯的湿滤饼，将滤饼用甲苯淋洗，淋洗后的滤饼用50ml甲醇加热至约50-60℃打浆洗涤、过滤和烘干，得到26.1g（0.0648mol）淡黄色固体，纯度为99.1%，收率64.8%。
通过实施例19-22和对比例3-4可以看出，采用本发明提供的方法制备嘧菌酯操作简单，避免了中间产物的提纯处理步骤。而且，在本发明提供的制备嘧菌酯的方法中，产品可以直接在反应后期的溶剂中析出，这不但简化了生产嘧菌酯的生产工艺，而且大大降低了工业化生产嘧菌酯的成本。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (8)

1.一种制备式(1)和式(2)所示嘧菌酯中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在-20℃到60℃温度中，甲醇钠存在下，以式(3)所示化合物的摩尔总量为基准，将相对于1mol式(3)所示化合物与0.5-2mol的4,6-二氯嘧啶和0.0005-1mol氮杂二环化合物或其盐催化剂以及总量为0.1-5mol的无水碳酸钾和/或甲酸甲酯接触，得到式(1)和式(2)所示中间体的混合物，所述氮杂二环化合物为式(5)、式(6)或式(7)所示化合物以及它们的盐中的至少一种；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、C1-C6的烃基或C1-C6的烃氧基，或者R1和R2合为羰基、硫代羰基、环烷硫醚基、环烷氧基或缩酮结构；R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、C1-C6的烃基、C1-C6的烃氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、氰基、氟、氯或溴。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氮杂二环化合物为1-氮双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-酮、1'-氮杂螺[1,3]二氧戊环-2，3'-二环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,6-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷和6-甲基-1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷以及这些化合物所对应盐中的至少一种。
3.一种制备嘧菌酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)应用权利要求1-2中任意一项所述的方法制备式(1)和式(2)所示中间体的混合物；
b)在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a)所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，使式(1)所示中间体转化为式(2)所示中间体；
c)将步骤b)中所述的式(2)所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式(4)所示嘧菌酯化合物，所述氮杂二环化合物为式(5)、式(6)或式(7)所示化合物以及它们的盐中的至少一种；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、C1-C6的烃基或C1-C6的烃氧基，或者R1和R2合为羰基、硫代羰基、环烷硫醚基、环烷氧基或缩酮结构；R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、C1-C6的烃基、C1-C6的烃氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、氰基、氟、氯或溴。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤c)中所述式(2)所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应的条件包括反应温度为75℃至125℃，反应时间为3-6小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述氮杂二环化合物为1-氮双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-酮、1'-氮杂螺[1,3]二氧戊环-2，3'-二环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,6-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷和6-甲基-1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷以及这些化合物所对应盐中的至少一种。
6.一种制备嘧菌酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)在10℃到15℃温度中，甲醇钠存在下，以式(3)所示化合物的摩尔总量为基准，将相对于1mol式(3)所示化合物与0.5-2mol的4,6-二氯嘧啶和0.0005-1mol氮杂二环化合物或其盐催化剂以及总量为0.1-5mol的无水碳酸钾和/或甲酸甲酯接触反应1-3小时，得到式(1)和式(2)所示中间体的混合物；
b)在催化量的硫酸二甲酯存在下，将步骤a)所得的混合物在95-105℃条件下反应1-3小时，使式(1)所示中间体转化为式(2)所示中间体；
c)将步骤b)中所述的式(2)所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式(4)所示嘧菌酯化合物；
所述氮杂二环化合物为式(5)、式(6)或式(7)所示化合物以及它们的盐中的至少一种；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、C1-C6的烃基或C1-C6的烃氧基，或者R1和R2合为羰基、硫代羰基、环烷硫醚基、环烷氧基或缩酮结构；R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、C1-C6的烃基、C1-C6的烃氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、氰基、氟、氯或溴。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤c)中所述式(2)所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应的条件包括反应温度为75℃至125℃，反应时间为3-6小时。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述氮杂二环化合物为1-氮双环[2.2.2]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-酮、1'-氮杂螺[1,3]二氧戊环-2，3'-二环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,6-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,5-二甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷和6-甲基-1,5-二氮杂双环[3.2.2]壬烷以及这些化合物所对应盐中的至少一种。
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