WO2015032192A1 - 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 Download PDF

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methyl
compound
phenyl
mol
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陈建伟
王文军
池剑鸿
赵永长
邓旭芳
王龙
金文涛
陈国斌
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北京颖泰嘉和生物科技有限公司
上虞颖泰精细化工有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing azoxystrobin of formula (4) and azoxystrobin intermediate of formula (1) and formula (2)
  • Azoxystrobin is the first commercial methoxy acrylate fungicide discovered by the company, and its chemical name is (E)-2- ⁇ 2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidine.
  • Methyl 4-methyloxy]phenyl ⁇ -3-methoxyacrylate the structural formula of which is shown in the following (4): This compound is a high-efficiency, broad-spectrum fungicide that can control almost all fungi, oomycetes, algae, ascomycetes and deuteromycetes, and is widely used in crop stem and leaf treatment and seed treatment. .
  • the chemical name of the compound represented by the formula (3) is: 3-((x-methoxy)methylene phenylpropan-2-yl-2C3H)-one.
  • the compound represented by the formula (3) is first reacted with sodium methoxide, and then reacted with 4,6-dichloropyrimidine to obtain the formula (1) and the formula (2).
  • a mixture of the indicated intermediates which takes 20 to 43 hours.
  • the reaction selectivity is poor, and the product of this step is difficult to separate.
  • the yield of azoxystrobin is finally about 40% after the subsequent reaction, and the product quality is poor, and it is dark brown.
  • CN102311392A reports an improved process in which a compound of formula (3) is reacted with sodium methoxide to give a compound of formula (8), followed by introduction of the catalyst 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane ( DABCO). Under the action of a catalyst, the compound of the formula (8) is reacted with 4,6-dichloropyrimidine to obtain an intermediate of the formula (1); the compound represented by the formula (1) is converted into the formula (2) by the action of KHS0 4 . Intermediate.
  • the chemical reaction process reported is as follows:
  • This method improves the reaction rate of the compound of the formula (8) and the 4,6-dichloropyrimidine by introducing the catalyst DABCO, and the reaction time is greatly shortened, and the process can be completed in 1.5 hours.
  • a compound of the formula (8) which is obtained by reacting a compound represented by the formula (3) described in WO92/08703 and CN102311392A with sodium methoxide. Since the reaction is a strong exothermic reaction, the resulting compound of the formula (8) is unstable, and is converted into the formula (9), the formula (10), and the formula (11) when stored under heat or for a long period of time. The compound represented by the formula (12) causes a decrease in yield. Especially when the technical solution is applied to an industrial scale, since the reaction generates a large amount of heat, the reaction time is greatly prolonged, which causes a significant increase in these side reactions, thereby lowering the reaction.
  • the present invention reports a new method which is easy to control, easy to operate, and more suitable for industrial large-scale production. Summary of the invention
  • the present invention provides a process for preparing an azoxystrobin (1) represented by the formula (4) and an azoxystrobin intermediate represented by the formula (2), which are easy to control, easy to handle, and have high yield.
  • the present invention provides a process for producing an intermediate of the formula (1) and the formula (2), which comprises: a compound represented by the formula (3) in the presence of a catalyst
  • the sodium methoxide is contacted with 4,6-dichloropyrimidine to obtain a mixture of the intermediates of the formula (1) and the formula (2), and the catalyst is an azabicyclic compound or a salt thereof.
  • the invention also provides a method for preparing azoxystrobin, the method comprising the steps of:
  • step b) reacting the mixture obtained in step a) in the presence of a catalytic amount of dimethyl sulfate at 95-105 ° C for 1-3 hours to convert the intermediate of formula (1) to formula (2)
  • step a) reacting the mixture obtained in step a) in the presence of a catalytic amount of dimethyl sulfate at 95-105 ° C for 1-3 hours to convert the intermediate of formula (1) to formula (2)
  • the invention provides a method for preparing azoxystrobin represented by formula (4) and azoxystrobin intermediate represented by formula (1) and formula (2) by using compound represented by formula (3) with 4,6-dihalide
  • the substitution of pyrimidine in the presence of sodium methoxide and a catalyst allows the process to achieve conversions of up to 99.5% and selectivity of 92.7%.
  • the azoxystrobin represented by the formula (4) obtained by the method has high purity, and the entire reaction can be completed by a one-pot method, thereby avoiding complicated post-treatment of the intermediate product, and the operation is simple.
  • a process for the preparation of an intermediate of the formula (1) and the formula (2) which comprises: a compound of the formula (3) and sodium methoxide in the presence of a catalyst Contact with 4,6-dichloropyrimidine to obtain a mixture of the intermediates of the formula (1) and the formula (2), wherein the catalyst is an azabicyclic compound or a salt thereof.
  • the formula (1) and the formula (2) can be obtained. a mixture of the indicated intermediates.
  • the method of contacting the compound represented by the formula (3) with 4,6-dihalopyrimidine and sodium methoxide in the presence of an azabicyclo compound or a salt catalyst thereof may be in various manners as long as it can be realized.
  • the compound shown, 4,6-dihalopyrimidine, sodium methoxide, and azabicyclo compound or a salt catalyst thereof may be simultaneously present in the reaction system.
  • the conditions of the contacting may further include: adding anhydrous potassium carbonate and/or methyl formate to the reaction system at the initial stage of the reaction.
  • anhydrous potassium carbonate allows the reaction to proceed more thoroughly at a later stage, and also reduces the amount of sodium methoxide used to reduce the series of side reactions resulting from the presence of large amounts of sodium methoxide.
  • methyl formate enhances the stability of the cyclic ring-opening product.
  • the anhydrous potassium carbonate is used in an amount of from 0 to 1 mol, preferably from 0.05 to 0.1 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (3); the methyl formate is used in an amount of from 0 to 4 mol, preferably 0.5- 3 mol; and the total amount of the anhydrous potassium carbonate and methyl formate is from 0.1 to 5 mol, preferably from 0.7 to 3.8 mol.
  • the inventors of the present invention have found that when the ring-opening catalyst contains both sodium methoxide, anhydrous potassium carbonate and methyl formate and the three are used in a ratio of 1:0.05-0.1:0.5-3, a higher ratio can be obtained. Selectivity and yield.
  • the order of addition of the raw material of the reaction is not particularly limited, and for example, a compound represented by the formula (3), a 4,6-dihalopyrimidine, an azabicyclo ring or a salt thereof, and anhydrous potassium carbonate and/or formic acid may be used.
  • the methyl ester is added to the reaction system in any order.
  • the form of addition of sodium methoxide is not particularly limited.
  • the solvent used for the reaction is not particularly limited, and may be an aprotic solvent conventionally used in a chemical reaction, and may be, for example, toluene, xylene, chlorobenzene, benzene, diethyl ether, carbon tetrachloride, or dimethyl. Any one or more of sulfoxide, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (DMF) and tetrahydrofuran (THF).
  • DMF hydrazine-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • the C1-C6 hydrocarbon group includes a chain hydrocarbon group and a cyclic hydrocarbon group.
  • the chain hydrocarbon group includes a saturated chain hydrocarbon group and an unsaturated chain hydrocarbon group, and for example, the saturated chain hydrocarbon group may be a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, or the like.
  • any one of a tert-butyl group, a pentyl group and a hexyl group, the unsaturated chain hydrocarbon group may be It is considered to be any one of a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, an isobutenyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group.
  • the cyclic hydrocarbon group includes a saturated cyclic hydrocarbon group and an unsaturated cyclic hydrocarbon group, and for example, the saturated cyclic hydrocarbon group may be any one of a cyclopropyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, and the unsaturated cyclic hydrocarbon group may be It is any one of a cyclopropenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexenyl group. Further preferably, the C1-C6 hydrocarbon group is a methyl group.
  • the C1-C6 alkoxy group includes a saturated alkoxy group and an unsaturated alkoxy group, and for example, the saturated alkoxy group may be a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group. Any one of a cyclopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a n-hexyloxy group, the unsaturated alkoxy group It may be any of an allyloxy group and a cycloallyloxy group.
  • the C1-C6 alkoxy group is a methoxy group.
  • the azabicyclo compound or a salt thereof may be used in an amount of 0.0005 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.1 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (3);
  • the sodium methoxide may be used in an amount of 0.5. -1.5 mol, preferably 0.8-1.2 mol;
  • the 4,6-dihalopyrimidine may be used in an amount of 0.5 to 2 mol, preferably 0.8 to 1.5 mol.
  • the temperature of the reaction contact is -20 ° C to 60 ° C, preferably -10 ° C to 50 ° C.
  • the azabicyclo compound is at least one of a compound represented by the formula (5), the formula (6) or the formula (7), and a salt thereof;
  • R 2 are each independently hydrogen, hydroxy, C1-C6 hydrocarbyl or C1-C6 hydrocarbyloxy, or R 2 combined with carbonyl, thiocarbonyl, cyclodecyl sulfide, cyclodecyloxy or ketal R 3 , , R 5 , each independently hydrogen, C1-C6 hydrocarbyl, C1-C6 alkoxy, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino, cyano, fluoro, chloro or bromo .
  • the azabicyclo compound is 1-azabicyclo[2.2.2]octyl, 1-azabicyclo[2.2.2]octyl-8-one, ⁇ -aza snail [1,3]dioxolan-2,3'-bicyclo[2.2.2]octyl, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 2-methyl-1 ,4-diazabicyclo[2.2.2]octyl, 2,6-dimethyl-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, 2,5-dimethyl-1,4 -diazabicyclo[2.2.2]octyl, 1,5-diazabicyclo[3.2.2]indole, 6-methyl-1,5-diazabicyclo[3.2.2] ⁇ or At least one of their salts.
  • the intermediates of the formula (1) and the formula (2) of the present invention can be obtained by the following steps: in the presence of sodium methoxide at a temperature of -20 ° C to 60 ° C, 3) based on the total amount of the compound shown, 1 mol of the compound of the formula (3) and 0.5-2 mol of the 4,6-dihalopyrimidine and 0.0005 to 1 mol of the azabicyclo ring or a salt thereof catalyst and the total amount thereof 0.1-5 mol of anhydrous potassium carbonate and/or methyl formate is mixed.
  • a method of producing azoxystrobin comprising the steps of:
  • the intermediate represented by the formula (2) is reacted with 2-cyanophenol or a salt thereof under the catalysis of an azabicyclic compound or a salt thereof, and the intermediate represented by the formula (2) and 2-cyano group are reacted.
  • the molar ratio of the phenol or its salt may be 1:0.7-1.2.
  • the reaction of the intermediate represented by the formula (2) with 2-cyanophenol or a salt thereof under the catalysis of an azabicyclic compound or a salt thereof further comprises: an intermediate represented by the formula (2)
  • the contact with 2-cyanophenol or a salt thereof and butyl acetate is carried out under the conditions of a reaction temperature of 40 ° C to 120 ° C and a reaction time of 30 to 300 minutes. Further preferably, the reaction temperature is from 60 ° C to 100 ° C and the reaction time is from 60 to 250 minutes.
  • azoxystrobin comprising the steps of:
  • step b) reacting the mixture obtained in step a) in the presence of a catalytic amount of dimethyl sulfate at 95-105 ° C for 1-3 hours to convert the intermediate of formula (1) to formula (2)
  • step a) reacting the mixture obtained in step a) in the presence of a catalytic amount of dimethyl sulfate at 95-105 ° C for 1-3 hours to convert the intermediate of formula (1) to formula (2)
  • the reaction of the intermediate represented by the formula (2) in the step c) with 2-cyanophenol or a salt thereof under the catalysis of an azabicyclic compound or a salt thereof comprises a reaction temperature of 75 ° C to The reaction time is 3-6 hours at 125 °C.
  • the reaction temperature is from 80 ° C to 100 ° C and the reaction time is from 4 to 5 hours.
  • the azoxystrobin compound of the formula (4) of the present invention can be obtained by the following steps:
  • step b) reacting the mixture obtained in step a) in the presence of a catalytic amount of dimethyl sulfate at 95-105 ° C for 1-3 hours to obtain an intermediate of the formula (2);
  • azoxystrobin compound represented by the formula (4) can be obtained by reacting a salt catalyst and a solvent amount of butyl acetate in the presence of 0.5 to 5 hours.
  • the compound of the formula (3) was prepared by a known method (WO 9208703) from phenylpropan-2-(3H)-one by a laboratory, and the purity was 97% by weight.
  • Total yield molar amount of the compound shown in formula (4) / molar amount of phenylpropenyl-2-(3H)-one ⁇ 100%.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • 200 ml of dry toluene, 3-((x-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)- oxime (0.20 mol), 4,6- were sequentially added to the reaction flask.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • 200 ml of dry toluene, 3-((x-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)- oxime (0.20 mol)
  • 4,6- were sequentially added to the reaction flask.
  • Dichloropyrimidine (0.16 mol)
  • anhydrous potassium carbonate (0.01 mol
  • methyl formate O.lmol
  • DABCO 0.0002 mol
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • 200 ml of dry toluene, 3-((x-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)- oxime (0.20 mol)
  • 4,6- were sequentially added to the reaction flask.
  • Dichloropyrimidine (0.206 mol)
  • anhydrous potassium carbonate (0.03 mol
  • methyl formate 0.4 mol
  • 2,6-dimethyl-1,4-diazabicyclo[2.2.2] octane (0.008) Mol)
  • the stirring was started, the temperature was lowered to 5 ° C, and then the temperature was controlled at 5-20 ° C.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • 200 ml of dry toluene, 3-((x-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)- oxime (0.20 mol), 4,6- were sequentially added to the reaction flask.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • 200 ml of dry toluene, 3-((x-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)- oxime (0.20 mol), 4,6- were sequentially added to the reaction flask.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • the amount of Xinzhi is 0.004 mol.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • the amount of Xinzhi is 0.002 mol.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • the amount of bismuth, 2, 2] is 0.016 mol.
  • the ratio of methyl -3,3-dimethoxyacrylate and methyl (E)-2- ⁇ 2-[6-chloropyrimidin-4-yloxy]phenyl 3-methoxyacrylate is 71:
  • the conversion of 29, 3-(ct-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)-one was 99.5%, the selectivity was 89.5%, and the yield was 89.1%.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • Methyl [6-chloropyrimidin-4-yloxy]phenyl ⁇ -3-methoxyacrylate except that the completion time of the dropwise addition of sodium methoxide was 30 min, and the sample was analyzed after the completion of the dropwise addition.
  • the ratio of methyl -3,3-dimethoxyacrylate and methyl (E)-2- ⁇ 2-[6-chloropyrimidin-4-yloxy]phenyl 3-methoxyacrylate is 78:
  • the conversion of 22, 3-(ct-methoxy)methylene phenylpropan-2-yl-2C3H)-one was 97.5%, the selectivity was 91.0%, and the yield was 88.7%.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • Methyl [6-chloropyrimidin-4-yloxy]phenyl ⁇ -3-methoxyacrylate except that the completion time of the dropwise addition of sodium methoxide was 150 min, and the sample was analyzed after the completion of the dropwise addition.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • This example is intended to illustrate the preparation of the azoxystrobin intermediates of the formula (1) and formula (2) provided by the present invention.
  • the ratio of methyl -3,3-dimethoxyacrylate and methyl (E)-2- ⁇ 2-[6-chloropyrimidin-4-yloxy]phenyl 3-methoxyacrylate is 77:
  • the conversion of 23 3-((x-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)-one was 99.3%, the selectivity was 92.3%, and the yield was 91.7%.
  • Methyl 2-(2-((6-chloropyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3,3-dimethoxypropenoate was prepared by the method provided in WO 9208703.
  • Methyl 2-(2-((6-chloropyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3,3-dimethoxyacrylate was prepared by the method provided in CN102311392A.
  • the inorganic salt was removed by filtration, the filtrate was washed with water, and toluene was distilled to obtain a viscous oil 2-(2-( Methyl (6-chloropyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3,3-dimethoxyacrylate.
  • GC detected the content of methyl 2-(2-((6-chloropyridin-4-yl)oxy)phenyl)-3,3-dimethoxyacrylate as 65.7%, 3-(ct-methoxy)
  • the conversion rate of methylene phenylpropan-2-(3H)-one was 94.7%.
  • the selectivity was 48.1% and the yield was 55.2%.
  • This example is intended to illustrate the one-pot method for preparing azoxystrobin compound of the formula (4) provided by the present invention.
  • 4,6-dichlorobenzene was added to a solution of 3-((x-methoxy)methylenepropenylfuran-2-(3H)-one (0.1 mol) in toluene (100 mL) under nitrogen.
  • This example is intended to illustrate the one-pot method for preparing azoxystrobin compound of the formula (4) provided by the present invention.
  • 4,6-dichlorobenzene was added to a solution of 3-(ct-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)-one (0.1 mol) in xylene (100 mL) under nitrogen.
  • methyl formate and methanol were distilled off under a negative pressure. After the negative pressure desolvation was completed, 50 g of water was added to the reaction flask, and the solid was dissolved by stirring. After standing and layering, the organic phase was concentrated to obtain a viscous state. liquid. To the obtained viscous liquid, dimethyl sulfate (0.003 mol) was added, acetic anhydride (0.1 mol) was heated to 105 ° C, and refluxed for 60 min.
  • This example is intended to illustrate the one-pot method for preparing azoxystrobin compound of the formula (4) provided by the present invention.
  • 4,6-dichlorobenzene was added to a solution of 3-(ct-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)-one (0.1 mol) in xylene (100 mL) under nitrogen.
  • Pyrimidine 0.1 mol
  • anhydrous potassium carbonate 0.015 mol
  • methyl formate (0.15 mol
  • 2,6-dimethyl-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane 0.002 mol
  • methyl formate and methanol were distilled off under a negative pressure. After the negative pressure desolvation was completed, 50 g of water was added to the reaction flask, and the solid was dissolved by stirring. After standing and layering, the organic phase was concentrated to obtain a viscous state. liquid. To the obtained viscous liquid, dimethyl sulfate (0.003 mol) was added, acetic anhydride (0.1 mol) was heated to 105 ° C, and the reaction was kept under reflux for 60 min.
  • This example is intended to illustrate the one-pot method for preparing azoxystrobin compound of formula (4) provided by the present invention.
  • 3-(ct-methoxy)methylene phenylpropan-2-(3H)-one (0.1 mol) xylene under nitrogen atmosphere (100 mL) solution was added with 4,6-dichloropyrimidine (0.1 mol), anhydrous potassium carbonate (0.015 mol), methyl formate (0.15 mol) and 2,5-dimethyl-1,4-diazo Heterobicyclo[2.2.2] ⁇ (0.002 mol), start stirring, cool down to 5 °C, then control the temperature at 5-20.
  • methyl formate and methanol were distilled off under a negative pressure. After the negative pressure desolvation was completed, 50 g of water was added to the reaction flask, and the solid was dissolved by stirring. After standing and layering, the organic phase was concentrated to obtain a viscous state. liquid. To the obtained viscous liquid, dimethyl sulfate (99%, 0.38 g, 0.003 mol) was added, acetic anhydride (0.1 mol) was heated to 105 ° C, and the reaction was kept under reflux for 60 min.
  • the product can be directly precipitated in the solvent in the later stage of the reaction, which not only simplifies the production process of producing azoxystrobin but also greatly reduces the cost of industrially producing azoxystrobin.
  • the preferred embodiments of the present invention have been described in detail above, but the present invention is not limited to the specific details of the above embodiments, and various simple modifications can be made to the technical solutions of the present invention within the scope of the technical idea of the present invention. These simple variants All fall within the scope of protection of the present invention.

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Abstract

本发明公开了一种制备式（1）和式（2）所示嘧菌酯中间体的方法，该方法包括：在催化剂存在下，将式（3）所示化合物与甲醇钠及4,6-二氯嘧啶接触，得到式（1）和式（2）所示中间体的混合物，所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐。本发明还公开了一种制备嘧菌酯的方法，该方法包括将本发明提供的式（2）所示中间体与2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应，得到式（4）所示嘧菌酯化合物。本发明提供的方法具有转化率高、产品纯度高、操作简便及对环境友好的突出优点。

Description

一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 技术领域
本发明涉及一种制备式 （4) 所示嘧菌酯及式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的 方法
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背景技术
嘧菌酯是捷利康公司发现并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂， 其化学名 称为 (E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 其结构式如 下 （4) 所示：
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该化合物是一种高效、 广谱型杀菌剂， 几乎可以防治所有真菌、 卵菌纲、 藻菌纲、 子囊菌纲和半知菌纲病害， 并广泛应用于作物的茎叶处理、 种子处理过程。
结构式分别如下 （1 ) 和 （2 ) 所示的化合物是工业上制备嘧菌酯的关键中间体， 专利文献 WO92/08703 ：
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(2)
其中， 式 （3 ) 所示化合物化学名称为： 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮。 将式 （3 ) 所示化合物先与甲醇钠反应， 再与 4，6-二氯嘧啶反应得到式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体的混合物， 该反应过程需要 20-43小时。反应选择性差， 该步产物很难分离， 经后续反应最终得到嘧菌酯的收率约为 40%， 且产品质量差， 呈黑棕色。
CN102311392A报道了一种改进的方法， 在式 （3 ) 所示化合物与甲醇钠反应得到 式 （8)所示化合物后， 引入催化剂 1，4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸 （DABCO)。 在催化剂作 用下， 式 （8) 所示化合物和 4，6-二氯嘧啶反应得到式 （1 ) 所示中间体； 式 （1 ) 所示 化合 KHS04作用下转化成式 （2) 所示中间体。 其报道的化学反应过程如下：
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(1 ) (2)
该方法因引入了催化剂 DABCO, 提高了式 （8) 所示化合物和 4，6-二氯嘧啶的反 应速率， 大大缩短了反应时间， 该过程可以在 1.5小时完成。
但是， 上述技术存在以下缺点：
1 ) WO92/08703和 CN102311392A描述的式（3 )所示化合物先与甲醇钠反应生成 的式 （8)所示化合物。 由于该反应是一个强放热反应， 生成的式 （8)所示化合物是不 稳定的， 在受热或较长时间储存时， 会转化成式 （9)、 式 （10)、 式 （11 ) 和式 （12) 所示的化合物， 导致收率下降。 尤其当该技术方案应用到工业化规模时， 由于反应产生 大量的热量， 该反应时间会大大延长， 将导致这些副反应显著地增加， 从而降低反应的 。
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(8) (9) (10) (11) (12) 2)式（8)所示化合物与 4，6-二氯嘧啶的反应也是一个放热反应， 该反应过程对反 应温度非常敏感， 当温度低时， 反应速率显著下降， 当温度偏高时， 会形成如式 （15 ) 所示的偶联产物。 4，6-二氯嘧啶为固体， 在工业生产中， 通常只能采用一次性加入或分 批加入 4，6-二氯嘧啶； 在催化剂 DABCO存在下， 反应速率大大提高， 这种加料方式将 热不均匀， 反应温度不易控制， 还引起偶联产物显著增加， 反应收率下降。
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(15)
3 ) WO92/08703和 CN102311392A描述的式 （1 ) 所示中间体转化成式 （2) 所示 中间体的过程， 式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体均为粘稠液体， 催化剂硫酸氢钾为固体， 在工业化大生产中， 固液混合暨搅拌问题不容易解决。
针对上述问题， 本发明报道了一种新的方法， 反应过程容易控制， 操作简便， 更 适合工业化大生产。 发明内容
本发明提供了一种反应过程易于控制、 操作简便且具有高收率的制备式 （4) 所示 嘧菌 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的方法。
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(1) (2) (4) 本发明提供了一种制备式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体的方法， 该方法包括： 在催 化剂存在下， 将式（3 )所示化合物与甲醇钠及 4，6-二氯嘧啶接触， 得到式（1 )和式（2) 所示中间体的混合物， 所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐。
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(1)
本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法， 该方法包括以下步骤：
a)在氮杂二环化合物或其盐存在下， 式（3 )所示化合物与甲醇钠及 4，6-二氯嘧啶 在 10-15 °C反应 1-3小时， 得到式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体的混合物；
b) 在催化量的硫酸二甲酯存在下， 将步骤 a) 所得的混合物在 95-105 °C条件下反 应 1-3小时， 使式 （1 ) 所示中间体转化为式 （2) 所示中间体；
c)将步骤 b) 中所述的式（2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物 ， 得到式 （4) 所示嘧菌酯化合物。
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本发明提供的制备式 （4) 所示嘧菌酯及式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的方 法， 通过使式 （3 ) 所示化合物与 4，6-二卤代嘧啶在甲醇钠和催化剂存在下接触， 使得 该方法能够获得高达 99.5%的转化率及 92.7%的选择性。 而且， 通过所述方法制得的式 (4 ) 所示嘧菌酯纯度高， 且整个反应可通过一锅法完成， 避免了中间产物复杂的后处 理过程， 操作简便。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。 具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。 应当理解的是， 此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明， 并不用于限制本发明。
根据本发明的一方面， 本发明提供了一种制备式 （1 ) 和式 （2 ) 所示中间体的方 法， 该方法包括： 在催化剂存在下， 将式 （3 ) 所示化合物与甲醇钠及 4，6-二氯嘧啶接 触， 得到式（1 )和式（2)所示中间体的混合物， 所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐。
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(1)
根据本发明， 只要使式 （3 ) 所示化合物与 4，6-二卤代嘧啶和甲醇钠在氮杂二环化 合物或其盐催化剂存在下接触， 即可得到式（1 )和式（2)所示中间体的混合物。 其中， 使式 （3 ) 所示化合物与 4，6-二卤代嘧啶和甲醇钠在氮杂二环化合物或其盐催化剂存在 下接触的方式可以是各种各样的方式， 只要能够实现式（3 )所示化合物、 4，6-二卤代嘧 啶、 甲醇钠和氮杂二环化合物或其盐催化剂同时存在于反应体系中即可。
优选情况下， 所述接触的条件还可以包括： 在反应起始阶段向反应体系中加入无 水碳酸钾和 /或甲酸甲酯。
加入无水碳酸钾可以使得反应在后期进行得更加彻底， 而且还能减少甲醇钠的用 量， 从而减少因大量甲醇钠的存在而产生一系列副反应。 而添加甲酸甲酯则可以增强过 渡态开环产物的稳定性。
相对于 lmol式 （3 ) 所示化合物的用量， 所述无水碳酸钾的用量为 O-lmol, 优选 为 0.05-O.lmol; 所述甲酸甲酯的用量为 0-4mol， 优选为 0.5-3mol; 且所述无水碳酸钾和 甲酸甲酯的总用量为 0.1-5mol， 优选为 0.7-3.8mol。
本发明的发明人发现， 当所述开环催化剂中同时含有甲醇钠、 无水碳酸钾和甲酸 甲酯且三者以 1 : 0.05-0.1： 0.5-3的比例使用时， 可以获得更高的选择性和收率。
其中， 对该反应的原料的添加顺序没有特别限定， 例如可以将式（3 )所示化合物、 4，6-二卤代嘧啶、 氮杂二环或其盐和无水碳酸钾和 /或甲酸甲酯以任意顺序加入到反应体 系中。
其中， 对甲醇钠的添加形式没有特别的限定。
本发明中， 对反应所使用的溶剂并没有特别的限定， 可以为化学反应中常规使用 的非质子溶剂， 例如可以为甲苯、二甲苯、氯苯、苯、 乙醚、 四氯化碳、二甲亚砜、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 （DMF) 和四氢呋喃 （THF) 中的任意一种或几种。
本发明中， 所述 C1-C6的烃基包括链状烃基和环状烃基。 优选地， 所述链状烃基 包括饱和链状烃基和不饱和链状烃基，例如所述饱和链状烃基可以为甲基、乙基、丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基和己基中的任意一种， 所述不饱和链状烃基可 以为丙烯基、 异丙烯基、 丁烯基、 异丁烯基、 戊烯基和己烯基中的任意一种。 所述环状 烃基包括饱和环状烃基和不饱和环状烃基， 例如所述饱和环状烃基可以为环丙基、 环戊 基和环己基中的任意一种， 所述不饱和环状烃基可以为环丙烯基、 环戊烯基和环己烯基 中的任意一种。 进一步优选地， 所述 C1-C6的烃基为甲基。
本发明中， 所述 C1-C6的烃氧基包括饱和烃氧基和不饱和烃氧基， 例如所述饱和 烃氧基可以为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔 丁氧基、 戊氧基、 环戊氧基、 环己基氧基和正己氧基中的任意一种， 所述不饱和烃氧基 可以为烯丙氧基和环烯丙氧基中的任意一种。 优选地， 所述 C1-C6的烃氧基为甲氧基。
本发明中， 相对于 lmol式 （3 ) 所示化合物， 所述氮杂二环化合物或其盐的用量 可以为 0.0005-lmol， 优选为 0.001-O.lmol; 所述甲醇钠的用量可以为 0.5-1.5mol， 优选 为 0.8-1.2mol; 所述 4,6-二卤代嘧啶的用量可以为 0.5-2mol， 优选为 0.8-1.5mol。
本发明中， 反应接触的温度为 -20°C到 60°C， 优选为 -10°C到 50°C。
本发明中， 所述氮杂二环化合物为式 （5 )、 式 （6) 或式 （7) 所示化合物以及它 们的盐中的至少一种；
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和 R2各自独立地为氢、 羟基、 C1-C6的烃基或 C1-C6的烃氧基， 或者 和 R2 合为羰基、 硫代羰基、 环垸硫醚基、 环垸氧基或缩酮结构； R3、 、 R5、 各自独立地 为氢、 C1-C6的烃基、 C1-C6的烃氧基、 二甲氨基、 二乙氨基、 二异丙氨基、 氰基、 氟、 氯或溴。
优选地，在本发明中，所述氮杂二环化合物为 1-氮双环 [2.2.2]辛垸、 1-氮杂双环 [2.2.2] 辛垸 -8-酮、 Γ-氮杂螺 [1,3]二氧戊环 -2， 3'-二环 [2.2.2]辛垸、 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 (DABCO)、 2-甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2,6-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2，5-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 1，5-二氮杂双环 [3.2.2]壬垸、 6-甲基 -1,5-二氮杂双 环 [3.2.2]壬垸或者它们的盐中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式， 本发明的式 （1 ) 和式 （2 ) 所示中间体可以通过如 下步骤获得： 在 -20°C至 60°C温度中， 甲醇钠存在下， 以式（3 )所示化合物的摩尔总量 为基准， 将 lmol式 （3 ) 所示化合物与 0.5-2mol的 4,6-二卤代嘧啶和 0.0005-lmol氮杂 二环或其盐催化剂以及总量为 0.1-5mol的无水碳酸钾和 /或甲酸甲酯混合。 根据本发明的另一方面， 本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法， 该方法包括以 下步骤：
a) 应用本发明所提供的方法制备式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体的混合物； b) 在催化量的硫酸二甲酯存在下， 将步骤 a) 所得的混合物在 95-105°C条件下反 应 1-3小时， 使式 （1 ) 所示中间体转化为式 （2) 所示中间体；
c)将步骤 b) 中所述的式（2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物 （4) 所示嘧菌酯化合物。
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本发明中， 式 （2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催 化下反应，所述式 (2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐的用量的摩尔比可以为 1 : 0.7-1.2。
优选地， 所述式 （2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的 催化下进行反应的条件还包括： 将式 （2) 所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐与乙酸丁酯 接触， 所述接触的条件包括反应温度为 40°C至 120°C， 反应时间为 30-300分钟。 进一 步优选为反应温度为 60°C至 100 °C， 反应时间为 60-250分钟。
根据本发明的另一方面， 本发明还提供了一种制备嘧菌酯的方法， 该方法包括以 下步骤：
a)在氮杂二环化合物或其盐存在下， 式（3 )所示化合物与甲醇钠及 4，6-二氯嘧啶 在 10-15°C反应 1-3小时， 得到式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体的混合物；
b) 在催化量的硫酸二甲酯存在下， 将步骤 a) 所得的混合物在 95-105°C条件下反 应 1-3小时， 使式 （1 ) 所示中间体转化为式 （2) 所示中间体；
c)将步骤 b) 中所述的式（2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物 或其盐的催化下反应， 得到式 （4) 所示嘧菌酯化合物。
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本发明中， 步骤 c) 中所述式 （2) 所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化 合物或其盐的催化下反应的条件包括反应温度为 75 °C至 125 °C， 反应时间为 3-6小时。 优选地， 反应温度为 80°C至 100°C， 反应时间为 4-5小时。
根据本发明的优选实施方式， 本发明的式 （4) 所示嘧菌酯化合物可以通过如下步 骤获得：
a) 在 -20°C至 60°C温度中， 氮杂二环或其盐催化剂存在下， 以式 （3 ) 所示化合物 的摩尔总量为基准， 将 lmol式（3 )所示化合物与 0.5-2mol的 4，6-二卤代嘧啶和甲醇钠 以及总量为 0.1-5mol 的无水碳酸钾和 /或甲酸甲酯混合， 得到式 （1 ) 和式 （2) 所示中 间体的混合物。
b) 在催化量的硫酸二甲酯存在下， 将步骤 a) 所得的混合物在 95-105 °C条件下反 应 1-3小时， 得到式 （2) 所示中间体；
c)将步骤 b) 中得到的式（2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物 或其盐的催化下反应， 得到式 （4) 所示嘧菌酯化合物； 在 40°C至 120°C温度下， 向所 得式（2)所示中间体中添加 0.7-1.2mol的 2-氰基苯酚或其盐， 在 0.0005-lmol氮杂二环 化合物或其盐催化剂以及溶剂量的乙酸丁酯存在下反应 0.5-5小时， 即可以得到式 （4) 所示嘧菌酯化合物。
下面将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中， 式 （3 ) 所示化合物由已知方法 (WO 9208703)以苯丙呋喃 -2-(3H)- 酮通过本实验室自制， 纯度为 97重量％。
以下实施例中的总收率按照以下公式得到：
收率 =式 （3 ) 所示化合物转化率 *选择性
总收率 =式 （4) 所示化合物的摩尔量 /苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的摩尔量 χ 100%。
以下实施例中， 化合物的纯度采用气相色谱法 （GC) 测定。 实施例 1
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 在氮气保护下， 依次向反应瓶中加入 200ml干燥的甲苯、 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙 呋喃 -2-(3H)-酉同 （0.20mol)、 4,6-二氯嘧啶 (0.206mol)、 无水碳酸钾 （0.03mol)、 甲酸甲酯 ( 0.4mol) 禾卩 2-甲基 -1,4-二氮杂二环 [2，2，2]辛垸 （0.008mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控温在 5-20°C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 （12mL)， 滴加完成后搅拌反应 30min。GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯 酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 92.3% , LC 检测式 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基）氧基）苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 78: 22， 3-(ct-甲氧基) 亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 99.5%， 选择性为 93.2%， 收率为 92.7%。 实施例 2
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 在氮气保护下， 依次向反应瓶中加入 200ml干燥的甲苯、 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙 呋喃 -2-(3H)-酉同 （0.20mol)、 4,6-二氯嘧啶 (0.16mol)、 无水碳酸钾 （0.01mol)、 甲酸甲酯 ( O.lmol)和 DABCO ( 0.0002mol)， 开启搅拌， 降温至 -10°C， 随后控温在 -10°C至 20°C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 （9.6mL)， 滴加完成后搅拌反 应 30min。 GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基）氧基）苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯含量为 92%， LC检测 2-(2-((6- 氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯 基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24， 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转 化率为 99.2%， 选择性为 92.7%， 收率为 92%。 实施例 3
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 在氮气保护下， 依次向反应瓶中加入 200ml干燥的甲苯、 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙 呋喃 -2-(3H)-酮 ( 0.20mol)、 4,6-二氯嘧啶 (0.3mol)、 无水碳酸钾 ( 0.16mol)、 甲酸甲酯 ( 0.6mol) 禾 B Γ-氮杂螺 [1,3]二氧戊环 -2， 3'-二环 [2.2.2]辛垸 （0.02mol)， 开启搅拌， 降 温至 10°C， 随后控温在 15-40°C，在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶 液（14.4mL)，滴加完成后搅拌反应 30min。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3- 二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物 的含量为 91.7%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 79: 21， 3-(ct-甲氧基) 亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 99.3%， 选择性为 91.9%， 收率为 91.3%。 实施例 4
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 在氮气保护下， 依次向反应瓶中加入 200ml干燥的甲苯、 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙 呋喃 -2-(3H)-酉同 （0.20mol)、 4,6-二氯嘧啶 (0.206mol)、 无水碳酸钾 （0.03mol)、 甲酸甲酯 ( 0.4mol)和 2,6-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸（0.008mol)，开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控温在 5-20。C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 （ 13mL )， 滴加完成后搅拌反应 30min。GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯 酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 90%， LC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24， 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 99.4%， 选择性为 91.2%， 收率为 90.7%。 实施例 5
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 在氮气保护下， 依次向反应瓶中加入 200ml干燥的甲苯、 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙 呋喃 -2-(3H)-酉同 （0.20mol)、 4,6-二氯嘧啶 (0.206mol)、 无水碳酸钾 （0.03mol)、 甲酸甲酯 ( 0.4mol)和 2,5-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸（0.008mol)，开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控温在 5-20°C， 在 lh内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液（10 mL)， 滴 加完成后搅拌反应 0.5小时。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯 酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91.8%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6- 氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 80: 20， 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙 呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 99.0%， 选择性为 92.1%， 收率为 91.2%。 实施例 6
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 在氮气保护下， 依次向反应瓶中加入 200ml干燥的甲苯、 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙 呋喃 -2-(3H)-酉同 （0.20mol)、 4,6-二氯嘧啶 (0.206mol)、 无水碳酸钾 （0.03mol)、 甲酸甲酯 ( 0.4mol) 禾卩 1,5-二氮杂双环 [3.2.2]壬垸 （0.008mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控 温在 5-20°C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 （10 mL)， 滴加 完成后搅拌反应 30min。GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91.3%， LC 检测式 2-(2-《6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 81 : 19， 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 99.4%， 选择性为 90.7%， 收率为 90.2%。 实施例 7
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 反应中不添加 无水碳酸钾和甲酸甲酯。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸 甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 89.5%， LC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 77: 23， 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 97.2%， 选择性为 91.2%， 收率为 88.6%。 实施例 8
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 反应中不添加 甲酸甲酯。 GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 89%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基: 苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24， 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的 转化率为 98.7%， 选择性为 90.8%， 收率为 89.6%。 实施例 9
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 反应中不添加 无水碳酸钾。 GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 89%， LC检测
2- (2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基: 苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24， 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的 转化率为 98.2%， 选择性为 90.7%， 收率为 89.1%。 实施例 10
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 第一耦合催化 剂 2-甲基 -1,4-二氮杂二环 [2，2，2]辛垸的用量为 0.004mol。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基) 氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯 酸甲酯混合物的含量为 92%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙 烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 72: 28，
3- (α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转化率为 99.0%， 选择性为 92.7%， 收率为 91.8%。 实施例 11
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (Ε)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 第一耦合催化 剂 2-甲基 -1,4-二氮杂二环 [2，2，2]辛垸的用量为 0.002mol。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基) 氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯 酸甲酯混合物的含量为 92%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙 烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 72: 28， 3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转化率为 99.1%， 选择性为 91.6%， 收率为 90.8%。 实施例 12
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 第一耦合催化 剂 2-甲基 -1,4-二氮杂二环 [2，2，2]辛垸的用量为 0.001mol。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基) 氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯 酸甲酯混合物的含量为 89.7%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙 烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 71 : 29， 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转化率为 98.3%， 选择性为 90.3%， 收率为 88.8%。 实施例 13
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 第一耦合催化 剂 2-甲基 -1,4-二氮杂二环 [2，2，2]辛垸的用量为 0.016mol。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基) 氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯 酸甲酯混合物的含量为 89.1%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙 烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 71 : 29， 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转化率为 99.5%， 选择性为 89.5%， 收率为 89.1%。 实施例 14
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 甲醇钠的滴加 完成时间为 30min，滴加完成后取样分析。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3- 二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物 的含量为 89.3%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 78: 22， 3-(ct-甲氧基) 亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 97.5%， 选择性为 91.0%， 收率为 88.7%。 本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 甲醇钠的滴加 完成时间为 90min，滴加完成后取样分析。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3- 二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物 的含量为 91.3%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 79: 21， 3-(ct-甲氧基) 亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 99.3%， 选择性为 89.5%， 收率为 88.9%。 实施例 16
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 不同的是， 甲醇钠的滴加 完成时间为 150min，滴加完成后取样分析。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3- 二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物 的含量为 89.3%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 79: 21， 3-(ct-甲氧基) 亚甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 99.5%， 选择性为 87.8%， 收率为 87.4%。 实施例 17
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是使用二甲苯作为 溶剂。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6- 氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91.8%， LC检测 2-(2-((6- 氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯 基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24， 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转 化率为 99.1%， 选择性为 92.7%， 收率为 91.9%。 实施例 18
本实施例用于说明本发明提供的式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的制备方法。 按照实施例 1 的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯，不同的是使用氯苯作为溶 剂。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯 嘧啶—4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 92.1%， LC检测 2-(2-((6-氯吡 啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲 氧基丙烯酸甲酯的比例为 77: 23， 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转化率为 99.3%, 选择性为 92.3%， 收率为 91.7%。 对比例 1
采用 WO 9208703提供的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙 烯酸甲酯。
在氮气保护下， 将 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮 (0.05mol)溶于四氢呋喃 (100ml)。向其中加入甲醇钠 (0.05mol)和甲醇 (0.05mol)。添加时放热剧烈 (20°C升至 45 °C)。 冷却至 20°C， 搅拌 15min， 加入 4，6-二氯嘧啶 (0.05mol)，搅拌 22小时。 过滤， 滤饼用二 氯甲垸洗涤， 滤液减压浓缩后， 再用二氯甲垸溶解， 加入水洗涤， 分层后将有机相浓缩， 得到粘性油状物 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。 GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯含量为 54.3%， 3-(ct-甲氧基)亚 甲基苯丙呋喃 -2-C3H)-酮的转化率为 95.4%， 选择性为 47.4%， 收率为 45.2%。 对比例 2
采用 CN102311392A提供的方法制备 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧 基丙烯酸甲酯。
将 3-(α-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮 （O. lmol) 与碳酸钾 （0.05mol) 混合于 80ml甲苯溶剂中，冷却温度 0°C，加入 28重量％的甲醇钠甲醇溶液 （5mL)，反应 25min。 向上步反应液中加入 4,6-二氯嘧啶（0.1 lmol)和催化剂 DABCO ( 0.006mol)，反应 60min， 过滤除去无机盐，滤液水洗，蒸馏回收甲苯，得到粘性油状物 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基) 苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基 丙烯酸甲酯含量为 65.7%， 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮的转化率为 94.7%， 选择性为 48.1%， 收率为 55.2%。 通过实施例 1-18和对比例 1-2可以看出， 采用本发明提供的方法制备 (E)-2-{2-[6- 氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯明显较对比例中的制备方法转化率高、选择 性好且收率高。 而且， 采用本发明提供的方法一步合成了 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基] 苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯， 克服了现有技术提供的方法中产生的中间产物不稳定的缺 陷。 本发明提供的方法较现有技术的合成方法大大缩短了反应时间， 提高了生产效率。 实施例 19
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式 （4) 所示嘧菌酯化合物的方法。 在氮气保护下， 依次向 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮 （O. lmol) 的甲苯 ( lOOmL)溶液中加入 4,6-二氯嘧啶 (O.lmol)、无水碳酸钾（0.015mol)、甲酸甲酯（0.15mol) 和 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸（0.002mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控温在 5-20°C， 在 60min 内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 (5mL)， 滴加完成后搅拌反应 30min, 得到含有固体的混合物。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基 丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 92%， LC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6- 氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24。 随后， 向反应瓶内加入 水 100g， 搅拌使固体溶解， 静置分层后， 将有机相浓缩， 得到粘稠状液体。 向所得粘稠 状液体中加入硫酸二甲酯 (0.003mol)， 在负压状态下升温至 110°C，保温反应 60min， GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4- 基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基) 氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯 酸甲酯的比例为 0.8: 99.2，得到粘稠性液体化合物 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3- 甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入 80ml乙酸丁酯、 2-氰基苯酚 (0.085mol)、无水碳酸 钾 (0.095mol)、 2-甲基 -1 ,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 (0.003mol)， 搅拌下将反应混合物升温 至 85 °C， 保温 200min进行反应， 用 GC检测反应进行的情况， 当 GC显示 (E)-2-[2-(6- 氯嘧啶 -4-甲氧基)苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于 1%时向体系中加入 50ml 水， 搅拌 lOmin后， 80°C下静置 lOmin分层， 去除水相， 并再次加水重复洗涤有机相一 次， 将获得的有机相降温到 -5 °C， 析出结晶物， 然后过滤， 得到嘧菌酯的湿滤饼， 将滤 饼用乙酸丁酯淋洗，淋洗后的滤饼用 50ml甲醇加热至约 50-60°C打浆洗涤、过滤和烘干， 得到 27.8g ( 0.0690mol) 淡黄色固体， 纯度为 99.5%， 收率 69.0%。 实施例 20
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式 （4) 所示嘧菌酯化合物的方法。 在氮气保护下， 依次向 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮（O. lmol)的二甲苯 ( lOOmL)溶液中加入 4,6-二氯嘧啶 (O.lmol)、无水碳酸钾（0.015mol)、甲酸甲酯（0.15mol) 和 2-甲基 -1 ,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 （0.002mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控温 在 5-20°C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 (5mL)， 滴加完成后 搅拌反应 30min，得到含有固体的混合物。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3- 二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物 的含量为 92%， LC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24。 随后， 在负 压下， 蒸馏出甲酸甲酯和甲醇， 负压脱溶结束后， 向反应瓶内加入水 50g， 搅拌使固体 溶解， 静置分层后， 将有机相浓缩， 得到粘稠状液体。 向所得粘稠状液体中加入硫酸二 甲酯 (0.003mol)， 醋酸酐 (O. lmol)升温至 105 °C， 保温回流反应 60min， GC检测 2-(2-((6- 氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯 基 3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91%， LC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯 基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯 的比例为 1.0: 99， 将反应液在负压下浓缩， 脱除溶剂后得到粘稠性液体 (E)-2-{2-[6-氯 嘧啶 -4-基氧基]苯基 } -3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入 80ml乙酸丁酯、 2-氰基苯酚 (0.085mol)、无水碳酸 钾 (0.095mol)、 2，6-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 (0.003mol)， 搅拌下将反应混合物升 温至 100°C，保温 250min进行反应，用 GC检测反应进行的情况，当 GC显示 (E)-2-[2-(6- 氯嘧啶 -4-甲氧基)苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于 1%时向体系中加入 50ml 水， 搅拌 lOmin后， 80°C下静置 10分钟分层， 去除水相， 并再次加水重复洗涤有机相 一次， 将获得的有机相降温到 -5 °C， 析出结晶物， 然后过滤， 得到嘧菌酯的湿滤饼， 将 滤饼用乙酸丁酯淋洗， 淋洗后的滤饼用 50ml甲醇加热至约 50-60°C打浆洗涤、过滤和烘 干， 得到 28.1g ( 0.0697mol) 淡黄色固体， 纯度为 99.6%， 收率 69.7%。 实施例 21
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式 （4) 所示嘧菌酯化合物的方法。 在氮气保护下， 依次向 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮（O. lmol)的二甲苯 ( lOOmL)溶液中加入 4,6-二氯嘧啶 (O.lmol)、无水碳酸钾（0.015mol)、甲酸甲酯（0.15mol) 和 2，6-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 （0.002mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控 温在 5-20。C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 (5mL)， 滴加完成 后搅拌反应 30min， 得到含有固体的混合物。 GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯 基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯 混合物的含量为 92%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24。 随后， 在负压下， 蒸馏出甲酸甲酯和甲醇， 负压脱溶结束后， 向反应瓶内加入水 50g， 搅拌使 固体溶解， 静置分层后， 将有机相浓缩， 得到粘稠状液体。 向所得粘稠状液体中加入硫 酸二甲酯 (0.003mol)， 醋酸酐 (O.lmol)升温至 105 °C， 保温回流反应 60min， GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基: 苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯 基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯 的比例为 1.0: 99， 将反应液在负压下浓缩， 脱除溶剂后得到粘稠性液体 (E)-2-{2-[6-氯 嘧啶 -4-基氧基]苯基 } -3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入 80ml乙酸丁酯、 2-氰基苯酚 (0.085mol)、无水碳酸 钾 (0.095mol)、 2，5-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 (0.003mol)， 搅拌下将反应混合物升 温至 60°C， 保温 60min进行反应， 用 GC检测反应进行的情况， 当 GC显示 (E)-2-[2-(6- 氯嘧啶 -4-甲氧基)苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于 1%时向体系中加入 50ml 水， 搅拌 lOmin后， 80°C下静置 lOmin分层， 去除水相， 并再次加水重复洗涤有机相一 次， 将获得的有机相降温到 -5 °C， 析出结晶物， 然后过滤， 得到嘧菌酯的湿滤饼， 将滤 饼用乙酸丁酯淋洗，淋洗后的滤饼用 50ml甲醇加热至约 50-60°C打浆洗涤、过滤和烘干， 得到 27.3g ( 0.0677mol) 淡黄色固体， 纯度为 99.4%， 收率 67.7%。 实施例 22
本实施例用于说明本发明提供的一锅法制备式 （4) 所示嘧菌酯化合物的方法。 在氮气保护下， 依次向 3-(ct-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮（O. lmol)的二甲苯 ( lOOmL)溶液中加入 4,6-二氯嘧啶 (O.lmol)、无水碳酸钾（0.015mol)、甲酸甲酯（0.15mol) 和 2，5-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 （0.002mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控 温在 5-20。C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 (5mL)， 滴加完成 后搅拌反应 30min， 得到含有固体的混合物。 GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯 基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯 混合物的含量为 92%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲 酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24。 随后， 在负压下， 蒸馏出甲酸甲酯和甲醇， 负压脱溶结束后， 向反应瓶内加入水 50g， 搅拌使 固体溶解， 静置分层后， 将有机相浓缩， 得到粘稠状液体。 向所得粘稠状液体中加入硫 酸二甲酯 (99%， 0.38g， 0.003mol), 醋酸酐 (O. lmol)升温至 105 °C， 保温回流反应 60min， GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4- 基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基 丙烯酸甲酯的比例为 1.0: 99， 将反应液在负压下浓缩， 脱除溶剂后得到粘稠性液体 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入 80ml乙酸丁酯、 2-氰基苯酚 (0.085mol)、无水碳酸 钾 (0.095mol)、 2，5-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 (0.003mol)， 搅拌下将反应混合物升 温至 100°C，保温 200min进行反应，用 GC检测反应进行的情况，当 GC显示 (E)-2-[2-(6- 氯嘧啶 -4-甲氧基)苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于 1%时向体系中加入 50ml 水， 搅拌 lOmin后， 80°C下静置 10分钟分层， 去除水相， 并再次加水重复洗涤有机相 一次， 将获得的有机相降温到 -5 °C， 析出结晶物， 然后过滤， 得到嘧菌酯的湿滤饼， 将 滤饼用乙酸丁酯淋洗， 淋洗后的滤饼用 50ml甲醇加热至约 50-60°C打浆洗涤、过滤和烘 干， 得到 27.3g ( 0.0677mol) 淡黄色固体， 纯度为 99.4%， 收率 67.7%。 对比例 3
在氮气保护下， 依次向 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮 （O. lmol) 的甲苯 ( 100ml)溶液中加入 4,6-二氯嘧啶 (O. lmol)、无水碳酸钾（0.015mol)、甲酸甲酯（0.15mol) 和 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸（0.002mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控温在 5-20°C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 （5ml)， 滴加完成后搅拌反应 30min, 得到含有固体的混合物。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基 丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 92%， LC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6- 氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24。 随后， 向反应瓶内加入 水 100g， 搅拌使固体溶解， 静置分层后， 将有机相浓缩， 得到粘稠状液体。 向所得粘稠 状液体中加入硫酸二甲酯 (0.003mol)， 在负压状态下升温至 110°C，保温反应 60min， GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4- 基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基) 氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯 酸甲酯的比例为 1.0: 99， 得到粘稠性液体 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基 丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入 80mlDMF、 2-氰基苯酚 (0.085mol)、 无水碳酸钾 (0.095mol)、 2-甲基 -1 ,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 (0.003mol)， 搅拌下将反应混合物升温至 100°C， 保温 120min进行反应， 用 GC检测反应进行的情况， 当 GC显示 (E)-2-[2-(6-氯 嘧啶 -4-甲氧基)苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于 1%时， 负压脱溶， 脱出 DMF 后向体系中加入 50ml水， 80ml乙酸丁酯， 搅拌 lOmin后， 80°C下静置 lOmin分层， 去 除水相， 并再次加水重复洗涤有机相一次， 将获得的有机相降温到 -5 °C， 析出结晶物， 然后过滤， 得到嘧菌酯的湿滤饼， 将滤饼用乙酸丁酯淋洗， 淋洗后的滤饼用 50ml甲醇 加热至约 50-60°C打浆洗涤、 过滤和烘干， 得到 26.1g ( 0.0648mol) 淡黄色固体， 纯度 为 99.5%， 收率 64.8%。 对比例 4
在氮气保护下， 依次向 3-((x-甲氧基)亚甲基苯丙呋喃 -2-(3H)-酮 （O. lmol) 的甲苯 ( 100ml)溶液中加入 4,6-二氯嘧啶 (O. lmol)、无水碳酸钾（0.015mol)、甲酸甲酯（0.15mol) 和 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸（0.002mol)， 开启搅拌， 降温至 5 °C， 随后控温在 5-20°C， 在 60min内向反应瓶内滴加 29重量％的甲醇钠甲醇溶液 （5ml)， 滴加完成后搅拌反应 30min, 得到含有固体的混合物。 GC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基 丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 92%， LC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6- 氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例为 76: 24。 随后， 向反应瓶内加入 水 100g， 搅拌使固体溶解， 静置分层后， 将有机相浓缩， 得到粘稠状液体。 向所得粘稠 状液体中加入硫酸二甲酯 (0.003mol)， 在负压状态下升温至 110°C，保温反应 60min， GC 检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基)氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4- 基氧基]苯基 }-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物的含量为 91%， LC检测 2-(2-((6-氯吡啶 -4-基) 氧基)苯基) -3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基) -3-甲氧基丙烯 酸甲酯的比例为 1.0: 99， 得到粘稠性液体 （E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基 3-甲氧基 丙烯酸甲酯。
向以上所得的粘稠性液体中加入 80mlDMSO、 2-氰基苯酚 (0.085mol)、 无水碳酸钾 (0.095mol)、 2-甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸 (0.003mol)， 搅拌下将反应混合物升温至 100°C， 保温 120min进行反应， 用 GC检测反应进行的情况， 当 GC显示 (E)-2-[2-(6-氯 嘧啶 -4-甲氧基)苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的面积归一小于 1%时，负压脱除 DMSO, 脱溶 结束后向体系中加入 50ml水， 80ml甲苯， 搅拌 lOmin后， 80°C下静置 10分钟分层， 去除水相， 并再次加水重复洗涤有机相一次， 将获得的有机相降温到 -5 °C， 析出结晶物， 然后过滤， 得到嘧菌酯的湿滤饼， 将滤饼用甲苯淋洗， 淋洗后的滤饼用 50ml甲醇加热 至约 50-60°C打浆洗涤、过滤和烘干，得到 26.1g ( 0.0648mol)淡黄色固体，纯度为 99.1%， 收率 64.8%。 通过实施例 19-22和对比例 3-4可以看出，采用本发明提供的方法制备嘧菌酯操作 简单， 避免了中间产物的提纯处理步骤。 而且， 在本发明提供的制备嘧菌酯的方法中， 产品可以直接在反应后期的溶剂中析出， 这不但简化了生产嘧菌酯的生产工艺， 而且大 大降低了工业化生产嘧菌酯的成本。 以上详细描述了本发明的优选实施方式， 但是， 本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型， 这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是， 在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征， 在不矛 盾的情况下， 可以通过任何合适的方式进行组合， 为了避免不必要的重复， 本发明对各 种可能的组合方式不再另行说明。
此外， 本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合， 只要其不违背本 发明的思想， 其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims

权利要求
1、 一种制备式 （1 ) 和式 （2) 所示嘧菌酯中间体的方法， 其特征在于， 该方法包 括： 在催化剂存在下， 将式（3 )所示化合物与甲醇钠及 4，6-二氯嘧啶接触， 得到式（1 ) 和式 （2) 混合物， 所述催化剂为氮杂二环化合物或其盐；
Figure imgf000024_0001
2、 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述氮杂二环化合物为式 （5 )、 式 （6) 或式 （7) 所示化合物以及它们的盐中的至少一种；
Figure imgf000024_0002
和 R2各自独立地为氢、 羟基、 C1-C6的烃基或 C1-C6的烃氧基， 或者 和 R2 合为羰基、 硫代羰基、 环垸硫醚基、 环垸氧基或缩酮结构； R3、 、 R5、 各自独立地 为氢、 C1-C6的烃基、 C1-C6的烃氧基、 二甲氨基、 二乙氨基、 二异丙氨基、 氰基、 氟、 氯或溴。
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其中， 所述氮杂二环化合物为 1-氮双环 [2.2.2]辛 垸、 1-氮杂双环 [2.2.2]辛垸 -8-酮、 Γ-氮杂螺 [1,3]二氧戊环 -2， 3'-二环 [2.2.2]辛垸、 1，4-二 氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2-甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2，6-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2，5-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 1，5-二氮杂双环 [3.2.2]壬垸和 6-甲基 -1,5-二氮杂双环 [3.2.2]壬垸以及这些化合物所对应盐中的至少一种。
4、 根据权利要求 1所述的方法， 其中， 在反应过程中， 相对于 lmol式 （3 ) 所示 化合物的用量， 所述氮杂二环化合物或其盐的用量为 0.0005mol-lmol。 、 根据权利要求 1所述的方法， 其中， 接触的温度为 -20°C到 60°C。
6、 一种制备嘧菌酯的方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤：
a) 应用权利要求 1-5中任意一项所述的方法制备式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体的 混合物；
b) 在催化量的硫酸二甲酯存在下， 将步骤 a) 所得的混合物在 95-105°C条件下反 应 1-3小时， 使式 （1 ) 所示中间体转化为式 （2) 所示中间体；
c)将步骤 b) 中所述的式（2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物 或其盐 ， 得到式 （4) 所示嘧菌酯化合物；
Figure imgf000025_0001
7、 一种制备嘧菌酯的方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤：
a)在氮杂二环化合物或其盐存在下， 式（3 )所示化合物与甲醇钠及 4，6-二氯嘧啶 在 10-15°C反应 1-3小时， 得到式 （1 ) 和式 （2) 所示中间体的混合物；
b) 在催化量的硫酸二甲酯存在下， 将步骤 a) 所得的混合物在 95-105°C条件下反 应 1-3小时， 使式 （1 ) 所示中间体转化为式 （2) 所示中间体；
c)将步骤 b) 中所述的式（2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物 或其盐的催化下反应， 得到式 （4) 所示嘧菌酯化合物；
Figure imgf000025_0002
8、 根据权利要求 6或 7所述的方法， 其中， 步骤 c) 中所述式（2)所示中间体与 2-氰基苯酚或其盐在氮杂二环化合物或其盐的催化下反应的条件包括反应温度为 75°C 至 125°C， 反应时间为 3-6小时。 9、根据权利要求 6或 7所述的方法， 其中， 所述氮杂二环化合物为式（5 )、式（6) 或式 （7) 所示化合物以及它们的盐中的至少一种；
Figure imgf000026_0001
和 R2各自独立地为氢、 羟基、 C1-C6的烃基或 C1-C6的烃氧基， 或者 和 R2 合为羰基、 硫代羰基、 环垸硫醚基、 环垸氧基或缩酮结构； R3、 、 R5、 各自独立地 为氢、 C1-C6的烃基、 C1-C6的烃氧基、 二甲氨基、 二乙氨基、 二异丙氨基、 氰基、 氟、 氯或溴。
10、根据权利要求 6或 7所述的方法，其中，所述氮杂二环化合物为 1-氮双环 [2.2.2] 辛垸、 1-氮杂双环 [2.2.2]辛垸 -8-酮、 Γ-氮杂螺 [1,3]二氧戊环 -2， 3'-二环 [2.2.2]辛垸、 1，4- 二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2-甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2，6-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 2，5-二甲基 -1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸、 1，5-二氮杂双环 [3.2.2]壬垸和 6-甲基 -1,5-二氮杂双环 [3.2.2]壬垸以及这些化合物所对应盐中的至少一种。
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