CN101704788B - 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,具体步骤包括环戊酮在氰化钠、氨水、氯化氨的作用下反应生成1-氨基环戊氰,1-氨基环戊氰再与戊酰氯反应,再经氰基水解,最后在碱性溶液中经环合反应最终得到目标产物。本发明提供的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,工艺设计合理,可操作性强,生产效率高,得到的目标化合物纯度高;尤其是1-氨基环戊氰先经酰化反应后利用丙酮做催化剂直接在碱性水溶液中实行氰基水解,既可有效的提高收率,降低成本,也使得操作更为简便、安全,能够更好地适应工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体涉及一种合成抗高血压药物厄贝沙坦的中间体,即2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮制备工艺的改进方法。
背景技术
如文献[J]Hhypertension Drugs,1997,54(6):885-902以及≤上海医药≥,1999,20(7):32-33所述说的2-丁基-1,3-二 氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮是合成长效血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦(Irbesartan)的中间体,并且发明人在研究Irbesartan的过程中发现,2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯4-酮是合成Irbesartan整个工艺的关键所在。岑均达,马霞在≤中国医药工业≥杂志中报道2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的主要合成路线如下:
起始原料1在氨的存在下与氰化钠加成,再与草酸成盐得2,2的氰基水解后生成3,3在三乙胺的存在下经酰化后再在碱性条件下环合得4,其中,2的氰基水解为酰胺的过程,以上合成步骤和Cook A.H.,Cox S.F.在J.Chem.Soc.1949:2334~2337与Speelman J.C.,Talma A.G.t,Kellogg R.M.在J.Org.Chem.1989,54(5):1061文献中报道一样,合成过程中都用浓H2SO4在加热条件下经行水解,水解结束后需要大量的氨水进行中和过多硫酸,且化合物3为水溶性化合物,在提取过程中需要氯仿中惨入少量的甲醇来提高3在氯仿中的溶解度,但是还是不能将3很有效的萃取出来,从而导致合成效率不高。C.V.Kavitha,S.L.Gaonkar,J.N.Narendra Sharath Chandra,C.T.Sadashiva and K.S.Rangappa在Bioorganic & Medicinal Chemistry 15(2007)7391-7398文献中报道2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的另一合成路线如下:
该合成方案为起始原料1在草酸氨的存在下与氰化钾加成,再与HCl成盐得化合物2,化合物2在三乙胺的存在下经酰化后再在碱性条件下通过加入H2O2来水解氰基,水解后用KOH催化环合得化合物3。其中,化合物2先经戊酰化后,再用KOH、H2O2来水解氰基, 在滴加H2O2的过程中放热过于剧烈,实际生产过程中增加了安全隐患,难以实现工业化大生产。
发明内容
发明内容:本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足,提供一种合成效率高,可操作性强,可实现工业化大生产的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备工艺的改进方法。
技术方案,为了实现以上目的,本发明采取的制备2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的技术路线包括以下步骤:
(1)取化合物环戊酮I在氯化铵和氨水的水溶液中经氰化物加成生成化合物II,备用;
(2)取步骤(1)得到的化合物II,不经酸化成盐纯化直接溶入有机溶剂中,然后冷却到10℃以下,在碱性条件下,滴加正戊酰氯到反应液中生成化合物III,备用;
(3)取步骤(2)得到的化合物III,溶于醇溶液中,在碱性条件下滴加催化剂丙酮进行水解反应生成化合物IV,备用;
(4)取步骤(3)得到的化合物IV溶于醇和水的混合溶剂中,在碱性溶液中进行环合反应生成化合物V。
合成的方程式可以表示如下:
以上所述的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮制备工艺的改进方法,其中步骤(1)加成反应中所述的氰化物为氰化钠,也可以为氰化钾或氰化镁等,步骤(1)反应时,其中环戊酮I、氯化铵和氰化物的用量摩尔比为1∶1∶1至1∶2∶2,作为优选方案,环戊酮I、氯化铵和氰化物的用量摩尔比为0.9∶1.1∶1.0。本反应中氨水的浓度为25%~35%的氨水。
以上制备方法中,步骤(2)酰氨化反应中化合物II和戊酰氯的用量摩尔比为1∶1.2至1∶1.5。作为优选方案,化合物II和戊酰氯的用量摩尔比为1∶1.2。
并且步骤(2)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷等低极性溶剂,碱性溶液为三乙胺、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3或Na2CO3溶液。
步骤(2)中化合物II不经成盐纯化直接在碱性条件下,然后冷却到10℃以下,作为优选冷却到10℃,然后滴加戊酰氯生成化合物III。本发明提供的此步反应和现有技术相比,不需用酸成盐纯化,而直接将未纯化的游离化合物II溶液直接用于下步反应,可以有效的提高收率,降低生产成本。
以上制备方法中,步骤(3)氰基的水解反应中,化合物III溶于的醇溶液可以为 乙醇或异丙醇等,且步骤(3)所述的碱性条件所用的碱为KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、乙醇钠或甲醇钠,且碱的浓度为10~15mol/L,即化合物III的水解反应是在浓度为10~15mol/L的KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、乙醇钠或甲醇钠溶液中进行的。
步骤(3)中化合物III水解反应所用到的催化剂为丙酮,且催化剂丙酮与化合物III的用量摩尔比为1∶2~1∶10。作为优选方案,步骤(3)中催化剂丙酮和化合物III的用量摩尔比为1∶5。
并且步骤(3)中化合物III的水解反应温度为25~50℃,反应时间为2~5小时。作为优选方案,水解反应温度为30~35℃,反应时间为3小时。
本发明提供的化合物III的水解反应,所用到的催化剂为丙酮,水解反应快,效率高,且反应较温和,与现有技术中合成方法相比,避免了在碱性条件下滴加双氧水来水解氰基,从而避免了工业化生产使用双氧水的危险性,同时也避免了用浓H2SO4在加热条件下经行水解,从而避免了后续大量氨水的中和反应,生产成本降低。
本发明提供的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮制备工艺的改进方法,其中步骤(4)环合反应中,所述的醇和水的混合溶剂可以为C1~C4的低级醇和水的混合溶剂,如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇和水的混合溶剂,并且C1~C4的低级醇和水的摩尔比为3∶1~1∶1。并且步骤(4)中化合物IV是在4~6mol/LKOH或NaOH碱性溶液中进行环合反应生成纯度较高化合物V。
有益效果:本发明提供的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法和现有技术中制备方法相比具有以下优点:
(1)、本发明提供的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,工艺设计合理,可操作性强,生产效率高,得到的目标化合物纯度高;尤其是1-氨基环戊氰先经酰化反应后,利用丙酮做为催化剂直接在碱性水溶液中实行氰基水解,既可有效的提高收率,降低成本,也使得操作更为简便、安全,避免了现有技术中使用双氧水或硫酸带来的安全隐患。
(2)、本发明提供的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,原料易得,生产效率高、可实现工业化大生产。
附图说明
附图为本发明所述的2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,在阅读了本发明之后,本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1:2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备
(1)、1-氨基环戊氰的制备
取NaCN(49g,1.0mol),25%氨水,氯化铵(59g,1.1mol)和水(150ml)混合,搅拌下慢慢滴加环戊酮I(76.5g,0.9mol)与甲醇(80ml)的混合溶液。滴完后室温搅拌1.5小时, 并在60℃加热反应1小时。放冷,反应液用二氯甲烷提取3次,合并有机层,有机层依次用水洗,饱和食盐水冲洗,然后用无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,减压浓缩除去二氯甲烷后得化合物II粗品(96g,87%),可不经纯化直接用于下步反应。
(2)、1-戊酰氨基环戊氰的制备
取步骤(1)将得化合物II粗品(55g,0.5mol),甲苯(440ml)和三乙胺(80g,0.75mol)混合,冷却至10℃,搅拌下慢慢滴加戊酰氯(72.5g,0.6mol),滴完后在80℃加热反应2小时。放冷,取有机层依次经水洗,2%HCl水洗,再用水洗,然后用无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,减压浓缩去除甲苯后得化合物III粗品(95g),可不经纯化直接用于下步反应。
(3)、1-戊酰氨基环戊酰胺的制备
取K2CO3(207g,1.5mol)搅拌溶于水(200ml)中,一次加入化合物III(95g,0.98mol)和乙醇(400ml)的混合溶液,冷却至15℃开始滴加丙酮(11.5g,0.195mol),滴完丙酮后控制反应液温度在30℃反应3小时。放冷至室温得化合物IV的反应液直接用于下步反应。
(4)、2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备
取步骤(3)得到的化合物IV的反应液,冷却至10℃,然后滴加KOH(56g,1.0mol)、水(110ml)溶液,滴完后回流2小时。放冷,减压浓缩除去乙醇,再用乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯有机层,有机层用饱和食盐水洗2次,再用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩去除乙酸乙酯得淡黄色油状物,即目标化合物V(72g,73.8%)。2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的盐酸盐,其mp245℃(分解)。核磁共振氢谱数据,1H-NMR(CDCl3,400MHz)0.88~0.92(t,3H,-CH3),1.2~1.4(m,6H,-CH2-CH2-CH2),1.5~1.95(m,8H,cyclopentyl),7.8~8.2(s,1H,-NH)。
实施例2:2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备
(1)、1-氨基环戊氰的制备
取NaCN(73.5g,1.5mol),30%氨水,氯化铵(2mol)和水(150ml)混合,搅拌下慢慢滴加环戊酮I(76.5g,0.9mol)与甲醇(80ml)的混合溶液。滴完后室温搅拌1.5小时,并在60℃加热反应1小时。放冷,反应液用二氯甲烷提取3次,合并有机层,有机层依次用水洗,饱和食盐水冲洗,然后用无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,减压浓缩除去二氯甲烷后得化合物II粗品(96.5g,88%),可不经纯化直接用于下步反应。
(2)、1-戊酰氨基环戊氰的制备
取步骤(1)得到的化合物II粗品(55g,0.5mol),二氯甲烷(400ml)和Na2CO3(79.5g,0.75mol)混合,冷却至9℃,搅拌下慢慢滴加戊酰氯(72.5g,0.6mol),滴完后在80℃加热反应2小时。放冷,取有机层依次经水洗,2% HCl水洗,再用水洗,然后用无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,减压浓缩去除二氯甲烷后得化合物III粗品(90g),可不经纯化直接用于下步反应。
(3)、1-戊酰氨基环戊酰胺的制备
取NaOH(60g,1.5mol)搅拌溶于水(120ml)中,一次加入化合物III(90g,0.93mol)和异丙醇(300ml)的混合溶液,冷却至15℃开始滴加丙酮(0.186mol),滴完丙酮后控制反应液温度在35℃反应3小时,放冷至室温得化合物IV的反应液直接用于下步反应。
(4)、2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备
取步骤(3)得到的化合物IV的反应液,冷却至10℃,然后滴加NaOH(40g,1.0mol)、水(200ml)溶液,滴完后回流2小时。放冷,减压浓缩除去异丙醇,再用乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯有机层,有机层用饱和食盐水洗3次,再用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩去除乙酸乙酯得淡黄色油状物,即目标化合物V(71.5g,72.4%)。2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的盐酸盐,其mp245℃(分解)。核磁共振氢谱数据, 1H-NMR(CDCl3,400MHz)0.88~0.93(t,3H,-CH3),1.2~1.4(m,6H,-CH2-CH2-CH2),1.4~1.95(m,8H,cyclopentyl),7.8~8.2(s,1H,-NH)。
实施例3:2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备
(1)、1-氨基环戊氰的制备
取KCN(128g,2mol),35%氨水,氯化铵(2mol)和水(150ml)混合,搅拌下慢慢滴加环戊酮I(84g,1mol)与甲醇(80ml)的混合溶液。滴完后室温搅拌1小时,并在60℃加热反应1小时。放冷,反应液用三氯甲烷提取3次,合并有机层,有机层依次用水洗,饱和食盐水冲洗,然后用无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,减压浓缩除去三氯甲烷后得化合物II粗品(98g,90%),可不经纯化直接用于下步反应。
(2)、1-戊酰氨基环戊氰的制备
取步骤(1)得到的化合物II粗品(55g,0.5mol),氯仿(440ml)和三乙胺(80g,0.75mol)混合,冷却至8℃,搅拌下慢慢滴加戊酰氯(0.75mol),滴完后在80℃加热反应2小时。放置冷却,取有机层依次经水洗,2%HCl水洗,再用水洗,然后用无水硫酸钠干燥,滤除硫酸钠,减压浓缩去除氯仿后得化合物III粗品(95g),可不经纯化直接用于下步反应。
(3)、1-戊酰氨基环戊酰胺的制备
取KHCO3(150g,1.5mol)搅拌溶于水(150ml)中,一次加入化合物III(95g,0.98mol)和异丙醇(300ml)的混合溶液,冷却至15℃开始滴加丙酮(0.10mol),滴完丙酮后控制反应液温度在45℃反应2小时,放冷至室温得化合物IV的反应液直接用于下步反应。
(4)、2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备
取步骤(3)得到的化合物IV的反应液,冷却至10℃,然后滴加KOH(56g,1.0mol)、水(110ml)溶液,滴完后回流2小时。放冷,减压浓缩除去异丙醇,再用乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯有机层,有机层用饱和食盐水洗3次,再用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩去除乙酸乙酯得淡黄色油状物,即目标化合物V(74.2g,75.2%)。2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的盐酸盐,其mp245℃(分解)。核磁共振氢谱数据,1H-NMR(CDCl3,400MHz)0.88~0.93(t,3H,-CH3),1.2~1.4(m,6H,-CH2-CH2-CH2),1.4~1.95(m,8H,cyclopentyl),7.8~8.2(s,1H,-NH)。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的氰化物为氰化钠,其中环戊酮I、氯化铵和氰化物的用量摩尔比为1∶1∶1至1∶2∶2。
3.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中化合物II和戊酰氯的用量摩尔比为1∶1.2至1∶1.5。
4.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷,碱性条件所用的碱为三乙胺、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3或Na2CO3。
5.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中碱性条件所用的碱为KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、乙醇钠或甲醇钠,碱的浓度为10~15mol/L。
6.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中催化剂丙酮和化合物III的用量摩尔比为1∶2~1∶10。
7.根据权利要求6所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,催化剂丙酮和化合物III的用量摩尔比为1∶5。
8.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)水解反应温度为25~50℃,反应时间为2~5小时。
9.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述的醇和水的混合溶剂为C1~C4的低级醇和水的混合溶剂,C1~C4的低级醇和水的摩尔比为3∶1~1∶1。
10.根据权利要求1所述的一种2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述的碱性溶液为浓度为4~6mol/L的KOH或NaOH溶液。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102285923A (zh) * | 2011-08-02 | 2011-12-21 | 河南华商药业有限公司 | “一锅法”合成厄贝沙坦中间体 |
CN107312011A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-11-03 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法 |
CN115304549B (zh) * | 2022-08-10 | 2023-09-29 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种厄贝沙坦中间体的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5541209A (en) * | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
CN1244857A (zh) * | 1997-01-17 | 2000-02-16 | 汉普郡化学公司 | 酰化的α-氨基羧酸酰胺的制备 |
US6211382B1 (en) * | 1997-07-25 | 2001-04-03 | Sanofi-Synthelabo | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
CN1429817A (zh) * | 2001-12-29 | 2003-07-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5541209A (en) * | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
CN1244857A (zh) * | 1997-01-17 | 2000-02-16 | 汉普郡化学公司 | 酰化的α-氨基羧酸酰胺的制备 |
US6211382B1 (en) * | 1997-07-25 | 2001-04-03 | Sanofi-Synthelabo | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates |
CN1429817A (zh) * | 2001-12-29 | 2003-07-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺 |
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