CN115304549B - 一种厄贝沙坦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种厄贝沙坦中间体的制备方法，该方法包括将化合物2与碱、醇类溶剂混合，在加热温度下向混合液中通入氧气进行反应，反应结束后，用酸调pH＝8～9，然后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用氯化氢气体成盐，分离获得中间体1。本发明用通入氧气的方法合成厄贝沙坦中间体1，通过在反应过程中原位将可能的甲基自由基俘获并阻断，从而防止发生自由基环化反应生成杂质A，从而有效控制杂质A的含量低于0.10％，有利于后续厄贝沙坦原料药的质量控制，本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法操作简单，避免了中间体1的更多次结晶提纯操作，从而生产成本低，操作安全，易于工业应用

Description

一种厄贝沙坦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种厄贝沙坦中间体的制备方法。
背景技术
厄贝沙坦为血管紧张素II(Angiotensinv II，Ang II)受体拮抗剂，能特异性地拮抗血管紧张素II 1型受体(AT1)。厄贝沙坦具有高效、长效、安全、可口服以及耐受性好等特点，并且有心、脑、肾保护作用，目前是市售主流降血压药物。厄贝沙坦的化学名称为2-丁基-3-{[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮，化学结构式如下：
现有技术中厄贝沙坦主要通过中间体1经过若干步骤获得，中间体1主要采用1-戊酰氨基环戊烷-1-甲酰胺化合物2在碱性条件下关环，而后酸化成盐获得，反应过程中产生一种杂质A，该杂质A在反应液中含量较高，且很难去除，不利于控制中间体1的质量，进而影响原料药厄贝沙坦的质量。常规技术手段采取3次以上的重结晶工序提纯至杂质A含量低于0.10％，多次结晶使得生产成本大幅上升。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种厄贝沙坦中间体1的制备方法，该方法可以有效降低反应液中杂质A的含量，获得杂质A含量极低的中间体1。本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法生产成本低，操作安全，易于工业应用。
本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法包括以下步骤：
将化合物2与碱、醇类溶剂混合，在加热温度下向混合液中通入氧气进行反应，反应结束后，用酸调pH＝8～9，然后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用氯化氢气体成盐，分离获得中间体1。
根据本发明的方法，其中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选甲醇和/或异丙醇。
根据本发明的方法，其中所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
根据本发明的方法，其中碱与化合物2的摩尔比为2～3：1，优选2.2：1。
根据本发明的方法，其中通入氧气时加热温度为50～65℃，优选55～60℃。
根据本发明的方法，其中通入氧气的流速控制在500～800mL/分钟。
根据本发明的方法，其中通入氧气进行反应的反应时间为3～6小时。
根据本发明的方法，其中反应结束后降至0～25℃，优选0～15℃，再用酸调pH＝8～9。
根据本发明的方法，其中调pH所使用的酸为磷酸、硫酸或盐酸，优选30％盐酸。
根据本发明的方法，其中减压浓缩在45～65℃的温度下，优选50～60℃的温度下进行。
根据本发明的方法，其中控制乙酸乙酯层的温度在0～25℃的温度范围内，通入氯化氢气体成盐，成盐时间为1.5～3小时，优选2小时。
根据本发明的方法，其中，成盐后降温至0～10℃，优选0～5℃，保温0.5～1.5小时。
有益效果
本发明用通入氧气的方法合成厄贝沙坦中间体1，通过在反应过程中原位将可能的甲基自由基俘获并阻断，从而防止发生自由基环化反应生成杂质A，从而有效控制杂质A的含量低于0.10％，有利于后续厄贝沙坦原料药的质量控制，本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法操作简单，避免了中间体1的更多次结晶提纯操作，从而生产成本低，操作安全，易于工业应用。
附图说明
图1是对比例制备的中间体1的HPLC图谱。
图2是实施例1制备的中间体1的HPLC图谱。
图3是实施例2制备的中间体1的HPLC图谱。
图4是实施例3制备的中间体1的HPLC图谱。
图5是实施例4制备的中间体1的HPLC图谱。
图6是实施例5制备的中间体1的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所用仪器为常规仪器，所使用的试剂为常规试剂。
本发明所得中间体1的有关物质检测方法(HPLC)：
色谱仪：Agilent 1260
溶液配制：
流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液
流动相B：乙腈
稀释液：乙腈/水(1:1,v/v)
对比例：中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2，88g氢氧化钠、1000g甲醇，搅拌溶解，升温至55～65℃保温反应3小时。反应结束后，降温至0～15℃，用30％盐酸调pH＝8～9，然后控制55～60℃减压浓缩甲醇，残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取四次，乙酸乙酯层控制0～25℃，通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0～5℃，保温1小时，将所得晶体过滤，于70～80℃真空干燥12小时，得214g中间体1。收率93％，有关物质图谱见图1，其中杂质A含量0.8483％。
实施例1：中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2，88g氢氧化钠、1000g甲醇，搅拌溶解，升温至55～60℃，将通气管插入混合液的液面以下，通过流量计调节氧气流速500mL/分钟，通入氧气保温反应3小时。反应结束后，降温至0～15℃，用30％盐酸调pH＝8～9，然后控制50～60℃减压浓缩甲醇，残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层控制0～25℃，通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0～5℃，保温1小时，将所得晶体过滤，于70～80℃真空干燥12小时，得219g中间体1。收率95％，有关物质图谱见图2，其中杂质A含量0.0192％。
实施例2：中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2，88g氢氧化钠、1000g甲醇，搅拌溶解，升温至55～60℃，将通气管插入混合液的液面以下，通过流量计调节氧气流速800mL/分钟，通入氧气保温反应3小时。反应结束后，降温至0～15℃，用30％盐酸调pH＝8～9，然后控制50～60℃减压浓缩甲醇，残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层控制0～25℃，通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0～5℃，保温1小时，将所得晶体过滤，于70～80℃真空干燥12小时，得221g中间体1。收率96％，有关物质图谱见图3，其中杂质A含量0.0391％。
实施例3：中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2，120g氢氧化钠、1000g甲醇，搅拌溶解，升温至55～60℃，将通气管插入混合液的液面以下，通过流量计调节氧气流速800mL/分钟，通入氧气保温反应3小时。反应结束后，降温至0～15℃，用30％盐酸调pH＝8～9，然后控制50～60℃减压浓缩甲醇，残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层控制0～25℃，通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0～5℃，保温1小时，将所得晶体过滤，于70～80℃真空干燥12小时，得215g中间体1。收率93％，有关物质图谱见图4，其中杂质A含量0.0516％。
实施例4：中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2，88g氢氧化钠、1000g甲醇，搅拌溶解，升温至55-65℃，将通气管插入混合液的液面以下，通过流量计调节氧气流速800mL/分钟，通入氧气保温反应3小时。反应结束后，降温至0～15℃，用30％盐酸调pH＝8～9，然后控制55-60℃减压浓缩甲醇，残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层控制0～25℃，通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0～5℃，保温1小时，将所得晶体过滤，于70～80℃真空干燥12小时，得212g中间体1。收率92％，有关物质图谱见图5，其中杂质A含量0.0725％。
实施例5：中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2，88g氢氧化钠、1000g异丙醇，搅拌溶解，升温至55～60℃，将通气管插入混合液的液面以下，通过流量计调节氧气流速800mL/分钟，通入氧气保温反应3小时。反应结束后，降温至0～15℃，用30％盐酸调pH＝8～9，然后控制50～60℃减压浓缩异丙醇，残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层控制0～25℃，通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0～5℃，保温1小时，将所得晶体过滤，于70～80℃真空干燥12小时，得217g中间体1。收率94％，有关物质图谱见图6，其中杂质A含量0.0350％。

Claims (16)

1.一种厄贝沙坦中间体1的制备方法，包括以下步骤：
将化合物2与碱、醇类溶剂混合，在加热温度下向混合液中通入氧气进行反应，反应结束后，用酸调pH＝8～9，然后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用氯化氢气体成盐，分离获得中间体1
其中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，
通入氧气时加热温度为50～65℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述醇类溶剂为甲醇和/或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱与化合物2的摩尔比为2～3：1。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述碱与化合物2的摩尔比为2.2：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，通入氧气时加热温度为55～60℃；通入氧气的流速控制在500～800mL/分钟；通入氧气进行反应的反应时间为3～6小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，反应结束后降至0～25℃，再用酸调pH＝8～9。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，反应结束后降至0～15℃，再用酸调pH＝8～9。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，调pH所使用的酸为磷酸、硫酸或盐酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，调pH所使用的酸为30％盐酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，减压浓缩在45～65℃的温度下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，减压浓缩在50～60℃的温度下进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，控制乙酸乙酯层的温度在0～25℃的温度范围内，通入氯化氢气体成盐，成盐时间为1.5～3小时。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，控制乙酸乙酯层的温度在0～25℃的温度范围内，通入氯化氢气体成盐，成盐时间为2小时。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，成盐后降温至0～10℃，保温0.5～1.5小时。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，成盐后降温至0～5℃，保温0.5～1.5小时。
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