CN115304549B - 一种厄贝沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种厄贝沙坦中间体的制备方法,该方法包括将化合物2与碱、醇类溶剂混合,在加热温度下向混合液中通入氧气进行反应,反应结束后,用酸调pH=8~9,然后减压浓缩,残留物用乙酸乙酯提取,乙酸乙酯层用氯化氢气体成盐,分离获得中间体1。本发明用通入氧气的方法合成厄贝沙坦中间体1,通过在反应过程中原位将可能的甲基自由基俘获并阻断,从而防止发生自由基环化反应生成杂质A,从而有效控制杂质A的含量低于0.10%,有利于后续厄贝沙坦原料药的质量控制,本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法操作简单,避免了中间体1的更多次结晶提纯操作,从而生产成本低,操作安全,易于工业应用
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种厄贝沙坦中间体的制备方法。
背景技术
厄贝沙坦为血管紧张素II(Angiotensinv II,Ang II)受体拮抗剂,能特异性地拮抗血管紧张素II 1型受体(AT1)。厄贝沙坦具有高效、长效、安全、可口服以及耐受性好等特点,并且有心、脑、肾保护作用,目前是市售主流降血压药物。厄贝沙坦的化学名称为2-丁基-3-{[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-1,3-二氮杂螺[4,4]壬-1-烯-4-酮,化学结构式如下:
现有技术中厄贝沙坦主要通过中间体1经过若干步骤获得,中间体1主要采用1-戊酰氨基环戊烷-1-甲酰胺化合物2在碱性条件下关环,而后酸化成盐获得,反应过程中产生一种杂质A,该杂质A在反应液中含量较高,且很难去除,不利于控制中间体1的质量,进而影响原料药厄贝沙坦的质量。常规技术手段采取3次以上的重结晶工序提纯至杂质A含量低于0.10%,多次结晶使得生产成本大幅上升。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种厄贝沙坦中间体1的制备方法,该方法可以有效降低反应液中杂质A的含量,获得杂质A含量极低的中间体1。本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法生产成本低,操作安全,易于工业应用。
本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法包括以下步骤:
将化合物2与碱、醇类溶剂混合,在加热温度下向混合液中通入氧气进行反应,反应结束后,用酸调pH=8~9,然后减压浓缩,残留物用乙酸乙酯提取,乙酸乙酯层用氯化氢气体成盐,分离获得中间体1。
根据本发明的方法,其中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种,优选甲醇和/或异丙醇。
根据本发明的方法,其中所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
根据本发明的方法,其中碱与化合物2的摩尔比为2~3:1,优选2.2:1。
根据本发明的方法,其中通入氧气时加热温度为50~65℃,优选55~60℃。
根据本发明的方法,其中通入氧气的流速控制在500~800mL/分钟。
根据本发明的方法,其中通入氧气进行反应的反应时间为3~6小时。
根据本发明的方法,其中反应结束后降至0~25℃,优选0~15℃,再用酸调pH=8~9。
根据本发明的方法,其中调pH所使用的酸为磷酸、硫酸或盐酸,优选30%盐酸。
根据本发明的方法,其中减压浓缩在45~65℃的温度下,优选50~60℃的温度下进行。
根据本发明的方法,其中控制乙酸乙酯层的温度在0~25℃的温度范围内,通入氯化氢气体成盐,成盐时间为1.5~3小时,优选2小时。
根据本发明的方法,其中,成盐后降温至0~10℃,优选0~5℃,保温0.5~1.5小时。
有益效果
本发明用通入氧气的方法合成厄贝沙坦中间体1,通过在反应过程中原位将可能的甲基自由基俘获并阻断,从而防止发生自由基环化反应生成杂质A,从而有效控制杂质A的含量低于0.10%,有利于后续厄贝沙坦原料药的质量控制,本发明的厄贝沙坦中间体1的制备方法操作简单,避免了中间体1的更多次结晶提纯操作,从而生产成本低,操作安全,易于工业应用。
附图说明
图1是对比例制备的中间体1的HPLC图谱。
图2是实施例1制备的中间体1的HPLC图谱。
图3是实施例2制备的中间体1的HPLC图谱。
图4是实施例3制备的中间体1的HPLC图谱。
图5是实施例4制备的中间体1的HPLC图谱。
图6是实施例5制备的中间体1的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的实施方式不限于此。
本发明所用仪器为常规仪器,所使用的试剂为常规试剂。
本发明所得中间体1的有关物质检测方法(HPLC):
色谱仪:Agilent 1260
溶液配制:
流动相A:0.05%三氟乙酸水溶液
流动相B:乙腈
稀释液:乙腈/水(1:1,v/v)
对比例:中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2,88g氢氧化钠、1000g甲醇,搅拌溶解,升温至55~65℃保温反应3小时。反应结束后,降温至0~15℃,用30%盐酸调pH=8~9,然后控制55~60℃减压浓缩甲醇,残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取四次,乙酸乙酯层控制0~25℃,通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0~5℃,保温1小时,将所得晶体过滤,于70~80℃真空干燥12小时,得214g中间体1。收率93%,有关物质图谱见图1,其中杂质A含量0.8483%。
实施例1:中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2,88g氢氧化钠、1000g甲醇,搅拌溶解,升温至55~60℃,将通气管插入混合液的液面以下,通过流量计调节氧气流速500mL/分钟,通入氧气保温反应3小时。反应结束后,降温至0~15℃,用30%盐酸调pH=8~9,然后控制50~60℃减压浓缩甲醇,残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次,乙酸乙酯层控制0~25℃,通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0~5℃,保温1小时,将所得晶体过滤,于70~80℃真空干燥12小时,得219g中间体1。收率95%,有关物质图谱见图2,其中杂质A含量0.0192%。
实施例2:中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2,88g氢氧化钠、1000g甲醇,搅拌溶解,升温至55~60℃,将通气管插入混合液的液面以下,通过流量计调节氧气流速800mL/分钟,通入氧气保温反应3小时。反应结束后,降温至0~15℃,用30%盐酸调pH=8~9,然后控制50~60℃减压浓缩甲醇,残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次,乙酸乙酯层控制0~25℃,通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0~5℃,保温1小时,将所得晶体过滤,于70~80℃真空干燥12小时,得221g中间体1。收率96%,有关物质图谱见图3,其中杂质A含量0.0391%。
实施例3:中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2,120g氢氧化钠、1000g甲醇,搅拌溶解,升温至55~60℃,将通气管插入混合液的液面以下,通过流量计调节氧气流速800mL/分钟,通入氧气保温反应3小时。反应结束后,降温至0~15℃,用30%盐酸调pH=8~9,然后控制50~60℃减压浓缩甲醇,残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次,乙酸乙酯层控制0~25℃,通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0~5℃,保温1小时,将所得晶体过滤,于70~80℃真空干燥12小时,得215g中间体1。收率93%,有关物质图谱见图4,其中杂质A含量0.0516%。
实施例4:中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2,88g氢氧化钠、1000g甲醇,搅拌溶解,升温至55-65℃,将通气管插入混合液的液面以下,通过流量计调节氧气流速800mL/分钟,通入氧气保温反应3小时。反应结束后,降温至0~15℃,用30%盐酸调pH=8~9,然后控制55-60℃减压浓缩甲醇,残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次,乙酸乙酯层控制0~25℃,通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0~5℃,保温1小时,将所得晶体过滤,于70~80℃真空干燥12小时,得212g中间体1。收率92%,有关物质图谱见图5,其中杂质A含量0.0725%。
实施例5:中间体1的制备
在反应瓶中加入212g化合物2,88g氢氧化钠、1000g异丙醇,搅拌溶解,升温至55~60℃,将通气管插入混合液的液面以下,通过流量计调节氧气流速800mL/分钟,通入氧气保温反应3小时。反应结束后,降温至0~15℃,用30%盐酸调pH=8~9,然后控制50~60℃减压浓缩异丙醇,残留物用500mL*3的乙酸乙酯提取两次,乙酸乙酯层控制0~25℃,通入氯化氢气体成盐2小时。而后降温至0~5℃,保温1小时,将所得晶体过滤,于70~80℃真空干燥12小时,得217g中间体1。收率94%,有关物质图谱见图6,其中杂质A含量0.0350%。
Claims (16)
1.一种厄贝沙坦中间体1的制备方法,包括以下步骤:
将化合物2与碱、醇类溶剂混合,在加热温度下向混合液中通入氧气进行反应,反应结束后,用酸调pH=8~9,然后减压浓缩,残留物用乙酸乙酯提取,乙酸乙酯层用氯化氢气体成盐,分离获得中间体1
其中,所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾,
通入氧气时加热温度为50~65℃。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的方法,其中,所述醇类溶剂为甲醇和/或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法,其中,所述碱与化合物2的摩尔比为2~3:1。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,所述碱与化合物2的摩尔比为2.2:1。
6.根据权利要求1所述的方法,其中,通入氧气时加热温度为55~60℃;通入氧气的流速控制在500~800mL/分钟;通入氧气进行反应的反应时间为3~6小时。
7.根据权利要求1所述的方法,其中,反应结束后降至0~25℃,再用酸调pH=8~9。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,反应结束后降至0~15℃,再用酸调pH=8~9。
9.根据权利要求1所述的方法,其中,调pH所使用的酸为磷酸、硫酸或盐酸。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,调pH所使用的酸为30%盐酸。
11.根据权利要求1所述的方法,其中,减压浓缩在45~65℃的温度下进行。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,减压浓缩在50~60℃的温度下进行。
13.根据权利要求1所述的方法,其中,控制乙酸乙酯层的温度在0~25℃的温度范围内,通入氯化氢气体成盐,成盐时间为1.5~3小时。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,控制乙酸乙酯层的温度在0~25℃的温度范围内,通入氯化氢气体成盐,成盐时间为2小时。
15.根据权利要求1所述的方法,其中,成盐后降温至0~10℃,保温0.5~1.5小时。
16.根据权利要求15所述的方法,其中,成盐后降温至0~5℃,保温0.5~1.5小时。
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