CN115286584B - 一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法 - Google Patents

一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成的技术领域，涉及一种2，4，5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)环合包括向反应釜内投入硝酸胍、甲醇钠，搅拌升温反应后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠；向滴加釜高位槽泵入氰乙酸甲酯，母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，滴加完毕后保温反应；(2)亚硝化包括向亚硝化釜的高位槽中泵入稀硫酸，充分溶解亚硝酸钠备用；环合液泵入亚硝化釜，加水后冷却，先滴加稀硫酸，再滴加亚硝酸钠溶液，进行亚硝化反应；反应完毕后调节pH值至9.0；(3)还原；(4)成盐。本发明提供的制备方法，可以更好的回收工艺中产生的盐，同时减少三废的产生；还可以减少工序，提高效率，节省成本。

Description

一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，涉及一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法。
背景技术
2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(TAHMS)是合成广谱抗病毒药阿昔韦洛(acyclovir)及抗贫血药叶酸(folic acid)的重要中间体。
其制备过程中大致可以分为以下几步(邵伟清，毛宏伟.中国医药工业杂志，2002，33(12)：579)：(1)成环。如以腈基乙酸甲酯与硝酸胍在醇钠催化下成环生成2，4-二氨基-6-羟基嘧啶；(2)亚硝化。用NaNO2/HCl试剂将2，4-二氨基-6-羟基嘧啶的5位亚硝化，得到2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；(3)氢化。将亚硝基还原为氨基；(4)成盐。用硫酸盐酸化，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐结晶，如下式所示。
在制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的传统工艺中，反应过程会产生大量的盐，在工艺中非常难于处理。同时，在工艺中还会产生大量三废，作为危废处置，设备成本高，处置费用大，生产能耗高。
中国发明专利申请201511023686.7公开了一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐生产过程中盐的分离提纯方法。方法包括：缩合反应以硝酸胍、氰乙酸乙酯和甲醇钠为原料,生成缩合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶、甲醇和硝酸钠，亚硝化反应以缩合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶、亚硝酸钠和硫酸为原料，生成亚硝化物2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、硫酸钠和水，首先在缩合反应后分离出硝酸钠并提纯，再在亚硝化反应中分离出硫酸钠并提纯，回收了达到国家标准的工业硝酸钠和工业硫酸钠作副产品，消除了危废产生量，减少了废水排放量，消除了废水中的含盐量，有利于工艺废水生物处理。该工艺的不足之处主要在于，进行缩合反应后进行硝酸钠的提取时，硝酸钠与反应产物混合在一起，提取困难。
另外，上述专利申请还公开了在干燥好的1000L带夹套的缩合釜中投入硝酸胍330kg，再投入30％的甲醇钠480kg，开夹套蒸汽升温至45℃时，开始滴加计量好的氰乙酸甲酯265kg，滴加到三分之一时看回流，不冲料继续滴加，滴加时间约半小时，滴加完毕后，反应釜中的物料在67-70℃温度下进行缩合反应生成缩合物2.4-二氨基-6-羟基嘧啶。但经过研究人员的深入研究发现，甲醇钠的理论用量为氰乙酸甲酯的2.1倍左右，当使用其公开的投料量时，不仅收率低，而且由于搅拌困难反应也难以进行，按照其公开的内容，研究人员很难完成整个工艺流程。
发明内容
本发明针对现有技术的不同，提供了2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，可以更好的回收工艺中产生的盐，同时减少三废的产生；还可以减少工序，提高效率，节省成本。
为解决上述技术问题，本发明的目的通过下述技术方案得以实现：
一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)环合以氰乙酸甲酯与硝酸胍为原料在甲醇钠的催化下成环生成2，4-二氨基-6-羟基嘧啶，包括：
(1.1)向反应釜内投入硝酸胍、甲醇钠，搅拌升温反应后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠；
(1.2)向滴加釜高位槽泵入氰乙酸甲酯，母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，滴加完毕后保温反应，反应完毕后常压蒸馏回收甲醇至物料成粉末状，再加入水搅拌至澄清，得环合液；
(2)亚硝化将2，4-二氨基-6-羟基嘧啶亚硝化，得到2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，包括：
(2.1)向亚硝化釜的高位槽中泵入稀硫酸，充分溶解亚硝酸钠备用；
(2.2)将步骤(1)中得到的环合液泵入亚硝化釜，加水后冷却，先滴加稀硫酸，再滴加亚硝酸钠溶液，进行亚硝化反应；
(2.3)反应完毕后调节pH值至9.0-14.0，优选为9.0；
(3)还原将2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶进行催化加氢，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，包括：
将步骤(2)中得到的亚硝化物反应液转移到氢化釜中，抽入催化剂，进行催化加氢反应；
(4)成盐将2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶通过硫酸成盐并结晶，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，各原料以质量计，各原料以质量计，氰乙酸甲酯：硝酸胍：甲醇钠：亚硝酸钠＝1：1.25-1.35：2.7-3.5：0.75-0.85。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，催化剂采用氢化反应的常用催化剂，如骨架镍、钯碳、铑碳等固体催化剂。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(2)中的环合反应在控制的pH值下进行，步骤(2.2)滴加稀硫酸产生白色晶体后开始pH值的控制，检测pH至1.5-1.7，优选为1.7时开始滴加亚硝酸钠溶液，反应过程中pH值保持在1.5-2之间。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(2.3)中先使用淀粉碘化钾试纸检测反应终点，之后再保温30分钟后结束反应。进一步的，环合物未检出时反应完全，结束反应。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(2.2)中滴加稀硫酸的起始温度为10-30℃；亚硝化反应的反应温度小于40℃。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(3)中加氢温度为50-60℃，加氢控制压力为0.5-0.9MPa，氢化反应的温度控制为80-90℃。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(3)中将步骤(2)中得到的亚硝化物反应液转移到氢化釜后，先使用少量的水清洗管道；抽入催化剂后，通入氮气至压力0.1MPa，取样分析残氧量小于0.5％方可升温。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(3)中通过取样观察判断反应终点，料液为澄清黄色液体后结束反应。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(4)进一步包括，结晶釜内先放置稀硫酸，再通过氮气将步骤(3)中的还原液压至结晶釜，用稀硫酸调节pH至0.5-1.5，优选为0.5-1.0，冷却结晶。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(4)进一步包括，结晶完成后放入离心机分离出2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，离心母液转入脱水釜中浓缩，加入溶剂萃取产品，分层后上层溶液转入回收釜浓缩分离出2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，下层溶液转入结晶釜冷却结晶分离处硫酸钠。
在上述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，所述稀硫酸采用50％-60％的浓度。
本发明和现有技术相比，具有如下有益效果：
1、本发明改变了工艺流程，先加入硝酸胍和甲醇钠进行反应，回收硝酸钠后再滴加氰乙酸甲酯进行环合反应，使得回收硝酸钠的环境更加简单，可以无干扰的高效回收硝酸钠，回收的硝酸钠含量可达99.9％，同时可以避免反应液中存在的盐对后续工艺产生影响。
2、在传统工艺中，亚硝化反应后需要进行压滤，得到固定的亚硝化物，之后再进行碱溶，才能继续后续的氢化反应。而本发明由于前期去除了大量的盐，在亚硝化后对反应液进行pH调节后即可进行后续的氢化反应，不仅简化了工艺，降低了成本，而且节省了大量用水。
3、与传统工艺相比，本发明每吨产品可以减少甲醇钠的消耗量400-450kg。由于本发明采用先加入硝酸胍和甲醇钠进行反应，回收硝酸钠后再滴加氰乙酸甲酯进行环合反应。在没有盐的干扰下，可以大幅减少甲醇钠的使用量。
4、本发明每吨产品还可以回收副产品硝酸钠(含量99.9％，可以达到市售标准)450kg左右；减少亚硝化工艺和还原工艺用水15吨；可回收副产品硫酸钠(含量98％)1000kg；同时在生产过程中减少废水和危废物的产生。
附图说明
附图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或者改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例中的原料均采用市售购买
实施例1
1、环合(2000L)：
各原料投料量：氰乙酸甲酯150kg(99％)、硝酸胍175kg、甲醇钠450kg、液碱适量。
1.1、向反应釜投入硝酸胍175kg、甲醇钠450kg，开搅拌升温回流反应2小时，然后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠119kg，含量为99.9％。
1.2、向滴加釜高位槽泵入定量的氰乙酸甲酯150kg、母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，控制滴加速度保持回流状态至滴加完毕，保温2小时结束。常压蒸馏回收甲醇，快干时减压回收甲醇至物料粉末状停搅拌，加入700kg水搅匀到澄清，得环合液。
2、亚硝化(5000L)：
各原料投料量：环合液3500kg、亚硝酸钠110kg、稀硫酸(50-60％)适量。
2.1、向高位槽中泵入稀硫酸，溶解锅内充分溶解亚硝酸钠备用。
2.2、将环合液泵入亚硝化釜内开搅拌，加水3800kg冷却，冷却至15℃开始滴加稀硫酸，看到白色结晶体后，放慢滴加速度，测pH值1.7左右，复测pH不变后滴加亚硝酸钠溶液，加亚硝酸钠速度不要太快，不断测pH，保持pH1.5-2，反应温度控制小于20℃，滴加完用淀粉试纸KI测终点。
2.3、保温30分钟后送检，环合物未检出时反应完全，结束反应调pH9备用。
3、还原(5000L)：
各原料投料量：水适量、催化剂1.5kg+适量回收、亚硝化物。
3.1将亚硝化釜内亚硝化物转入到加氢釜，打完后用清水约50kg清洗管道，关闭进料口开真空抽入催化剂，抽完后关闭阀门，通入氮气至压力0.1MPa，取样分析残氧量小于0.5％方可升温。开启搅拌正常加氢升温至50℃左右，加氢控制压力在0.5-0.6MPa。
3.2、控制温度80℃，不断取样观察，料液为澄清黄色溶液后，关闭氢气阀门，保温10分钟通氮气置换氢气，压料到结晶釜。
4、结晶：(5000L)
结晶釜内先放置50-60％稀硫酸100kg，再用氮气将还原液压至结晶釜，再用稀硫酸调pH至0.5-1，冷却温度到70℃结晶，放料到离心机离干，出料送至烘房，烘干水份小于1％，含量94.0％以上。离心机母液转至脱水釜浓缩适量母液后，加溶剂分层提取产品，下层分至结晶釜冷却结晶分离硫酸钠，回收硫酸钠76kg，含量为98.0％，上层分到回收釜浓缩溶剂回收产品。收率86％。
实施例2
1、环合(2000L)：
各原料投料量：氰乙酸甲酯150kg(99％)、硝酸胍180kg、甲醇钠480kg、液碱适量。
1.1、向反应釜投入硝酸胍180kg、甲醇钠480kg，开搅拌升温回流反应2小时，然后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠122kg，含量为99.9％。
1.2、向滴加釜高位槽泵入定量的氰乙酸甲酯150kg、母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，控制滴加速度保持回流状态至滴加完毕，保温2小时结束。常压蒸馏回收甲醇，快干时减压回收甲醇至物料粉末状停搅拌，加入700kg水搅匀到澄清，得环合液。
2、亚硝化(5000L)：
各原料投料量：环合液3500kg、亚硝酸钠120kg、稀硫酸(50-60％)适量。
2.1、向高位槽中泵入稀硫酸，溶解锅内充分溶解亚硝酸钠备用。
2.2、将环合液泵入亚硝化釜内开搅拌，加水3800kg冷却，冷却至15℃开始滴加稀硫酸，看到白色结晶体后，放慢滴加速度，测pH值1.7左右，复测pH不变后滴加亚硝酸钠溶液，加亚硝酸钠速度不要太快，不断测pH，保持pH1.5-2，反应温度控制小于30℃，滴加完用淀粉试纸KI测终点。
2.3、保温30分钟后送检，环合物未检出时反应完全，结束反应调pH9备用。
3、还原(5000L)：
各原料投料量：水适量、催化剂1.5kg+适量回收、亚硝化物。
3.1将亚硝化釜内亚硝化物转入到加氢釜，打完后用清水约50kg清洗管道，关闭进料口开真空抽入催化剂，抽完后关闭阀门，通入氮气至压力0.1MPa，取样分析残氧量小于0.5％方可升温。开启搅拌正常加氢升温至60℃左右，加氢控制压力在0.7-0.8MPa。
3.2、控制温度90℃，不断取样观察，料液为澄清黄色溶液后，关闭氢气阀门，保温10分钟通氮气置换氢气，压料到结晶釜。
4、结晶：(5000L)
结晶釜内先放置50-60％稀硫酸100kg，再用氮气将还原液压至结晶釜，再用稀硫酸调pH至0.5-1，冷却温度到70℃结晶，放料到离心机离干，出料送至烘房，烘干水份小于1％，含量94.0％以上。离心机母液转至脱水釜浓缩适量母液后，加溶剂分层提取产品，下层分至结晶釜冷却结晶分离硫酸钠，回收硫酸钠78kg，含量为98.0％，上层分到回收釜浓缩溶剂回收产品。收率88％。
实施例3
1、环合(2000L)：
各原料投料量：氰乙酸甲酯150kg(99％)、硝酸胍185kg、甲醇钠520kg、液碱适量。
1.1、向反应釜投入硝酸胍185kg、甲醇钠520kg，开搅拌升温回流反应2小时，然后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠125kg，含量为99.9％。
1.2、向滴加釜高位槽泵入定量的氰乙酸甲酯150kg、母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，控制滴加速度保持回流状态至滴加完毕，保温2小时结束。常压蒸馏回收甲醇，快干时减压回收甲醇至物料粉末状停搅拌，加入700kg水搅匀到澄清，得环合液。
2、亚硝化(5000L)：
各原料投料量：环合液3500kg、亚硝酸钠125kg、稀硫酸(50-60％)适量。
2.1、向高位槽中泵入稀硫酸，溶解锅内充分溶解亚硝酸钠备用。
2.2、将环合液泵入亚硝化釜内开搅拌，加水3800kg冷却，冷却至10℃开始滴加稀硫酸，看到白色结晶体后，放慢滴加速度，测pH值1.7左右，复测pH不变后滴加亚硝酸钠溶液，加亚硝酸钠速度不要太快，不断测pH，保持pH1.5-2，反应温度控制小于30℃，滴加完用淀粉试纸KI测终点。
2.3、保温30分钟后送检，环合物未检出时反应完全，结束反应调pH9备用。
3、还原(5000L)：
各原料投料量：水适量、催化剂1.6kg+适量回收、亚硝化物。
3.1将亚硝化釜内亚硝化物转入到加氢釜，打完后用清水约50kg清洗管道，关闭进料口开真空抽入催化剂，抽完后关闭阀门，通入氮气至压力0.1MPa，取样分析残氧量小于0.5％方可升温。开启搅拌正常加氢升温至60℃左右，加氢控制压力在0.7-0.8MPa。
3.2、控制温度90℃，不断取样观察，料液为澄清黄色溶液后，关闭氢气阀门，保温10分钟通氮气置换氢气，压料到结晶釜。
4、结晶：(5000L)
结晶釜内先放置50-60％稀硫酸100kg，再用氮气将还原液压至结晶釜，再用稀硫酸调pH至0.5-1，冷却温度到70℃结晶，放料到离心机离干，出料送至烘房，烘干水份小于1％，含量94.0％以上。离心机母液转至脱水釜浓缩适量母液后，加溶剂分层提取产品，下层分至结晶釜冷却结晶分离硫酸钠，回收硫酸钠81kg，含量为98.0％，上层分到回收釜浓缩溶剂回收产品。收率90％。
实施例4
1、环合(2000L)：
各原料投料量：氰乙酸甲酯150kg(99％)、硝酸胍187kg、甲醇钠530kg、液碱适量。
1.1、向反应釜投入硝酸胍187kg、甲醇钠530kg，开搅拌升温回流反应2小时，然后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠127kg，含量为99.9％。
1.2、向滴加釜高位槽泵入定量的氰乙酸甲酯150kg、母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，控制滴加速度保持回流状态至滴加完毕，保温2小时结束。常压蒸馏回收甲醇，快干时减压回收甲醇至物料粉末状停搅拌，加入700kg水搅匀到澄清，得环合液。
2、亚硝化(5000L)：
各原料投料量：环合液3500kg、亚硝酸钠110kg、稀硫酸(50-60％)适量。
2.1、向高位槽中泵入稀硫酸，溶解锅内充分溶解亚硝酸钠备用。
2.2、将环合液泵入亚硝化釜内开搅拌，加水3800kg冷却，冷却至30℃开始滴加稀硫酸，看到白色结晶体后，放慢滴加速度，测pH值1.5左右，复测pH不变后滴加亚硝酸钠溶液，加亚硝酸钠速度不要太快，不断测pH，保持pH1.5-2，反应温度控制小于40℃，滴加完用淀粉试纸KI测终点。
2.3、保温30分钟后送检，环合物未检出时反应完全，结束反应调pH14备用。
3、还原(5000L)：
各原料投料量：水适量、催化剂2kg+适量回收、亚硝化物。
3.1将亚硝化釜内亚硝化物转入到加氢釜，打完后用清水约50kg清洗管道，关闭进料口开真空抽入催化剂，抽完后关闭阀门，通入氮气至压力0.1MPa，取样分析残氧量小于0.5％方可升温。开启搅拌正常加氢升温至60℃左右，加氢控制压力在0.7-0.8MPa。
3.2、控制温度90℃，不断取样观察，料液为澄清黄色溶液后，关闭氢气阀门，保温10分钟通氮气置换氢气，压料到结晶釜。
4、结晶：(5000L)
结晶釜内先放置50-60％稀硫酸100kg，再用氮气将还原液压至结晶釜，再用稀硫酸调pH至1.0-1.5，冷却温度到70℃结晶，放料到离心机离干，出料送至烘房，烘干水份小于1％，含量94.0％以上。离心机母液转至脱水釜浓缩适量母液后，加溶剂分层提取产品，下层分至结晶釜冷却结晶分离硫酸钠，回收硫酸钠73kg，含量为98.0％，上层分到回收釜浓缩溶剂回收产品。收率85％。
实施例5
1、环合(2000L)：
各原料投料量：氰乙酸甲酯150kg(99％)、硝酸胍191kg、甲醇钠550kg、液碱适量。
1.1、向反应釜投入硝酸胍191kg、甲醇钠550kg，开搅拌升温回流反应2小时，然后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠130kg，含量为99.9％。
1.2、向滴加釜高位槽泵入定量的氰乙酸甲酯150kg、母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，控制滴加速度保持回流状态至滴加完毕，保温2小时结束。常压蒸馏回收甲醇，快干时减压回收甲醇至物料粉末状停搅拌，加入700kg水搅匀到澄清，得环合液。
2、亚硝化(5000L)：
各原料投料量：环合液3500kg、亚硝酸钠178kg、稀硫酸(50-60％)适量。
2.1、向高位槽中泵入稀硫酸，溶解锅内充分溶解亚硝酸钠备用。
2.2、将环合液泵入亚硝化釜内开搅拌，加水3800kg冷却，冷却至10℃开始滴加稀硫酸，看到白色结晶体后，放慢滴加速度，测pH值1.7左右，复测pH不变后滴加亚硝酸钠溶液，加亚硝酸钠速度不要太快，不断测pH，保持pH1.5-2，反应温度控制小于20℃，滴加完用淀粉试纸KI测终点。
2.3、保温30分钟后送检，环合物未检出时反应完全，结束反应调pH9备用。
3、还原(5000L)：
各原料投料量：水适量、催化剂2kg+适量回收、亚硝化物。
3.1将亚硝化釜内亚硝化物转入到加氢釜，打完后用清水约50kg清洗管道，关闭进料口开真空抽入催化剂，抽完后关闭阀门，通入氮气至压力0.1MPa，取样分析残氧量小于0.5％方可升温。开启搅拌正常加氢升温至60℃左右，加氢控制压力在0.7-0.8MPa。
3.2、控制温度90℃，不断取样观察，料液为澄清黄色溶液后，关闭氢气阀门，保温10分钟通氮气置换氢气，压料到结晶釜。
4、结晶：(5000L)
结晶釜内先放置50-60％稀硫酸100kg，再用氮气将还原液压至结晶釜，再用稀硫酸调pH至0.5-1，冷却温度到70℃结晶，放料到离心机离干，出料送至烘房，烘干水份小于1％，含量94.0％以上。离心机母液转至脱水釜浓缩适量母液后，加溶剂分层提取产品，下层分至结晶釜冷却结晶分离硫酸钠，回收硫酸钠83kg，含量为98.2％，上层分到回收釜浓缩溶剂回收产品。收率91％。
实施例6
1、环合(2000L)：
各原料投料量：氰乙酸甲酯150kg(99％)、硝酸胍200kg、甲醇钠550kg、液碱适量。
1.1、向反应釜投入硝酸胍200kg、甲醇钠550kg，开搅拌升温回流反应2小时，然后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠136kg，含量为99.9％。
1.2、向滴加釜高位槽泵入定量的氰乙酸甲酯150kg、母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，控制滴加速度保持回流状态至滴加完毕，保温2小时结束。常压蒸馏回收甲醇，快干时减压回收甲醇至物料粉末状停搅拌，加入700kg水搅匀到澄清，得环合液。
2、亚硝化(5000L)：
各原料投料量：环合液3500kg、亚硝酸钠117kg、稀硫酸(50-60％)适量。
2.1、向高位槽中泵入稀硫酸，溶解锅内充分溶解亚硝酸钠备用。
2.2、将环合液泵入亚硝化釜内开搅拌，加水3800kg冷却，冷却至30℃开始滴加稀硫酸，看到白色结晶体后，放慢滴加速度，测pH值1.7左右，复测pH不变后滴加亚硝酸钠溶液，加亚硝酸钠速度不要太快，不断测pH，保持pH1.5-2，反应温度控制小于40℃，滴加完用淀粉试纸KI测终点。
2.3、保温30分钟后送检，环合物未检出时反应完全，结束反应调pH11备用。
3、还原(5000L)：
各原料投料量：水适量、催化剂2kg+适量回收、亚硝化物。
3.1将亚硝化釜内亚硝化物转入到加氢釜，打完后用清水约50kg清洗管道，关闭进料口开真空抽入催化剂，抽完后关闭阀门，通入氮气至压力0.1MPa，取样分析残氧量小于0.5％方可升温。开启搅拌正常加氢升温至60℃左右，加氢控制压力在0.7-0.8MPa。
3.2、控制温度90℃，不断取样观察，料液为澄清黄色溶液后，关闭氢气阀门，保温10分钟通氮气置换氢气，压料到结晶釜。
4、结晶：(5000L)
结晶釜内先放置50-60％稀硫酸100kg，再用氮气将还原液压至结晶釜，再用稀硫酸调pH至1.0-1.5，冷却温度到70℃结晶，放料到离心机离干，出料送至烘房，烘干水份小于1％，含量94.0％以上。离心机母液转至脱水釜浓缩适量母液后，加溶剂分层提取产品，下层分至结晶釜冷却结晶分离硫酸钠，回收硫酸钠79kg，含量为98.1％，上层分到回收釜浓缩溶剂回收产品。收率89％。

Claims (8)

1.一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)环合以氰乙酸甲酯与硝酸胍为原料在甲醇钠的催化下成环生成2，4-二氨基-6-羟基嘧啶，包括：
(1.1)向反应釜内投入硝酸胍、甲醇钠，搅拌升温反应后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠；
(1.2)向滴加釜高位槽泵入氰乙酸甲酯，母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，滴加完毕后保温反应，反应完毕后常压蒸馏回收甲醇至物料成粉末状，再加入水搅拌至澄清，得环合液；
(2)亚硝化将2，4-二氨基-6-羟基嘧啶亚硝化，得到2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，包括：
(2.1)向亚硝化釜的高位槽中泵入稀硫酸，充分溶解亚硝酸钠备用；
(2.2)将步骤(1)中得到的环合液泵入亚硝化釜，加水后冷却，先滴加稀硫酸，再滴加亚硝酸钠溶液，进行亚硝化反应；
(2.3)反应完毕后调节pH值至9.0-14.0；
(3)还原将2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶进行催化加氢，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，包括：
将步骤(2)中得到的亚硝化物反应液转移到氢化釜中，抽入催化剂，进行催化加氢反应；
(4)成盐将2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶通过硫酸成盐并结晶，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，各原料以质量计，氰乙酸甲酯：硝酸胍：甲醇钠：亚硝酸钠＝1：1.25-1.35：2.7-3.5：0.75-0.85。
3.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的亚硝化反应在控制的pH值下进行，步骤(2.2)滴加稀硫酸产生白色晶体后开始pH值的控制，检测pH至1.5-1.7时开始滴加亚硝酸钠溶液，反应过程中pH值保持在1.5-2之间。
4.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，步骤(2.3)中先使用淀粉碘化钾试纸检测反应终点，之后再保温30分钟后结束反应。
5.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，步骤(2.2)中滴加稀硫酸的起始温度为10-30℃；亚硝化反应的反应温度小于40℃。
6.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，步骤(3)中加氢温度为50-60℃，加氢控制压力为0.5-0.9MPa，氢化反应的温度控制为80-90℃。
7.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，步骤(4)进一步包括，结晶釜内先放置稀硫酸，再通过氮气将步骤(3)中的还原液压至结晶釜，用稀硫酸调节pH至0.5-1.5，冷却结晶。
8.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，步骤(4)进一步包括，结晶完成后放入离心机分离出2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，离心母液转入脱水釜中浓缩，加入溶剂萃取产品，分层后上层溶液转入回收釜浓缩分离出2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，下层溶液转入结晶釜冷却结晶分离处硫酸钠。
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