CN109535083A - 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐及叶酸的制备方法 - Google Patents

2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐及叶酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2，4，5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐及叶酸的制备方法，包括以下步骤:氰乙酸酯与亚硝酸钠，在有机溶剂和/或无机溶剂、酸性物质的作用下，得到2‑肟基氰乙酸酯；然后与盐酸胍在碱性条件下，反应得到2，4‑二氨基‑5‑异亚硝基‑6‑氧代嘧啶；再与氢气在Pd/C的作用下，在碱性条件下，反应得到2，4，5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶，加硫酸调节PH，得到2，4，5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐；再添加三氯丙酮和N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸摩，在缓冲溶液中，催化剂分子筛作用下，制得叶酸。本发明以上述工艺路线为基础，探索不同反应步骤及精制条件对2，4，5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐及叶酸制备路线的影响，旨在提高收率的同时减少废水污染。

Description

2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐及叶酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法及叶酸的制备方法。
背景技术
叶酸N-[4-[(2-氨基-4-羟基-6-蝶啶基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，CAS：59-30-3，分子量：441.4，结构式如式：
叶酸(Folic acid)又称维生素M、维生素Be、蝶酰谷氨酸，作为人类不可缺少但不能自身合成的维生素，是生物体正常生长不可或缺的成分。因此广泛添加于饲料、医药和食品中，使用量大。目前，叶酸全部采用化学合成法工业化生产，由1，1，3-三氯丙酮依次与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应后再精制得到叶酸纯品，总收率可达50％，EP 044266描述了以氰乙酸乙酯和硝酸胍为原料经过环化，亚硝化，还原，酸化得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的路线。J.Chem.Soc.3721(1953)描述了2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶在连二硫酸钠的作用下，反应合成2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶。该方法由于使用连二硫酸钠为还原剂，污染严重，已经被淘汰。CN00119083.0描述了2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在Raney Nickel的作用下，发生加氢反应合成得到了2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶。CN201710294590.7描述了一种高纯度三氯丙酮的合成方式，并用该三氯丙酮合成叶酸。可以使叶酸的收率提高到65％以上。此法己工业化应用，但副产物多，废水量大，平均每生产1吨产品约产生200吨废水，环境污染严重。
发明内容
本发明以上述工艺路线为基础，探索不同反应步骤及精制条件对2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐及叶酸制备路线的影响，旨在提高收率的同时减少废水污染。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，包括以下步骤:
(A)，2-肟基氰乙酸酯的合成：氰乙酸酯与亚硝酸钠，在有机溶剂和/或无机溶剂条件下，在酸性物质的作用下，得到2-肟基氰乙酸酯，
其中R为-H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3；
(B)，2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶的合成：步骤(A)的产物2-肟基氰乙酸酯与盐酸胍在碱性条件下，反应得到2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶，
其中R为-H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3；
(C)，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶及2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的合成：步骤(B)中2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶与氢气在Pd/C的作用下，在碱性条件下，反应得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，之后加硫酸调节PH，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，
进一步的，步骤(A)的反应温度为于-10～80℃，反应时间为3～8小时。
进一步的，步骤(A)中亚硝酸钠是氰乙酸酯的1～2.5倍，优选为1.5～2倍。
进一步的，步骤(A)中有机溶剂和/或无机溶剂为：水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯乙烷的一种或多种，优选为水、甲醇、乙醇的一种或多种。
进一步的，步骤(B)的反应温度为20～100℃，反应时间为3～8小时。
进一步的，步骤(B)中盐酸胍为2-肟基氰乙酸酯的1～3倍，优选地，为2-肟基氰乙酸酯的1～1.5倍。
进一步的，步骤(B)的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯乙烷的一种或多种，优选为甲醇和/或乙醇。
进一步的，步骤(B)中加入氢氧化钠作为碱性试剂，氢氧化钠的加入量为盐酸胍的摩尔量的1～4倍，优选为盐酸胍的摩尔量的1～2倍。
进一步的，步骤(C)的反应温度为-10～80℃，反应时间为3～8小时。
进一步的，步骤(C)中加入的碱性试剂为NaOH或NaCO3或BaOH或氨水，优选为NaOH，加入量为使溶液的PH为8～11，优选为PH为9。
进一步的，步骤(C)中Pd/C的含Pt的含量为5％～20％，优选为5％～10％，Pd/C的加入量为2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶质量的1％～20％，优选为2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶质量的5％～10％。
叶酸的制备方法，根据2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法制备中间体2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，再添加三氯丙酮和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩，在乙酸-乙酸钠溶液的缓冲溶液中，在催化剂分子筛的催化作用下，反应制得叶酸
进一步的，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩的纯度均在98％以上，三氯丙酮的添加量为N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩尔量的1～3倍，优选为1.2～2倍，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的添加量为N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩尔量的1～3倍，优选为1.2～2倍。
进一步的，分子筛为有不同硅铝比的介孔Meso-ZSM-5催化剂，硅铝比为20～300，优选为20～100，在合成中选用的模板剂为PDADMAC(聚二甲基二烯丙基氯化铵溶液)和TPAOH(四丙基氢氧化铵)；反应温度为室温，陈化温度为100～120℃，晶化温度为180～200℃；优选为反应温度25℃，陈化温度为100，晶化温度为180℃。
进一步的，催化剂分子筛为双金属介孔分子筛：Meso-x1M1-x2M2-ZSM-5，其中M1＝H+，Fe2+，Zn 2+，Cu2+，Mn2+；M2＝H+，Fe2+，Zn 2+，Cu2+，Mn2+；x1＝0-1，x2＝0-1；双金属介孔分子筛的制备过程中，所用的方法为离子交换法，所加M1/M2的离子比例为0～10，优选为M1/M2为1.0～3.0；为保证离子交换完全，离子交换须重复3次。
进一步的，催化剂分子筛为多元金属改性ZSM-5分子筛催化剂，ZSM-5分子筛用Pt，Pd，Rr，Ru，Mn，Fe，Zn，Cu的一种或者多种金属元素改性，Pt，Pd，Rr，Ru为纳米形态的金属，Mn，Fe，Zn，Cu为金属离子，制备得到M3/Meso-M1-M2-ZSM-5的一系列催化剂，其中M1＝H+，Fe2 +，Zn 2+，Cu2+，Mn2+；M2＝H+，Fe2+，Zn 2+，Cu2+，Mn2+；M3＝Pt，Pd，Rr，Ru；制得的一系列催化剂优选为Rr/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5，Ru/Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5，Rr/Meso-0.7Cu-0.3Mn-ZSM-5，Pt/Meso-0.5Fe-0.5Mn-ZSM-5，Rr/Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5，Rr/Meso-0.7Cu-0.3Mn-ZSM-5的一种或多种催化剂。
进一步的，缓冲溶液的PH为1.0～3.0，优选为PH为1.9～2.3。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：本发明以原有工艺为基础，改进得到了一种安全，高效，绿色环保的合成途径，用于高纯度2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶和叶酸的合成。首先，本路线采用先亚硝基化，后环合的方案，将关键的环合步骤后提，提高了2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶产率。其次，在还原步骤中，避免使用以Fe/HCl为还原剂的还原法制备2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，运用Pd/C为催化剂，通过催化加氢的方案，提高了2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的产率，并且由于该催化剂具备多次循环利用的催化特性，大大降低了废固废液的排放，体现了绿色化学的理念，符合当今社会对化学生产的要求，并且在叶酸的合成这一步中，使用具有高选择性的分子筛催化剂，提高了三氯丙酮在反应中的定向选择性，在原工艺的基础上大大提高了叶酸的产量，降低了后处理的水污染。
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂，如无特殊说明，可以从常规生化试剂商店购买得到。
具体实施例1
ZSM-5分子筛的制备：将0.2g NaAlO2溶解到45mL去离子水中，再加入26mL TPAOH溶液；室温搅拌15分钟后，再加入16g硅酸四乙酯；室温搅拌3小时后，将溶液移到反应釜中，100℃陈化2.5小时后，得到导向剂。然后，将含有5.0g PDADMAC(聚二甲基二烯丙基氯化铵溶液)、17.5mL TPAOH(四丙基氢氧化铵)溶液和1.50mL去离子水的混合溶液，在搅拌下缓慢滴加到溶液中，1小时滴加完毕；室温搅拌24小时后，将混合物再次转移到反应釜中，180℃晶化5.5天。晶化完成后，Meso-NaZSM-5分子筛通过过滤、洗涤、干燥、600℃焙烧5小时去除有机模板剂后得到硅铝比为30的ZSM-5分子筛。
具体实施例2
ZSM-5分子筛的制备：将0.1g NaAlO2溶解到45mL去离子水中，再加入26mL TPAOH溶液；室温搅拌15分钟后，再加入16g硅酸四乙酯；室温搅拌3小时后，将溶液移到反应釜中，100℃陈化2.5小时后，得到导向剂。然后，将含有5.0g PDADMAC、17.5mL TPAOH溶液和1.50mL去离子水的混合溶液，在搅拌下缓慢滴加到溶液中，1小时滴加完毕；室温搅拌24小时后，将混合物再次转移到反应釜中，180℃晶化6天。晶化完成后，Meso-ZSM-5分子筛通过过滤、洗涤、干燥、600℃焙烧5小时去除有机模板剂后得到硅铝比为65的Meso-ZSM-5。
具体实施例3
ZSM-5分子筛的制备：将0.065g NaAlO2溶解到45mL去离子水中，再加入26mLTPAOH溶液；室温搅拌15分钟后，再加入16g硅酸四乙酯；室温搅拌3小时后，将溶液移到反应釜中，100℃陈化2.5小时后，得到导向剂。然后，将含有5.0g PDADMAC、17.5mL TPAOH溶液和1.50mL去离子水的混合溶液，在搅拌下缓慢滴加到溶液中，1小时滴加完毕；室温搅拌24小时后，将混合物再次转移到反应釜中，180℃晶化6天。晶化完成后，Meso-ZSM-5分子筛通过过滤、洗涤、干燥、600℃焙烧5小时去除有机模板剂后得到硅铝比为100的Meso-ZSM-5。
具体实施例4
ZSM-5分子筛的制备：将0.032g NaAlO2溶解到45mL去离子水中，再加入26mLTPAOH溶液；室温搅拌15分钟后，再加入16g硅酸四乙酯；室温搅拌3小时后，将溶液移到反应釜中，100℃陈化2.5小时后，得到导向剂。然后，将含有5.0g PDADMAC、17.5mL TPAOH溶液和1.50mL去离子水的混合溶液，在搅拌下缓慢滴加到溶液中，1小时滴加完毕；室温搅拌24小时后，将混合物再次转移到反应釜中，180℃晶化6天。晶化完成后，Meso-ZSM-5分子筛通过过滤、洗涤、干燥、600℃焙烧5小时去除有机模板剂后得到硅铝比为200的Meso-ZSM-5。
双金属介孔分子筛(Meso-M1-M2-ZSM-5(M1＝H+，Fe2+，Zn 2+，Cu2+，Mn2+；M2＝H+，Fe2+，Zn 2+，Cu2+，Mn2+))的制备不仅仅局限于以下的实施例：
具体实施例5
将1.0g Meso-ZSM-5加入到50mL 1M NH4NO3水溶液中，80℃搅拌3小时。经离心、洗涤、120℃干燥12小时后，为了进一步降低样品中Na+的含量，将以上离子交换过程重复一次。用250ml的0.7M Fe(CH3COO)2和0.3M Cu(CH3COO)2.H2O的溶液，在室温下离子交换6小时，为确保离子交换充分，将重复2次以上步骤，经离心、洗涤、在500℃下焙烧除乙酸氨4小时后可得到Meso-Fe-Cu-ZSM-55样品，标记为Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-55。
具体实施例6
将10g Meso-ZSM-5加入到250mL 1M NH4NO3水溶液中，80℃搅拌3小时。经离心、洗涤、120℃干燥12小时后，为了进一步降低样品中Na+的含量，将以上离子交换过程重复一次。用250ml的0.7M Mn(CH3COO)2.4H2O和0.3M Zn(CH3COO)2的溶液，在室温下离子交换6小时，为确保离子交换充分，将重复2次以上步骤，经离心、洗涤、在500℃下焙烧除乙酸氨4小时后可得到Meso-Mn-Zn-ZSM-55样品，标记为Meso-0.7Mn-0.3Zn-ZSM-55。
具体实施例7
将10g Meso-ZSM-5加入到250mL 1M NH4NO3水溶液中，80℃搅拌3小时。经离心、洗涤、120℃干燥12小时后，为了进一步降低样品中Na+的含量，将以上离子交换过程重复一次。用250ml的0.5M Fe(CH3COO)2和0.5M Mn(CH3COO)2.4H2O的溶液，在室温下离子交换6小时，为确保离子交换充分，将重复2次以上步骤，经离心、洗涤、在500℃下焙烧除乙酸氨4小时后可得到Meso-Fe-Mn-ZSM-55样品，标记为Meso-0.5Fe-0.5Mn-ZSM-55。
具体实施例8
将10g Meso-ZSM-5加入到250mL 1M NH4NO3水溶液中，80℃搅拌3小时。经离心、洗涤、120℃干燥12小时后，为了进一步降低样品中Na+的含量，将以上离子交换过程重复一次。用250ml的0.5M Fe(CH3COO)2和0.5M Cu(CH3COO)2.H2O的溶液，在室温下离子交换6小时，为确保离子交换充分，将重复2次以上步骤，经离心、洗涤、在500℃下焙烧除乙酸氨4小时后可得到Meso-Fe-Cu-ZSM-55样品，标记为Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-55。
具体实施例9
将10g Meso-ZSM-5加入到250mL 1M NH4NO3水溶液中，80℃搅拌3小时。经离心、洗涤、120℃干燥12小时后，为了进一步降低样品中Na+的含量，将以上离子交换过程重复一次。用250ml的0.6M Fe(CH3COO)2和0.4M Zn(CH3COO)2的溶液，在室温下离子交换6小时，为确保离子交换充分，将重复2次以上步骤，经离心、洗涤、在500℃下焙烧除乙酸氨4小时后可得到Meso-Fe-Zn-ZSM-55样品，标记为Meso-0.6Fe-0.4Zn-ZSM-55。
具体实施例10
将10g Meso-ZSM-5加入到250mL 1M NH4NO3水溶液中，80℃搅拌3小时。经离心、洗涤、120℃干燥12小时后，为了进一步降低样品中Na+的含量，将以上离子交换过程重复一次。用250ml的0.6M Cu(CH3COO)2和0.4M Mn(CH3COO)2.4H2O的溶液，在室温下离子交换6小时，为确保离子交换充分，将重复2次以上步骤，经离心、洗涤、在500℃下焙烧除乙酸氨4小时后可得到Meso-Cu-Mn-ZSM-55样品，标记为Meso-0.6Cu-0.4Mn-ZSM-55。
具体实施例11
将10g Meso-ZSM-5加入到250mL 1M NH4NO3水溶液中，80℃搅拌3小时。经离心、洗涤、120℃干燥12小时后，为了进一步降低样品中Na+的含量，将以上离子交换过程重复一次。用250ml的0.5M Cu(CH3COO)2和0.5M Zn(CH3COO)2的溶液，在室温下离子交换6小时，为确保离子交换充分，将重复2次以上步骤，经离心、洗涤、在500℃下焙烧除乙酸氨4小时后可得到Meso-Cu-Zn-ZSM-55样品，标记为Meso-0.5Cu-0.5Zn-ZSM-55。
负载型双金属介孔分子筛(M3/Meso-M1-M2-ZSM-5(M1＝H+，Fe2+，Zn 2+，Cu2+，Mn2+；M2＝H+，Fe2+，Zn 2+，Cu2+，Mn2+；M3＝Pt，Pd，Rr，Ru))的制备不仅仅局限于以下的实施例：
具体实施例12
Ru/Meso-0.7Cu-0.3Fe-ZSM-5分子筛负载0.5％Ru催化剂由Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5与适量的Rucl3水溶液混合，通过浸渍法合成。样品在反应前需在干燥的空气中300℃焙烧5小时后，再在5％H2/Ar气流中300℃还原4小时。该催化剂可以被标记为Ru/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5。
具体实施例13
Rh/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5分子筛负载0.5％Rh催化剂由Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5与适量的RhCl3水溶液混合，通过浸渍法合成。样品在反应前需在干燥的空气中300℃焙烧5小时后，再在5％H2/Ar气流中300℃还原4小时。该催化剂可以被标记为Rh/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5。
具体实施例14
Pt/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5分子筛负载0.5％Pt催化剂由Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5与适量的Pt(NH3)4Cl2水溶液混合，通过浸渍法合成。样品在反应前需在干燥的空气中450℃焙烧5小时后，再在5％H2/Ar气流中300℃还原4小时。该催化剂可以被标记为Pt/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5。
具体实施例15
Pd/Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5分子筛负载0.5％Pd催化剂由Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5与适量的PdCl3水溶液混合，通过浸渍法合成。样品在反应前需在干燥的空气中450℃焙烧5小时后，再在5％H2/Ar气流中300℃还原4小时。该催化剂可以被标记为Pd/Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5。
具体实施例15
Pt/Meso-0.7Mn-0.3Zn-ZSM-5分子筛负载0.5％Pt催化剂由Meso-0.7Mn-0.3Zn-ZSM-5与适量的Pt(NH3)4Cl2水溶液混合，通过浸渍法合成。样品在反应前需在干燥的空气中450℃焙烧5小时后，再在5％H2/Ar气流中300℃还原4小时。该催化剂可以被标记为Pt/Meso-0.7Mn-0.3Zn-ZSM-5。
具体实施例16
Ru/Meso-0.5Fe-0.5Zn-ZSM-5分子筛负载0.5％Ru催化剂由Meso-0.5Fe-0.5Zn-ZSM-5与适量的RuCl3水溶液混合，通过浸渍法合成。样品在反应前需在干燥的空气中450℃焙烧5小时后，再在5％H2/Ar气流中300℃还原4小时。该催化剂可以被标记为Ru/Meso-0.5Fe-0.5Zn-ZSM-5。
具体实施例17
Rr/Meso-0.6Cu-0.4Zn-ZSM-5分子筛负载0.5％Rr催化剂由Meso-0.6Cu-0.4Zn-ZSM-5与适量的RrCl3水溶液混合，通过浸渍法合成。样品在反应前需在干燥的空气中450℃焙烧5小时后，再在5％H2/Ar气流中300℃还原4小时。该催化剂可以被标记为Rr/Meso-0.6Cu-0.4Zn-ZSM-5。
具体实施例18
先用分析天平分别称取氰乙酸甲酯9.9g(0.1mol)、亚硝酸钠7.6(0.11mol)、，依次加入100ml的三口烧瓶中，加入25ml甲醇，揽拌，冰水浴中降温到0-5℃，将11ml浓HC1(0.11mol)加入到11ml水中稀释，滴加到反应容器中，控制时间1小时滴完。升温到50℃，反应4小时。反应结束后减压蒸除溶剂，残留物用100ml冰水洗涤两次，最后在室温下真空干燥得到白色针状粉末。质量:12.1g，收率:95.5％，烙点:122～128℃，与文献值相吻合。
具体实施例19
先用分析天平分别称取氰乙酸乙酯11.3g(0.1mol)、亚硝酸钠8.3(0.12mol)、，依次加入100ml的三口烧瓶中，加入35ml甲醇，揽拌，冰水浴中降温到0-5℃，将12ml浓HC1(0.12mol)加入到12水中稀释，滴加到反应容器中，控制时间1小时滴完。升温到50℃，反应4小时。反应结束后减压蒸除溶剂，残留物用100ml冰水洗涤两次，最后在室温下真空干燥得到白色针状粉末。质量:13.1g，收率:92.7％，烙点:122～128℃，与文献值相吻合。
具体实施例20
先用分析天平分别称取氰乙酸乙酯11.3g(0.1mol)、亚硝酸钠10.4(0.15mol)、，依次加入100ml的三口烧瓶中，加入35ml甲醇，揽拌，冰水浴中降温到0-5℃，将15ml浓HC1(0.15mol)加入到12水中稀释，滴加到反应容器中，控制时间1小时滴完。升温到70℃，反应4小时。反应结束后减压蒸除溶剂，残留物用100ml冰水洗涤两次，最后在室温下真空干燥得到白色针状粉末。质量:12.0g，收率:84.8％，烙点:122～128℃，与文献值相吻合。
具体实施例21
先用分析天平分别称取氰乙酸甲酯11.3g(0.1mol)、亚硝酸钠8.3(0.12mol)、，依次加入100ml的三口烧瓶中，加入50ml甲醇，揽拌，冰盐浴中降温到-5-0℃，将12ml浓HC1(0.12mol)加入到12水中稀释，滴加到反应容器中，控制时间1小时滴完。升温到50℃，反应4小时。反应结束后减压蒸除溶剂，残留物用100ml冰水洗涤两次，最后在室温下真空干燥得到白色针状粉末。质量:12.6g，收率:98.6％，烙点:122～128℃，与文献值相吻合。
具体实施例22
先用分析天平分别称取氰乙酸甲酯11.3g(0.1mol)、亚硝酸钠8.3(0.12mol)、，依次加入100ml的三口烧瓶中，加入20ml甲醇，揽拌，冰盐浴中降温到-5-0℃，将12ml浓HC1(0.12mol)加入到12水中稀释，滴加到反应容器中，控制时间1小时滴完。升温到80℃，反应4小时。反应结束后减压蒸除溶剂，残留物用100ml冰水洗涤两次，最后在室温下真空干燥得到白色针状粉末。质量:12.5g，收率:97.3％，烙点:122～128℃，与文献值相吻合。
具体实施例23
量取20％甲醇钠的乙醇溶液(40ml，0.12mol)加至100ml圆底烧瓶中，称取盐酸胍(5.73g，0.06mol)用加料漏斗加入反应瓶中，加热至68℃回流0.5小时，冷却至20℃下，滴加30ml 2-肟基氰乙酸甲酯(6.40g，0.05mol)的甲醇溶液，缓慢滴入反应瓶中，控制滴加时间为I小时，加热回流反应，TLC监测反应直至原料反应完全(条件:乙酸乙酯:石油醚＝5:6)。旋转蒸发仪蒸除溶剂，剩余物中加入水(5ml)，全溶后冷却到室温，加浓HC1调pH＝2～3，析出大量红色沉淀，揽拌30min，静置1小时，过滤，滤饼用水洗涤得粉红色固体。质量7.46g，收率:95.0％，熔点大于300。与文献一致 具体实施例24
量取新制的10％氢氧化钠的乙醇溶液(50ml，0.12mol)加至100ml圆底烧瓶中，称取盐酸胍(5.73g，0.06mol)用加料漏斗加入反应瓶中，加热至68℃回流0.5小时，冷却至20℃下，滴加30ml 2-肟基氰乙酸甲酯(6.40g，0.05mol)的甲醇溶液，缓慢滴入反应瓶中，控制滴加时间为I小时，加热回流反应，TLC监测反应直至原料反应完全(条件:乙酸乙酯:石油醚＝5:6)。旋转蒸发仪蒸除溶剂，剩余物中加入水(5ml)，全溶后冷却到室温，加浓HC1调pH＝2～3，析出大量红色沉淀，揽拌30min，静置1小时，过滤，滤饼用水洗涤得粉红色固体。质量6.46g，收率:82.3％，熔点大于300。与文献一致
具体实施例25
量取新制的20％甲醇钠的乙醇溶液(40ml，0.12mol)加至100ml圆底烧瓶中，称取盐酸胍(4.77g，0.05mol)用加料漏斗加入反应瓶中，加热至70℃回流0.5小时，冷却至20℃下，滴加30ml 2-肟基氰乙酸甲酯(6.40g，0.05mol)的甲醇溶液，缓慢滴入反应瓶中，控制滴加时间为I小时，加热回流反应，TLC监测反应直至原料反应完全(条件:乙酸乙酯:石油醚＝5:6)。旋转蒸发仪蒸除溶剂，剩余物中加入水(5ml)，全溶后冷却到室温，加浓HC1调pH＝2～3，析出大量红色沉淀，揽拌30min，静置1小时，过滤，滤饼用水洗涤得粉红色固体。质量6.99g，收率:89.1％，熔点大于300。与文献一致。
具体实施例26
取2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(3.14g，0.02和0.2mol/L氧氧化纳溶液60ml)、10ml水加至髙压反应釜中，加入5％的Pd/C金属催化剂，将高压反应釜密封，用氮气置换空气3次，用氮气置换3次，再通入氮气至I MPa，加热至60℃，调速至500r/min，反应5小时，停止揽拌，降温，放气，开釜。抽滤，滤饼Pd化可重复使用，滤液冷却至室温，用50％的硫酸调pH至2～3，冰箱静置过夜，析出黄色沉淀，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤，干燥，得黄色粉末2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。质量4.58g，98％
具体实施例27
取2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(3.14g，0.02和0.2mol/L氢氧化纳溶液40ml)、30ml水加至髙压反应釜中，加入5％的Pd/C金属催化剂，将高压反应釜密封，用氮气置换空气3次，用氮气置换3次，再通入氮气至I MPa，加热至60℃，调速至500r/min，反应5小时，停止揽拌，降温，放气，开釜。抽滤，滤饼Pd化可重复使用，滤液冷却至室温，用50％的硫酸调pH至2～3，冰箱静置过夜，析出黄色沉淀，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤，干燥，得黄色粉末2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。质量4.38g，91％
具体实施例28
取2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(3.14g，0.02和0.2mol/L氢氧化纳溶液40ml)、30ml水加至髙压反应釜中，加入5％的兰尼镍金属催化剂，将高压反应釜密封，用氮气置换空气3次，用氮气置换3次，再通入氮气至I MPa，加热至60℃，调速至500r/min，反应5小时，停止揽拌，降温，放气，开釜。抽滤，滤饼Pd化可重复使用，滤液冷却至室温，用50％的硫酸调pH至2～3，冰箱静置过夜，析出黄色沉淀，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤，干燥，得黄色粉末2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，质量2.79g，58％。
具体实施例29
取2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(3.14g，0.02和0.2mol/L氢氧化纳溶液60ml)、10ml水加至髙压反应釜中，加入5％的Pd/C金属催化剂，将高压反应釜密封，用氮气置换空气3次，用氮气置换3次，再通入氮气至0.6MPa，加热至60℃，调速至500r/min，反应5小时，停止揽拌，降温，放气，开釜。抽滤，滤饼Pd化可重复使用，滤液冷却至室温，用50％的硫酸调pH至2～3，冰箱静置过夜，析出黄色沉淀，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤，干燥，得黄色粉末2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，质量4.58g，95％。
具体实施例30
取2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(3.14g，0.02和0.2mol/L氢氧化纳溶液60ml)、10ml水加至髙压反应釜中，加入5％的Pd/C金属催化剂，将高压反应釜密封，用氮气置换空气3次，用氮气置换3次，再通入氮气至0.8MPa，加热至60℃，调速至500r/min，反应5小时，停止揽拌，降温，放气，开釜。抽滤，滤饼Pd化可重复使用，滤液冷却至室温，用50％的硫酸调pH至2～3，冰箱静置过夜，析出黄色沉淀，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤，干燥，得黄色粉末2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，质量4.60g，96％。
具体实施例31
向500ml三口烧瓶中加入250ml PH＝2.5的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)，Rr/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5(0.5g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应4h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品3.31g，收率为75.1％。经HPLC检测，叶酸纯度为97.5％，符合药典USP32版的要求。
具体实施例32
向500ml三口烧瓶中加入250ml PH＝2.5的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)Ru/Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5分子筛(0.5g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应4h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品3.13g，收率为70.9％。经HPLC检测，叶酸纯度为97.3％，符合药典USP32版的要求。
具体实施例33
向500ml三口烧瓶中加入250ml PH＝2.5的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)和Pt/Meso-0.5Fe-0.5Mn-ZSM-5(0.5g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应4h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品2.91g，收率为65.9％。经HPLC检测，叶酸纯度为97.7％，符合药典USP32版的要求。
具体实施例34
向500ml三口烧瓶中加入200ml PH＝2.0的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)和Pt/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5，(0.5g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应5h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品3.03g，收率为68.7％。经HPLC检测，叶酸纯度为98.3％，符合药典USP32版的要求。
具体实施例35
向500ml三口烧瓶中加入200ml PH＝2.0的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)和Rr/Meso-0.7Cu-0.3Mn-ZSM-5(0.5g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应5h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品3.02g，收率为68.6％。经HPLC检测，叶酸纯度为98.3％，符合药典USP32版的要求。
具体实施例36
向500ml三口烧瓶中加入200ml PH＝2.0的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)和Rr/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5(1g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应5h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品3.40g，收率为75.5％。经HPLC检测，叶酸纯度为98.3％，符合药典USP32版的要求。
具体实施例37
向500ml三口烧瓶中加入200ml PH＝2.0的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)和Rr/Meso-Fe-ZSM-5，(0.5g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应5h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品2.71g，收率为61.6％。经HPLC检测，叶酸纯度为98.3％，符合药典USP32版的要求。
具体实施例37
向500ml三口烧瓶中加入200ml PH＝2.0的乙酸/乙酸钠缓冲溶液和N-(4-氨基苯甲醜)-L-谷氨酸(2.66g，0.01mol)，加热43℃溶解，揽拌下加入焦亚硫酸纳(I.9g，0.01mol)，溶解，再加入三氯丙酮(2.42g，0.15mol)和Meso-Fe-ZSM-5，(0.5g)揽拌下反应0.5h，然后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(2.39g，0.01mol)38℃下反应5h后，将反应液冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液可处理后可回收套用，滤饼用水(10ml)洗涂，抽干，得到叶酸粗品。
将叶酸粗品称重(湿重)，加入与其质量比为1:1的35％的硫酸水溶液搅拌至溶解，约10min后析出淡黄色固体，继续搅拌1h，加入体积约为硫酸体积10倍35℃的水中，在35℃下揽拌约30min，析晶完全，静置，抽滤，滤饼用蒸溜水洗洗涤，抽干后得酸精制产物。将酸精制产物加入重量约为酸精制产物湿重10倍的蒸溜水，加热至80℃，加入酸精制产物，攒拌均匀，用10％的氢氧化钠溶液调节溶液PH在9～9.5，搅拌至全部溶解，加入活性炭(0.2％，与酸提物湿重的比值)，保温脱色，趁热抽滤，滤液在78～80℃下，用1:1的盐酸调至pH2.5-3，保温10min，趁热抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，放入40℃烘箱烘干，得叶酸纯品2.58g，收率为58.6％。经HPLC检测，叶酸纯度为98.3％，符合药典USP32版的要求。本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。
本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (17)

1.一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
(A)，2-肟基氰乙酸酯的合成：氰乙酸酯与亚硝酸钠，在有机溶剂和/或无机溶剂条件下，在酸性物质的作用下，得到2-肟基氰乙酸酯，
其中R为-H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3；
(B)，2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶的合成：步骤(A)的产物2-肟基氰乙酸酯与盐酸胍在碱性条件下，反应得到2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶，
其中R为-H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3或-C(CH3)3；
(C)，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶及2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的合成：步骤(B)中所述的2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶与氢气在Pd/C的作用下，在碱性条件下，反应得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，之后加硫酸调节PH，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，
2.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(A)的反应温度为于-10—80℃，反应时间为3～8小时。
3.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(A)中所述的亚硝酸钠是氰乙酸酯的1～2.5倍，优选为1.5～2倍。
4.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(A)中所述的有机溶剂和/或无机溶剂为：水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯乙烷的一种或多种，优选为水、甲醇、乙醇的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(B)的反应温度为20～100℃，反应时间为3～8小时。
6.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(B)中所述盐酸胍为2-肟基氰乙酸酯的1～3倍，优选地，为2-肟基氰乙酸酯的1～1.5倍。
7.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(B)的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯乙烷的一种或多种，优选为甲醇和/或乙醇。
8.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(B)中加入氢氧化钠作为碱性试剂，所述氢氧化钠的加入量为所述盐酸胍的摩尔量的1～4倍，优选为盐酸胍的摩尔量的1～2倍。
9.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(C)的反应温度为-10～80℃，反应时间为3～8小时。
10.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(C)中加入的碱性试剂为NaOH或NaCO3或BaOH或氨水，优选为NaOH，加入量为使溶液的PH为8～11，优选为PH为9。
11.根据权利要求1所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(C)中所述的Pd/C的含Pt的含量为5％～20％，优选为5％～10％，Pd/C的加入量为2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶质量的1％～20％，优选为2，4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶质量的5％～10％。
12.叶酸的制备方法，其特征在于，根据权利要求1至11任一项所述的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法制备中间体2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，再添加三氯丙酮和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩，在乙酸-乙酸钠溶液的缓冲溶液中，在催化剂分子筛的催化作用下，反应制得叶酸
13.根据权利要求12所述的叶酸的制备方法，其特征在于，所述2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、三氯丙酮和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩的纯度均在98％以上，所述三氯丙酮的添加量为N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩尔量的1～3倍，优选为1.2～2倍，所述2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的添加量为N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸摩尔量的1～3倍，优选为1.2～2倍。
14.根据权利要求12所述的叶酸的制备方法，其特征在于，所述分子筛为有不同硅铝比的介孔Meso-ZSM-5催化剂，所述硅铝比为20～300，优选为20～100，在合成中选用的模板剂为PDADMAC(聚二甲基二烯丙基氯化铵溶液)和TPAOH(四丙基氢氧化铵)；反应温度为室温，陈化温度为100～120℃，晶化温度为180～200℃；优选为反应温度25℃，陈化温度为100，晶化温度为180℃。
15.根据权利要求12所述的叶酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂分子筛为双金属介孔分子筛：Meso-x1M1-x2M2-ZSM-5，其中M1＝H+，Fe2+，Zn2+，Cu2+，Mn2+；M2＝H+，Fe2+，Zn2+，Cu2 +，Mn2+；x1＝0-1，x2＝0-1；所述双金属介孔分子筛的制备过程中，所用的方法为离子交换法，所加M1/M2的离子比例为0～10，优选为M1/M2为1.0～3.0；为保证离子交换完全，离子交换须重复3次。
16.根据权利要求12所述的叶酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂分子筛为多元金属改性ZSM-5分子筛催化剂，所述的ZSM-5分子筛用Pt，Pd，Rr，Ru，Mn，Fe，Zn，Cu的一种或者多种金属元素改性，所述的Pt，Pd，Rr，Ru为纳米形态的金属，所述的Mn，Fe，Zn，Cu为金属离子，制备得到M3/Meso-M1-M2-ZSM-5的一系列催化剂，其中M1＝H+，Fe2+，Zn2+，Cu2+，Mn2+；M2＝H+，Fe2+，Zn2+，Cu2+，Mn2+；M3＝Pt，Pd，Rr，Ru；制得的一系列催化剂优选为Rr/Meso-0.7Fe-0.3Cu-ZSM-5，Ru/Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5，Rr/Meso-0.7Cu-0.3Mn-ZSM-5，Pt/Meso-0.5Fe-0.5Mn-ZSM-5，Rr/Meso-0.5Fe-0.5Cu-ZSM-5，Rr/Meso-0.7Cu-0.3Mn-ZSM-5的一种或多种催化剂。
17.根据权利要求12所述的叶酸的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液的PH为1.0～3.0，优选为PH为1.9～2.3。
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