CN112661707B - 达可替尼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种达可替尼的制备方法，所述的制备方法包括甲氧化、还原和缩合反应。本发明的制备方法的工艺简洁有效、操作简单可靠、经济效益高，更适于工业化生产；制备得到的达可替尼纯度高，整体收率高。

Description

达可替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及但不限于药学领域，具体涉及达可替尼生产过程中的制备方法。

背景技术

达可替尼是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。达可替尼是一种泛人类表皮生长因子受体(pan-HER)抑制剂，属于第二代EGFR靶向药，和EGFR蛋白是不可逆结合，与突变蛋白结合后不可逆，具有持久的抑制效果，与吉非替尼相比，显著提高患者的中位无进展生存期，降低疾病进展风险，有望成为肺癌药物的一线药物。

达可替尼的化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺一水合物，其结构式为：

原研沃尼尔·朗伯有限责任公司在中国专利申请的同族专利CN1972688B报道了达可替尼的4种制备方法：制备过程中用到了贵重金属还原，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。

本发明提供一种改进的达可替尼的制备方法，该制备方法的工艺简洁有效、便于操作，更适于工业化生产。

本发明提供了一种达可替尼的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(i)式4化合物在碱金属氢氧化物存在下，与甲醇发生甲氧化反应，制得式5化合物；

(ii)式5化合物发生还原反应，制得式6化合物；

(iii)式6化合物与酰氯化的式7化合物进行缩合反应，经调节体系pH，析晶，过滤，和精制，得式1化合物；

这里，所述达可替尼为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺一水合物，即式1化合物。

在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选地，为氢氧化钾或氢氧化钠。

在本发明的一些实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为30℃至65℃，优选为55℃至65℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:3.0。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，所述步骤(ii)的还原反应为：以硫化物作为还原剂、碱作为辅助试剂，在有机溶剂条件下，式5化合物发生还原反应生成式6化合物；

任选地，所述的还原剂选自硫化钠、硫化钠水合物、硫化铵及其溶液中的一种，优选地，为硫化钠或硫化钠水合物；

所述的碱选自碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选地，为碳酸氢钾或氢氧化钠。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合物，优选地，为N-甲基吡咯烷酮、或甲醇。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)所述的式5化合物与还原剂的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:2.0。式5化合物与碱的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0，优选地，摩尔比为1.0:2.0。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)所述还原反应的反应温度为50℃至120℃，优选地，为75±5℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(ii)在还原反应后还包括加入水进行高温析晶，后转为室温析晶；其中，高温析晶的析晶温度为55℃至75℃，式5化合物与加入水的质量比为1.0:2.5至1.0:15.0，优选地，质量比为1.0:7.5；室温析晶还包括补加水，式5化合物与补加水的质量比为1.0:10.0。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)为：式7化合物与氯化试剂发生酰氯化反应后，再与式6化合物进行缩合反应，后经淬灭，调节体系pH，析晶，过滤，精制，制得式1化合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述酰氯化反应所用氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷和草酰氯中的一种或多种，优选地，为氯化亚砜。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述式7化合物与氯化试剂的摩尔比为1.0:0.8至1.0:1.5，优选地，为1.0:1.0。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的酰氯化反应的反应温度为0℃至25℃，优选地，为0℃至10℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的式7化合物的酰氯化物与式6化合物进行缩合反应，反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，优选地，为N-甲基吡咯烷酮。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的缩合反应的反应温度为0℃至25℃，优选地，反应温度为0℃至10℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.7:1.0至1.0:1.0，优选地，摩尔比为0.85:1.0。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的缩合反应结束后，用质子溶剂淬灭，加热，调节体系pH，析晶，过滤，和精制，制得式1化合物；其中，所述质子溶剂选自水、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选地，为水。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述淬灭后的加热温度为30℃至100℃，优选地，为75℃至85℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的调节体系pH值用碱进行调节的，所用的碱选自无机碱或有机碱，优选为无机碱；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种的混合物、或者它们的水溶液，优选地，为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种的混合物、或者它们的水溶液(氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液)。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中调节后体系的pH值为7至10，优选地，为8至9。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的精制为：采用有机溶剂将达可替尼粗品溶解、过滤后，缓慢加入到预热的混合溶剂中，搅拌析晶，降温，过滤，烘干；

这里，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

任选地，所述有机溶剂与式6化合物的质量比为3:1～5:1，优选地，质量比为3:1；

任选地，所述的预热的混合溶剂为乙醇/水、甲醇/水、或者异丙醇/水，优选地，为乙醇/水；任选地，所述的预热的混合溶剂中的乙醇、甲醇或异丙醇与水的体积比为2:1至1:1，优选地，为1.5:1。

任选地，所述混合溶剂与式6化合物的质量比为9:1～20:1，优选地，质量比为12:1～15:1；

任选地，所述的预热的混合溶剂的预热温度为40℃至80℃，优选地，为50℃至60℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的式1化合物的制备方法，其中，步骤(iii)中所述的精制次数为1次至2次，优选2次。

在本发明的实施方案中，式4化合物可以通过如下方式制备：

式2化合物与三氯氧磷发生氯化反应，然后与式3化合物反应，制得式4化合物；

相比于现有技术，本发明具有以下优点：本发明提供的达可替尼原料药的制备方法，采用工艺路线成熟且容易购买的式2化合物为原料，合成过程未使用到重金属，反应步骤简单、安全、可操作性强，路线整体收率高、纯度高，利于工业化生产。

本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书中所描述的方案来实现和获得。

具体实施方式

下面通过实例来进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。

HPLC仪器型号：Agilent 1260高效液相色谱仪

色谱条件：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以10mmol/L醋酸铵缓冲液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为253nm；进样体积40μl；柱温为35℃。

在本发明实例中，根据专利CN103874696A、或CN1972688A的方法制备式2化合物。

实施例1

式4化合物的制备

将式2化合物80.0g加入到装有320mL无水乙腈的四口反应瓶中，搅拌状态下加入三氯氧磷117.2g(2.0当量)。控制温度在0～5℃，滴加三乙胺23.2g。加毕，升温至80℃至85℃，保温搅拌反应4h。反应液降温至25±5℃后，缓慢加入式3化合物。保温搅拌1h。

依次缓慢加入400mL纯化水、70g氢氧化钠，控制反应液温度小于40℃。反应液降温至25±5℃，搅拌30分钟。依次加入300mL纯化水、30g氢氧化钠,搅拌30分钟。抽滤，滤饼用150mL混合溶剂(乙腈：纯化水的体积比＝8:7)淋洗。收集滤饼，所得湿品直接用于式4化合物的制备，滤饼纯度99.6％。

实施例2

式5化合物制备

将实施例1制得的式4化合物湿品加入装有1.6L甲醇的三口反应瓶中，加入氢氧化钠57g。搅拌升温至60℃至65℃，保温搅拌4h。关闭加热并加入纯化水1.6L。加毕，降温至25±5℃，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用320mL纯化水洗涤。收集滤饼，移入鼓风干燥箱80℃鼓风干燥，得黄色固体即式5化合物154.7g，收率为96.1％(步骤(1)和步骤(2)两步的收率)，纯度99.3％。

取50g实施例1制得的式4化合物湿品(干燥失重溶剂含量约为48％)加入500mL三口反应瓶中，加入300mL甲醇，加入氢氧化钾8.5g。搅拌升温至55℃，保温搅拌16h。关闭加热并加入纯化水300mL。加毕，降温至25±5℃，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用30mL纯化水洗涤。收集滤饼，移入鼓风干燥箱80℃鼓风干燥，得黄色固体即式5化合物26.4g，收率为98.1％，纯度99.2％。

对比实施例1

式5化合物制备

将干燥后的式4化合物5g加入100ml的三口瓶中，加入无水甲醇50mL，加入1.2g甲醇钠。搅拌升温至60℃至65℃，保温搅拌2h。关闭加热并加入纯化水60mL。加毕，降温至25±5℃，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用10mL纯化水洗涤。收集滤饼，移入鼓风干燥箱80℃鼓风干燥，得式5化合物黄色固体23.4g，收率为87％，纯度99.5％。

实施例3

式6化合物制备

将式5化合物150g加入装有N-甲基吡咯烷酮750mL的四口反应瓶中，加入氢氧化钠34.5g，九水合硫化钠207g。搅拌升温至75±5℃，保温搅拌1h。控制温度在60℃至65℃加入1.6L纯化水，搅拌30分钟。降温至25±5℃，加入纯化水375mL，搅拌30分钟。抽滤，收集滤饼，滤饼用纯化水750mL洗涤。收集滤饼，75℃～80℃干燥，得黄灰色固体107.4g，收率为78.4％，纯度99.3％。

将式5化合物10g加入装有N-甲基吡咯烷酮100mL的四口反应瓶中，加入碳酸氢钠5.2g，九水合硫化钠13.8g。搅拌升温至70℃，保温搅拌5h。控制温度在60℃至65℃加入200mL纯化水，搅拌30分钟。降温至25±5℃，搅拌析晶3h，抽滤，收集滤饼，滤饼用纯化水10mL洗涤。收集滤饼，75℃～80℃干燥，得黄灰色固体7.3g，收率为79.4％，纯度98.5％。

将式5化合物11g加入装有N-甲基吡咯烷酮100mL的四口反应瓶中，加入氢氧化钾5.2g，44％的硫化钠水合物13.8g。搅拌升温至70℃，保温搅拌5h。控制温度在60℃至65℃加入250mL纯化水，搅拌30分钟。降温至25±5℃，搅拌析晶2h，抽滤，收集滤饼，滤饼用纯化水10mL洗涤。收集滤饼，75℃～80℃干燥，得黄灰色固体7.8g，收率为85.4％，纯度99.2％。

将式5化合物20g加入装有N-甲基吡咯烷酮100mL的四口反应瓶中，加入氢氧化钠4.6g，加入285g 20％～24％硫化铵水溶液。搅拌升温至80±5℃，保温搅拌16h。控制温度在60℃至65℃加入80mL纯化水，搅拌30分钟。降温至25±5℃，加入纯化水80mL，搅拌30分钟。抽滤，收集滤饼，滤饼用纯化水20mL洗涤。收集滤饼，75℃～80℃干燥，得黄灰色固体13.2g，收率为72.2％，纯度99.1％。

对比实施例

式6化合物制备

将式5化合物20g加入装有甲醇200mL，纯化水400mL的四口反应瓶中，加入碳酸氢钠10.4g，九水合硫化钠27.6g。搅拌升温至75±5℃，保温搅拌6h。降温至25±5℃，搅拌30分钟。抽滤，收集滤饼，滤饼用纯化水40mL洗涤。收集滤饼，75℃～80℃干燥，得黄灰色固体13.1g，收率为71.6％，纯度94.0％。

实施例4

式1化合物制备

将式7化合物77g加入装有770mL N-甲基吡咯烷酮的四口反应瓶中，搅拌降温至5±5℃，滴加氯化亚砜44.7g。保温搅拌1h，得式7化合物的反应液，将式6化合物107.4g溶于550mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入式7化合物的反应液中。搅拌1h，加入1.3L纯化水淬灭，将反应液升温至80℃，保温搅拌1h后，降温至室温，用20％氢氧化钠溶液调节反应pH为7～8。保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到230mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到1.2L预热的乙醇/水(体积比3:2)中，加入过程中控制混合溶剂温度大于55℃而小于80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，收集滤饼

将上述滤饼加入到230mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到1.2L预热的乙醇/水(体积比3:2)中，加入过程中控制混合溶剂温度大于55℃而小于80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，滤饼用50mL乙醇/水(体积比3:2)混合溶剂洗涤，75℃烘干，得淡黄色固体120.4g，纯度99.7％，最大单杂0.04％，收率73.4％。

实施例5

式1化合物制备

将式7化合物24.2g加入装有240mL N-甲基吡咯烷酮的三口反应瓶中，搅拌降温至5±5℃，滴加氯化亚砜16.8g。保温搅拌1h，得式7化合物的反应液，将式6化合物25g溶于150mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入式7化合物的反应液中。搅拌2h，加入100mL纯化水淬灭，将反应液升温至90℃，保温搅拌3h后，降温至室温，用20％氢氧化钠溶液调节反应pH约为7。加入350mL纯化水，保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到75mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到400mL预热的乙醇/水(体积比3:2)中，加入过程中控制混合溶剂温度55～65℃，加毕，降温至0～5℃保温析晶3h，过滤，滤饼用50mL乙醇/水(体积比3:2)混合溶剂洗涤，收集滤饼，烘干，得淡黄色固体32.7g，纯度99.6％，最大单杂0.09％，收率85.3％

实施例6

式1化合物制备

将式7化合物5.3g加入装有50mL N-甲基吡咯烷酮的三口反应瓶中，搅拌降温至5±5℃，滴加氯化亚砜4.1g。保温搅拌2h，得式7化合物的反应液，将式6化合物5g溶于30mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入式7化合物的反应液中。搅拌1h，加入100mL纯化水淬灭，将反应液升温至70℃，保温搅拌2h后，降温至室温，用30％氢氧化钾溶液调节反应pH约为8。加入50mL纯化水，保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到75mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到75mL预热的乙醇/水(体积比2:1)中，加入过程中控制混合溶剂温度55～65℃，加毕，降温至0～5℃保温析晶3h，过滤，滤饼用10mL乙醇/水(体积比2:1)混合溶剂洗涤，收集滤饼，烘干，得淡黄色固体6.1g，纯度99.7％，最大单杂0.04％，收率80.3％。

实施例7

式1化合物制备

将式7化合物37g加入装有350mL N-甲基吡咯烷酮的四口反应瓶中，搅拌降温至5±5℃，滴加氯化亚砜23g。保温搅拌1h，得式7化合物的反应液，将式6化合物50.5g溶于500mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入式7化合物的反应液中。搅拌1h，加入1L纯化水淬灭，将反应液升温至80℃，保温搅拌1h后，降温至室温，用碳酸钾调节反应pH为8～9。保温析晶1h，过滤，收集滤饼。

将上述滤饼加入到200mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到900mL预热的乙醇/水(体积比1:1)中，加入过程中控制混合溶剂温度70℃～80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，收集滤饼；

将上述滤饼加入到150mL N-甲基吡咯烷酮溶解，缓慢加入到750mL预热的乙醇/水(体积比1:1)中，加入过程中控制混合溶剂温度70℃～80℃，加毕，降温至0～10℃保温析晶3h，过滤，滤饼用50mL乙醇/水(体积比1:1)混合溶剂洗涤，75℃烘干，得淡黄色固体59.8g，纯度99.5％，最大单杂0.06％，收率78.1％。

实施例8

式1化合物制备

将式7化合物5.3g加入装有50mL N-甲基吡咯烷酮的三口反应瓶中，搅拌降温至5±5℃，滴加氯化亚砜4.1g。保温搅拌2h，得式7化合物的反应液，将式6化合物4g溶于30mLN-甲基吡咯烷酮，控温5±5℃缓慢加入式7化合物的反应液中。搅拌1h，加入100mL纯化水淬灭，将反应液升温至85℃，加热搅拌2h，用30％氢氧化钾溶液调节反应pH约为9。加入50mL纯化水，保温析晶1h，过滤，收集滤饼，得棕黄色固体5.24g，收率：85.6％，纯度：98.5％，最大单杂0.25％。

对比实施例3

中国专利：CN108358900

式1化合物制备

将式7化合物2g和N-甲基吡咯烷酮20ml加入100mL三口瓶中，降温至-5℃下，缓慢滴加1.5g的氯化亚砜，保温反应1h，得式7化合物的反应液。将式6化合物3.1g溶于15ml N-甲基吡咯烷酮中，控温0±5℃，缓慢加入式7化合物的反应液中。搅拌反应1h，加入25ml水，搅拌15min后，加入20％NaOH溶液至pH值为9，过滤，得固体。固体使用20ml乙酸丁酯进行重结晶，过滤，收集滤饼。(收率：85％，纯度：93％，最大单杂1.3％)

本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (19)

1.一种达可替尼的制备方法，包括如下步骤：

(i)式4化合物在碱金属氢氧化物存在下，与甲醇发生甲氧化反应，得式5化合物，其中，所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；

(ii)以硫化物作为还原剂、碱作为辅助试剂，在有机溶剂条件下，式5化合物发生还原反应，得式6化合物；其中，所述的还原剂选自硫化钠或硫化钠水合物，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合物，所述的碱选自碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；步骤(ii)在还原反应后还包括加入水进行高温析晶，后转为室温析晶；其中，高温析晶的析晶温度为55℃至75℃，室温析晶还包括补加水，式5化合物与补加水的质量比为1.0:10.0；

(iii)式6化合物与酰氯化的式7化合物在N-甲基吡咯烷酮中进行缩合反应，经调节体系pH，析晶，过滤，和精制，得式1化合物，其中，所述调节体系pH是用碱进行调节的，所述碱选自无机碱或有机碱；调节后体系的pH值为7至10；

其中，所述的精制为：采用有机溶剂将达可替尼粗品溶解、过滤后，缓慢加入到预热的混合溶剂中，搅拌析晶，降温，过滤，烘干；

这里，所述的采用有机溶剂将达可替尼粗品溶解，所述有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

所述的预热的混合溶剂选自乙醇/水，甲醇/水，异丙醇/水；

所述混合溶剂与式6化合物的质量比为9:1至20:1；且

所述的预热的混合溶剂的预热温度为40℃至80℃；

这里，所述达可替尼为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺一水合物，即式1化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为30℃至65℃。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述的甲氧化反应的反应温度为55℃至65℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(i)中所述式4化合物与碱金属氢氧化物的摩尔比为1.0:3.0。

7.根据权利要求1所述制备方法，其中，步骤(iii)为：式7化合物与氯化试剂发生酰氯化反应后，再与式6化合物进行缩合反应，然后经淬灭，加热，调节体系pH，析晶，过滤，和精制，制得式1化合物；

这里，所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷和草酰氯中的一种或多种；

式7化合物与氯化试剂的摩尔比为1.0:0.8至1.0:1.5；

所述的酰氯化反应的反应温度为0℃至25℃；

式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.7:1.0至1.0:1.0。

8.根据权利要求7所述制备方法，其中，所述氯化试剂为氯化亚砜；

式7化合物与氯化试剂的摩尔比为1.0:1.0；

所述的酰氯化反应的反应温度为0℃至10℃；

式6化合物与式7化合物的摩尔比为0.85:1.0。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述淬灭所采用的质子溶剂为水、甲醇和乙醇中的一种或多种；和/或

所述加热的温度为30℃至100℃。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述淬灭所采用的质子溶剂为水；和/或

所述加热的温度为75℃至85℃。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(iii)所述调节体系pH值是用碱进行调节的，所述碱为无机碱；和/或

调节后体系的pH值为8至9。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种的混合物、或者它们的水溶液。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述无机碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种的混合物、或者它们水溶液。

14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(iii)中，所述有机溶剂与式6化合物的质量比为3:1至5:1；和/或

所述的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为2:1至1:1；和/或

所述的精制次数为1次至2次。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述有机溶剂与式6化合物的质量比为3:1；和/或

所述的预热的混合溶剂为乙醇/水的混合溶剂；和/或

所述混合溶剂与式6化合物的质量比为12:1至15:1；和/或

所述的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1.5:1；和/或

所述的预热的混合溶剂的预热温度为50℃至60℃；和/或

所述的精制次数为2次。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的制备方法，其中，

步骤(ii)所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；

式5化合物与还原剂的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0；式5化合物与碱的摩尔比为1.0:1.0至1.0:5.0；

所述的还原反应的反应温度为50℃至120℃。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，步骤(ii)所述的碱为碳酸氢钾或氢氧化钠；

式5化合物与还原剂的摩尔比为1.0:2.0；式5化合物与碱的摩尔比为1.0:2.0；

所述的还原反应的反应温度为75±5℃。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的制备方法，其中，高温析晶时，式5化合物与所述加入水的质量比为1.0:2.5至1.0:15.0。

19.根据权利要求18所述的制备方法，其中，高温析晶时，式5化合物与所述加入水的质量比为1.0:7.5。