WO2011160594A1 - 拉帕替尼的新制备方法 - Google Patents

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WO2011160594A1
WO2011160594A1 PCT/CN2011/076192 CN2011076192W WO2011160594A1 WO 2011160594 A1 WO2011160594 A1 WO 2011160594A1 CN 2011076192 W CN2011076192 W CN 2011076192W WO 2011160594 A1 WO2011160594 A1 WO 2011160594A1
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compound
reaction
formula
solvent
lapatinib
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PCT/CN2011/076192
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Inventor
王晶翼
林栋�
冷传新
张进
张占涛
范传文
朱屹东
张明会
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齐鲁制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and particularly relates to a synthetic small molecule targeted drug lapatinib, namely N- ⁇ 3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl ⁇ -6- [5-( ⁇ [2-(Methanesulfonyl)ethyl)amino ⁇ methyl)-2-furanyl] 4- quinazolinamine. Background technique
  • Lapatinib (Structure 1) ie N- ⁇ 3 _Chloro- 4 _[( 3 _fluorobenzyl)oxy]phenyl ⁇ -6-[5-( ⁇ [2-(methylsulfonyl)) Ethyl]amino ⁇ methyl)-2-furanyl-4-quinazolinamine is a small molecule targeted drug.
  • the structural formula of nibble is as follows:
  • Reaction route 1 A highly toxic organotin reagent was used in the above reaction. HC 8.0 SnR3 is a high risk for production safety, drug safety and environmental protection.
  • WO 20080244394 teaches another method for the synthesis of lapatinib, which is outlined in the following Scheme 2:
  • CN 1440403 A discloses yet another method of synthesizing lapatinib, which is outlined in the following Scheme 3:
  • the aldehyde group in the reaction intermediate is unstable at high temperature, requiring strict protection measures and increasing the difficulty of industrial production.
  • the present inventors have surprisingly discovered that the amino group and 5-tyros-2-furan in 2-(methylsulfonyl)ethylamine or a salt thereof (also referred to herein as compound II or a compound of formula II)
  • the case group reaction of boric acid (also referred to herein as compound III or compound of formula III) to form an imine can protect the unstable ketone group; then directly perform suzuki coupling; and then reduce the imine to obtain lapa Tinidil (also referred to herein as Compound I or a compound of Formula I) or a salt thereof.
  • This simple one-pot process for the preparation of lapatinib overcomes one or more of the deficiencies of the prior art.
  • a first aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The method includes the following steps:
  • the solvent is selected from one or more of an amide organic solvent, an alcohol organic solvent, and an ether organic solvent, or is selected from the group consisting of water and the above selected from the group consisting of an amide, an alcohol, and a mixture of one or more organic solvents in the ether.
  • the amide organic solvent is selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide.
  • the alcoholic organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, and t-butanol.
  • the ether organic solvent is selected from the group consisting of diethyl ether and tetrahydrofuran.
  • the solvent in step (1) is selected from one or more of an alcoholic organic solvent and an etheric organic solvent.
  • the solvent in step (1) is selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide, ethanol, tetrahydrofuran or mixtures thereof.
  • the base is an organic or inorganic base.
  • the base is an organic base.
  • the organic base is selected from the group consisting of triethylamine.
  • the step (1) is carried out in the presence of a catalyst.
  • the catalyst is a palladium catalyst.
  • the catalyst is selected from the group consisting of 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride
  • the first temperature in step (1) is 0 ° (to 80 ° (or 0 ° C to the solvent reflux temperature, or the second temperature in the step (2))
  • the first temperature in step (1) is selected from the group consisting of: 5 ° C To solvent reflux temperature, 10 °C to solvent reflux temperature, 10 °C to 60 °C, 10 °C to 50 °C, 15 °C to 40 °C, 15 °C to 35 °C, 20 °C to 30 °C, about room temperature or the same as the second temperature described in step (2).
  • the second temperature in the step (2) is 40 ° (to 130 ° (or, 40 ° C to the solvent reflux temperature, or the first temperature described in the step (1))
  • the first temperature in the step (2) is selected from the group consisting of: 45 ° C to the solvent reflux temperature, 50 ° C to the solvent reflux temperature, 50 ° C to 120 ° C, 50 ° C to 100 ° °C, 50 °C to 90 °C, 50 °C to 80 °C, 55 °C to 80 °C, solvent reflux temperature or the same as the first temperature described in step (1).
  • the salt of the compound of the formula II in the step (1) is a salt of the compound of the formula II with an inorganic or organic acid.
  • the salt of the compound of formula II in step (1) is a salt of a compound of formula II with an inorganic acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid.
  • the salt of the compound of formula II described in step (1) is a salt of a compound of formula II with an organic acid selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid. .
  • reaction product obtained in the step (1) is a transition intermediate represented by the following formula 1:
  • reaction product obtained in the step (2) is a transition intermediate represented by the following formula 2
  • the reducing agent in the step (3) is selected from the group consisting of sodium triacetate borohydride, sodium borohydride and potassium borohydride.
  • the reducing agent is sodium triacetoxyborohydride.
  • the temperature of the reduction reaction in the step (3) is -20 ° (to 40 ° (in one embodiment, the temperature of the reduction reaction in the step (3) is -10 ° C to 40 ° C, 0 ° (to 40 ° (, 5 ° (to 35 ° (, 10 ° C to 35 ° C, 15 ° C to 30 ° C, 20 ° C to 30 ° C or about room temperature.
  • any one of the steps (1) to (3) is carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the method according to the first aspect of the invention wherein the reaction starting materials of the steps (1) and (2) are simultaneously or substantially simultaneously added to the reaction solvent.
  • the method according to the first aspect of the invention wherein the reaction starting materials of the steps (1) and (2) are simultaneously or substantially simultaneously added to the reaction solvent, and then the reaction is carried out.
  • the method according to the first aspect of the present invention wherein the reaction starting materials of the steps (1) and (2) are simultaneously or substantially simultaneously added to the reaction solvent, and then the transition intermediate of the formula 1 and the transition of the formula 2 are further carried out.
  • the reaction of the intermediate. Root According to the method of the first aspect of the invention, wherein the reaction starting materials of the steps (1) and (2) are simultaneously or substantially simultaneously added to the reaction solvent, and then the transition intermediate of the formula 1 is produced at the first temperature.
  • the reaction is carried out at a second temperature to produce a reaction of the transition intermediate of formula 2.
  • the method according to the first aspect of the invention wherein the reaction starting materials of the steps (1) and (2) are simultaneously or substantially simultaneously added to the reaction solvent, and then the production is carried out at the first temperature and the second temperature, respectively.
  • the method according to the first aspect of the present invention wherein the reaction starting materials of the steps (1) and (2) are simultaneously or substantially simultaneously added to the reaction solvent, and then reacted at a solvent reflux temperature to form a transition intermediate of the formula 1 Reaction with a transition intermediate of formula 2.
  • a method of the second aspect of the invention for a pharmaceutically acceptable salt thereof The method includes the following steps:
  • step (c) reacting the compound I obtained in the step (b) with an acid to obtain a corresponding pharmaceutically acceptable salt of the compound I;
  • step (c) reacting the compound I obtained in the step (b) with an acid to obtain a corresponding pharmaceutically acceptable salt of the compound I;
  • the method includes the following steps:
  • transition intermediate 1 reacts with starting material compound IV to form transition intermediate 2;
  • transition intermediate 2 (a) Dissolving compound II and compound III in a solvent to form a transition intermediate (b) adding compound IV and a catalyst, heating, transition intermediate 1 and starting compound IV to form a transition intermediate 2;
  • the method according to the third aspect of the invention wherein each of the reaction conditions is independently as described in the first aspect of the invention.
  • the fourth salt of the invention It is prepared by the method of any one of the aspects of the invention, the second aspect or the third aspect. Various aspects and features of the present invention are further described below.
  • first temperature and “second temperature” refer to the temperatures used under the two reaction conditions and should not be construed as having any temporal relationship between them.
  • solvent reflux temperature shall be taken to mean the boiling temperature or reflux temperature of the reaction solvent, or may be understood as the boiling temperature or reflux temperature of the reaction mixture, especially in the case where the reaction solvent is a mixture or even a reagent pair. In the case where the boiling temperature has an influence, it can be understood as the boiling temperature or the reflux temperature of the reaction mixture. Those skilled in the art understand that the above “solvent reflux temperature” should not be limited to the boiling temperature of the solvent, although sometimes it may indeed be the same or similar to the boiling temperature.
  • salts and “salts” which are formed to mean a compound, are to be understood in the broadest sense, that is, the industrially applicable salts of the parent compound with any acid or base, including Salts suitable for use in chemical synthesis (e.g., salt-type intermediates formed for purification purposes) and pharmaceutically and/or physiologically acceptable salts (e.g., salts suitable for administration to humans).
  • transition intermediate is understood to mean an intermediate in a chemical synthesis process, or a reaction product of a chemical reaction.
  • the transition intermediate of the formula 1 obtained in the step (1) of the method of the first aspect of the invention may be extracted from the reaction mixture or may be directly used in situ in the next reaction without being extracted from the reaction mixture.
  • Process of the steps it is understood that the formation of the corresponding transition intermediates and/or the consumption of the reaction starting materials can be detected by an appropriate method such as HPLC, and they are shaped The degree of formation and / or consumption).
  • the transition intermediate obtained by the process of the invention is not directly extracted from the reaction mixture and used directly in situ for the next reaction step.
  • the steps (1) to (4) can be carried out in the same solvent, i.e., in situ.
  • the process of the present invention is a one-pot process which is highly suitable for industrial use.
  • 2-(methylsulfonyl)ethylamine or a salt thereof is sometimes simply referred to as compound II; 5-tyrosyl-2-furanboronic acid is abbreviated as compound III; 6-correction- ⁇ 3 - Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl ⁇ -4-quinazolinamine is abbreviated as compound IV; N- ⁇ 3-chloro- 4 _[( 3 _fluorobenzyl) )oxy]phenyl ⁇ _ 6 -[ 5 -( ⁇ [ 2 _ (methylsulfonyl)ethyl]amino ⁇ methyl)-2-furanyl]-4-quinoline amine, lapatinib It is a compound I, and also includes a salt thereof.
  • the method of preparing Compound I, lapatinib, of the present invention comprises the steps of:
  • compound II is 2-(methylsulfonyl)ethylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a mineral acid salt or an organic acid salt, wherein the inorganic acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and the organic acid is selected. From trifluoroacetic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the method of preparing Compound I of the present invention comprises the steps of:
  • transition intermediate 1 reacts with the starting material compound IV to form a transition intermediate 2;
  • compound II is 2-(methylsulfonyl)ethylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a mineral acid salt or an organic acid salt, wherein the inorganic acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and the organic acid is selected. From trifluoroacetic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the solvent is selected in a wide range, and may be, for example, one or more selected from the group consisting of an amide organic solvent, an alcohol organic solvent, and an ether organic solvent. Or a mixture of water and an amide organic solvent, an alcohol organic solvent or an ether organic solvent, wherein the amide organic solvent is selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide;
  • the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol;
  • the ether organic solvent is selected from the group consisting of diethyl ether and tetrahydrofuran; among them, an alcohol organic solvent and an ether organic solvent are preferred.
  • the catalyst is selected from the group consisting of 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride ((dppf) PdCl 2 ), palladium carbon and PdCl 2 . .
  • each starting material can be in the reaction process Make full use of the various functional groups on the chemical structure to obtain the desired final product.
  • the amino group in the compound II reacts with the aldehyde group in the compound III to form an imine, which avoids instability caused by oxidation of the aldehyde group at a high temperature; and the aldehyde group in the compound III forms an imine which is easy and selective.
  • the formation of the imine in the compound III does not affect the subsequent Suzuki reaction, that is, the transition intermediate 1 formed by the reaction of the compound II with the compound III reacts with the compound IV to obtain the transition intermediate 2; then, under the action of the reducing agent, the transition Intermediate 2 was reduced to give the final product lapatinib.
  • the compounds II, III and IV used as starting materials in the process of the present invention can be obtained commercially from well-known chemical reagent suppliers, or can be prepared according to methods known in the art, for example, as described in CN 1440403A.
  • the preparation method of the present invention is also suitable for the preparation of lapatinib derivatives.
  • the preparation method of the invention adopts one-pot method to prepare lapatinib, and the amino group of compound II 2-(methanesulfonyl)ethylamine is formed with an aldehyde group of compound III 5-aldehyde-2-furanboronic acid to form an imine.
  • the unstable ketone group is protected; then the suzuki coupling is directly carried out; the imine is further reduced to obtain lapatinib free base.
  • the process steps are shortened, the production cycle is shortened, the intermediate process does not require post-treatment, the operation is simple, there are no harsh reaction conditions, the reaction is easy to control, the yield is high, up to 79%, and the purity of the product is high, more than 98%, more suitable for scale. Industrial production.
  • the method of the present invention overcomes the problems in the prior art methods of synthesizing lapatinib, having at least one of the following advantages: avoiding the use of solvents and/or environmentally harmful solvents and/or The reagents, the reaction route are short, the operation time is short, the reactants and the intermediates are stable in the reaction system, the complicated purification process is not required, the purification process is simple, the organic solvent and/or the reagents are used in a small amount, and the industrial production is suitable. detailed description
  • Example 1 The invention is further illustrated by the following examples, but it should be understood that the invention is not limited to the following examples.
  • Example 1

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

拉帕替尼的新制备方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种合成小分子靶向药物拉 帕替尼， 即 N-{3-氯代 -4-[(3-氟苄基)氧基】苯基 }-6-[5-({[2- (甲磺酰基) 乙基】氨基 }甲基) -2-呋喃基】 -4-喹唑啉胺的制备方法。 背景技术
拉帕替尼（结构式 1)， 即 N-{3_氯代 -4_[(3_氟苄基）氧基】苯 基}-6-[5-({[2- (甲磺酰基）乙基】氨基 }甲基) -2-呋喃基】-4-喹唑啉胺是一 种小分子靶向药物， 尼的结构式如下：
Figure imgf000003_0001
WO 9935146A1已经报道了一种制备拉帕替尼的方法， 该方法概 述于以下反应路线 1中：
Figure imgf000003_0002
反应路线 1 以上反应中使用了剧毒的有机锡试剂。HC八 0 SnR3 , 对于生产的 安全性、 药品安全性以及环保具有很高的风险。
此外， WO 20080244394艮道了另外一种合成拉帕替尼的方法， 该方法概述于以下反应路线 2中：
Figure imgf000004_0001
反应路线 2 该方法包括氮保护的反应步骤， 即需要进行 N上的 Boc保护和 脱去 Boc保护， 显然这会增加操作时间和生产成本并可能产生其它 一些问题例如纯化问题等， 不利于工业化生产。
CN 1440403A公开了又一种合成拉帕替尼的方法， 该方法概述 于以下反应路线 3中：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
上述文献记载的方法使用工业化规模生产，且收率较高，但是仍 存在如下缺陷：
1)反应中间产物中的醛基在高温下不稳定，要求保护措施严格， 增加工业化生产的难
2)从起始原材料
Figure imgf000005_0003
到终产物需要 3个步骤，反应过程 较长；
3)每一反应步骤都需要进行纯化处理， 后处理复杂， 生产周期 长；
4) 由于反应步骤长， 每次需要后处理， 使用大量的有机溶剂， 污染环境， 并且会大大增加生产成本。
鉴于现有拉帕替尼的合成方法仍然存在下列缺陷中的至少一种: 需要使用毒性高和 /或对环境有害的溶剂和 /或试剂、 反应路线较长、 操作时间较长、 反应物和 /或中间物在反应体系中不稳定、 需要繁杂 的纯化过程或者纯化过程较复杂、 有机溶剂和 /或试剂使用量较多、 不适合工业化生产等，因此寻找更好的合成拉帕替尼的路线是十分必 要和紧迫的。 发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备拉帕替尼的方法。
本发明人令人意外地发现， 使 2- (甲磺酰基)乙胺或其盐 (在本文 中， 亦称其为化合物 II或式 II化合物)中的氨基和 5-酪基 -2-呋喃硼 酸 (在本文中，亦称其为化合物 III或式 III化合物)中的酪基反应以形 成亚胺， 可以保护不稳定的酪基； 然后直接进行 suzuki偶合； 再还 原亚胺， 可以得到拉帕替尼 (在本文中， 亦称其为化合物 I或式 I化 合物)或其盐。 这种简单的用于制备拉帕替尼的一锅法克服了现有技 术存在的一种或多种缺陷。
本发明第一方面提供一种制备以下式 I化合物或其药用盐的方 法，
Figure imgf000006_0001
该方法包括以下步骤：
(1) 在溶剂中， 使式 II化合物或其盐与式 III化合物在第一温度 下反应：
Figure imgf000006_0002
(2)使步骤 (1)所得反应产物与以下式 IV化合物在第二温度下反 应：
Figure imgf000007_0001
(3) 向步骤 (2)的反应液中加入还原剂，使步骤 (2)所得反应产物还 原， 得到式 I化合物； 以及任选地
(4)使步骤 (3)所得式 I化合物与酸反应， 得到式 I化合物的相应 药用盐。
在本发明第一方面的一个实施方案中，所述溶剂选自酰胺类有机 溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种，或者选自水与 上述选自酰胺、醇和醚中的一种或多种有机溶剂的混合物。在另一个 实施方案中， 所述酰胺类有机溶剂选自 N，N-二甲基甲酰胺和 N，N-二 甲基乙酰胺。在另一个实施方案中， 所述醇类有机溶剂选自甲醇、 乙 醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和叔丁醇。 在另一个实施方案中， 其中 所述醚类有机溶剂选自乙醚和四氢呋喃。在另一个实施方案中，步骤 (1)中的溶剂选自醇类有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种。 在 一个实施方案中， 步骤 (1)中的溶剂选自 N，N-二甲基甲酰胺、 乙醇、 四氢呋喃或其混合物。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (1)是在碱存在下进行反 应。在一个实施方案中， 所述碱是有机碱或无机碱。在另一个实施方 案中， 所述的碱是有机碱。在另一个实施方案中， 所述的有机碱选自 三乙胺。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (1)是在催化剂存在下进 行反应。在一个实施方案中， 所述催化剂是钯催化剂。在另一个实施 方案中， 所述的催化剂选自 1，1'-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯
((dppf)PdCl2)、 钯炭、 PdCl2或其混合物。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (1)中所述第一温度是 0 °( 至80 °( ， 或者 0 °C至溶剂回流温度， 或者与步骤 (2)中所述第二 温度相同。 在一个实施方案中， 步骤 (1)中所述第一温度选自： 5 °C 至溶剂回流温度、 10 °C至溶剂回流温度、 10 °C至 60 °C、 10 °C至 50 °C、 15 °C至 40 °C、 15 °C至 35 °C、 20 °C至 30 °C、 约室温或 与步骤 (2)中所述第二温度相同。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (2)中所述第二温度是 40 °( 至130。( ， 或者 40 °C至溶剂回流温度， 或者与步骤 (1)中所述第 一温度相同。在一个实施方案中，步骤 (2)中所述第一温度选自： 45 °C 至溶剂回流温度、 50 °C至溶剂回流温度、 50。C至 120 °C、 50 °C至 100 °C、 50 °C至 90 °C、 50 °C至 80 °C、 55 °C至 80 °C、 溶剂回流 温度或与步骤 (1)中所述第一温度相同。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (1)中所述式 II化合物的 盐是式 II化合物与无机酸或有机酸形成的盐。 在一个实施方案中， 步骤 (1)中所述式 II化合物的盐是式 II化合物与选自下列的无机酸形 成的盐： 盐酸、 硫酸、 硝酸和磷酸。 在另一个实施方案中， 步骤 (1) 中所述式 II化合物的盐是式 II化合物与选自下列的有机酸形成的 盐： 三氟乙酸、 马来酸、 对甲苯磺酸和甲磺酸。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (1)所得反应产物为以下 式 1所示过渡中间体：
Figure imgf000008_0001
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (2)所得反应产物为以下 式 2所示过渡中间
Figure imgf000008_0002
根据本发明第一方面的方法，其中步骤 (2)中的式 IV化合物是与 步骤 (1)中的式 II化合物或其盐和式 III化合物一起加入到反应溶剂 中的。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤 (2)中的式 IV化合物是在 步骤 (1)中的式 II化合物或其盐与式 III化合物反应完毕之后加入到 反应液中的。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (3)中的还原剂选自三乙 酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化钾。在一个实施方案中， 所述还 原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (3)还原反应的温度为 -20 °( 至40 °(。 在一个实施方案中， 步骤 (3)还原反应的温度为 -10 °C 至 40 °C、 0 °( 至40 °( 、 5 °( 至35 °( 、 10 °C至 35 °C、 15 °C至 30。C、 20。C至 30。C或约室温。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (4)用于形成药用盐的所 述酸为对甲苯磺酸。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (2)的反应是在步骤 (1)所 得反应液中进行的。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (3)的反应是在步骤 (2)所 得反应液中进行的。
根据本发明第一方面的方法， 其中步骤 (4)的反应是在步骤 (3)所 得反应液中进行的。
根据本发明第一方面的方法， 其中所述步骤 (1)至 (3)任一项是在 氮气保护下进行的。
根据本发明第一方面的方法， 其中所述步骤 (1)和 (2)的反应起始 物是同时或基本上同时加入反应溶剂中的。根据本发明第一方面的方 法， 其中所述步骤 (1)和 (2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反 应溶剂中， 然后再进行反应的。根据本发明第一方面的方法， 其中所 述步骤 (1)和 (2)的反应起始物是同时或基本上同时加入反应溶剂中， 然后再进行生成式 1过渡中间体和生成式 2过渡中间体的反应的。根 据本发明第一方面的方法， 其中所述步骤 (1)和 (2)的反应起始物是同 时或基本上同时加入反应溶剂中， 然后在第一温度下进行生成式 1 过渡中间体的反应， 再在第二温度下进行生成式 2过渡中间体的反 应。 根据本发明第一方面的方法， 其中所述步骤 (1)和 (2)的反应起始 物是同时或基本上同时加入反应溶剂中，然后分别在第一温度和第二 温度下进行生成式 1过渡中间体和式 2过渡中间体的反应。根据本发 明第一方面的方法， 其中所述步骤 (1)和 (2)的反应起始物是同时或基 本上同时加入反应溶剂中， 然后大约在溶剂回流温度下进行生成式 1 过渡中间体和式 2过渡中间体的反应。 本发明第二方 其药用盐的方法，
Figure imgf000010_0001
该方法包括以下步骤：
(a) 将化合物 II、 化合物 III、 化合物 IV和催化剂溶于有机溶剂 中, 加热反应；
(b)加入还原剂， 反应得到化合物 I； 以及任选地
(c)使步骤 (b)所得化合物 I与酸反应， 得到化合物 I的相应药用 盐；
或者
(a) 将化合物 II和化合物 III溶于有机溶剂中 , 然后加入化合物 IV和催化剂， 加热反应；
(b)加入还原剂， 反应得到化合物 I； 以及任选地
(c)使步骤 (b)所得化合物 I与酸反应， 得到化合物 I的相应药用 盐；
其化学反应式如下：
Figure imgf000011_0001
根据本发明第二方面所述方法，其中各反应条件各自独立地如本 发明第一方面所述。 本发明第三方 药用盐的方法,
Figure imgf000011_0002
该方法包括以下步骤：
(a) 将化合物 II、 化合物 III、 化合物 IV和催化剂溶于溶剂中， 反应生成过渡中间体 1;
(b)加热， 过渡中间体 1与起始原料化合物 IV反应生成过渡中 间体 2;
(c)加入还原剂， 过渡中间体 2被还原得到拉帕替尼； 以及任选 地
(d)使步骤 (c)所得拉帕替尼与酸反应，得到拉帕替尼的相应药用 盐；
或者
(a) 将化合物 II和化合物 III溶于溶剂中， 反应生成过渡中间体 (b)加入化合物 IV和催化剂， 加热， 过渡中间体 1与起始化合 物 IV反应生成过渡中间体 2;
(c)加入还原剂， 过渡中间体 2被还原得到拉帕替尼； 以及任选 地
(d)使步骤 (c)所得拉帕替尼与酸反应，得到拉帕替尼的相应药用 盐；
Figure imgf000012_0001
根据本发明第三方面所述方法，其中各反应条件各自独立地如本 发明第一方面所述。 本发明第四方 盐: 其是通过本发明第 方面、第二方面或第三方面任一实施方案所 述方法制备的。 下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
通过引用， 将本申请中所引用的所有文献的全部内容并入本文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述 为准。 此外， 除非在本申请中另有定义， 否则本发明中使用的各种术 语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。如果本申请中所定义 的含义与本领域技术人员公知的含义不一致，则以本申请中所定义的 含义为准。
如本文所述的， 术语 "第一温度" 与 "第二温度" ， 是指两个反 应条件下所用的温度， 它们之间不应理解为有任何时间上的先后关 系。
如本文所述的， 术语 "溶剂回流温度"应可理解为反应溶剂的沸 腾温度或回流温度，或者可以理解为反应混合物的沸腾温度或回流温 度，特别是在反应溶剂是混合物甚至包括反应试剂对沸腾温度有影响 的情况下，可以理解为此反应混合物的沸腾温度或回流温度。本领域 技术人员理解， 上述 "溶剂回流温度"不应限于溶剂的沸点温度， 尽 管有时确实可以与沸点温度相同或相近。
如本文所述的，术语 "药用盐"以及在表示某化合物所形成的"盐" 等，应作最广义的理解， 即母体化合物与任何酸或碱所形成的工业上 适用的盐， 包括化学合成过程中适用的盐 (例如为纯化目的而形成的 盐型中间体)以及药学和 /或生理学可接受的盐 (例如为施用于人体所 适用的盐)。
如本文所述的， 术语 "过渡中间体"可以理解为化学合成过程中 的中间体，或者某一化学反应的反应产物。例如本发明第一方面方法 的步骤 (1)所得式 1过渡中间体， 这类过渡中间体可以从反应混合物 中提取出来，亦可以不从反应混合物中提取出来而直接原位用于下一 反应步骤的过程 (可以理解， 此时可以通过适当的方法例如 HPLC法 检测到相应过渡中间体的形成和 /或反应起始物的消耗， 以及它们形 成和 /或消耗的程度)。 在一个优选的实施方案中， 本发明方法得到的 过渡中间体不从反应混合物中提取出来而直接原位用于下一反应步 骤的过程。
根据本发明的方法， 其中所述步骤 (1)至 (4)可以在同一溶剂中进 行， 即原位进行反应。本领域技术人员理解， 本发明方法是一种非常 适用工业化的一锅法生产工艺。
为了方便描述， 在本发明中， 有时将 2- (甲磺酰基)乙胺或者其盐 简称为化合物 II；将 5-酪基 -2-呋喃硼酸简称为化合物 III；将 6-矯 -{3- 氯代 -4-[(3-氟苄基)氧基】苯基 }-4-喹唑啉胺简称为化合物 IV；将 N-{3- 氯代 -4_[(3_氟苄基)氧基】苯基 }_6-[5-({[2_ (甲磺酰基)乙基】氨基 }甲 基) -2-呋喃基】-4-喹峻淋胺即拉帕替尼简称为化合物 I， 亦包括其盐。
在一个实施方案中，本发明所述的制备化合物 I即拉帕替尼的方 法包括如下步骤：
(1) 将起始原料化合物 II、 化合物 III、 化合物 IV和催化剂溶于 有机溶剂中， 加热反应；
(2)加入还原剂， 反应得到化合物 I；
或者
(1) 将起始原料化合物 II和化合物 III溶于有机溶剂中， 然后加 入化合物 IV， 催化剂， 加热反应；
(2)加入还原剂反应得到化合物 I；
其化学反应式如下：
Figure imgf000015_0001
其中化合物 II为 2- (甲磺酰基)乙胺或其可药用盐，其中可药用盐 为无机酸盐或有机酸盐， 其中无机酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸和磷酸， 有机酸选自三氟乙酸、 马来酸、 对甲苯磺酸和甲磺酸。
在一个具体的实施方案中，本发明所述制备化合物 I的方法包括 如下步骤：
(1) 将起始原料化合物 II、 化合物 III、 化合物 IV和催化剂溶于 溶剂中， 反应生成过渡中间体 1;
(2)加热， 过渡中间体 1与起始原料化合物 IV反应生成过渡中 间体 2;
(3)加入还原剂， 过渡中间体 2被还原得到拉帕替尼；
或者
(1) 将起始原料化合物 II和化合物 III溶于溶剂中， 反应生成过 渡中间体 1;
(2)加入化合物 IV，催化剂， 加热， 过渡中间体 1与起始化合物
IV反应生成过渡中间体 2；
(3)加入还原剂， 过渡中间体 2被还原得到拉帕替尼；
其化学反应式如下：
Figure imgf000016_0001
2
其中化合物 II为 2- (甲磺酰基)乙胺或其可药用盐，其中可药用盐 为无机酸盐或有机酸盐， 其中无机酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸和磷酸， 有机酸选自三氟乙酸、 马来酸、 对甲苯磺酸和甲磺酸。
本发明所述制备拉帕替尼的方法中，所述溶剂的选择范围是十分 广泛的，例如可以选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶 剂中的一种或几种，或水与酰胺类有机溶剂，醇类有机溶剂或醚类有 机溶剂的混合物， 其中酰胺类有机溶剂选自 N，N-二甲基甲酰胺和 N，N-二甲基乙酰胺； 醇类有机溶剂选自甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、 正丁醇和叔丁醇； 醚类有机溶剂选自乙醚和四氢呋喃；其中优选醇类 有机溶剂和醚类有机溶剂。
本发明所述制备拉帕替尼的方法中， 所述的催化剂选自 1，1'-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯 ((dppf)PdCl2)、 钯炭和 PdCl2。
本发明所述的制备方法中，所述的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化 钠、 硼氢化钠和硼氢化钾， 其中优选三乙酰氧基硼氢化钠。
本发明所述的制备方法中，反应生成过渡中间体 1采用的反应温 度为 0 ~ 80eC ; 反应生成过渡中间体 2所采用的反应温度为 40 eC ~ 130°C ; 还原亚胺得到拉帕替尼采用的反应温度为 -20 ~ 40。C。
本发明所述制备拉帕替尼的方法，各起始原料在反应过程中均能 充分利用化学结构上的各个官能团，反应得到所需的最终产品。具体 来说，化合物 II中的氨基与化合物 III中的醛基反应形成亚胺，避免 了醛基在高温下氧化导致的不稳定； 而且化合物 III中醛基形成亚胺 十分容易， 选择性好。 同时化合物 III中的酪基形成亚胺后不影响随 后的 Suzuki反应， 即化合物 II与化合物 III反应生成的过渡中间体 1与化合物 IV反应得到过渡中间体 2; 然后在还原剂的作用下， 过 渡中间体 2被还原得到最终产品拉帕替尼。
本发明方法中用作原料的化合物 II、 III和 IV可以通过商业途 径从众所周知的化学试剂供应商获得，也可以根据本领域中的已知方 法， 例如 CN 1440403A中描述的方法制备得到。
本发明所述的制备方法， 也适合于拉帕替尼衍生物的制备。
物
Figure imgf000017_0001
制反应温度以及酸碱性， 因为化合物
Figure imgf000017_0002
高温以及酸碱中是不稳定的， 容易发生氧化反 应生成 这样就不可避免的增加杂质， 降低收率。
Figure imgf000017_0003
同时由于化合物 III和化合物 IV反应得到的 5-{4-[(3-氯 -4-{[(3- 氟苯基)甲基】氧基 }苯基)氨基卜6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛需要从溶液中 富集， 现有技术则采用 5-{4-[(3-氯 -4-{[(3-氟苯基)甲基】氧基 }苯基)氨 基】 -6-喹峻啉基}-2-呋喃甲醛成盐酸盐的形式富集，为了精制 5-{4-[(3- 氯 -4-{[(3-氟苯基)甲基】氧基 }苯基)氨基卜6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛盐酸 盐， 需将 5-{4-[(3-氯 -4-{[(3-氟苯基)甲基】氧基 }苯基)氨基】 -6-喹唑啉 基}-2-呋喃甲醛盐酸盐转换成 5-{4-[(3-氯 -4-{[(3-氟苯基)甲基】氧基 }苯 基)氨基】 -6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛对甲苯磺酸盐来处理， 其后处理过 程十分繁瑣。然后再次溶解 5-{4-[(3-氯 -4-{[(3-氟苯基)甲基】氧基 }苯基) 氨基】 -6-喹唑啉基}-2-呋喃甲醛对甲苯磺酸盐， 与化合物 II反应， 得 到亚胺后还原得到最终的产品拉帕替尼。如此复杂的操作对于工业化 生产是十分不利的。
本发明所述的制备方法采用一锅法制备拉帕替尼， 采用化合物 II 2- (甲磺酰基)乙胺的氨基与化合物 III 5-醛基 -2-呋喃硼酸的醛基形 成亚胺一保护了不稳定的酪基； 然后直接进行 suzuki偶合； 再还原 亚胺得到拉帕替尼游离碱。 工艺步骤缩短， 生产周期缩短， 中间过程 不需要后处理， 操作简便， 没有苛刻的反应条件， 反应易于控制， 收 率高， 达 79%以上， 得到产物纯度高， 达 98%以上， 更加适合规模 型工业化生产。
因此，本发明所述的方法克服了现有技术中合成拉帕替尼的方法 中存在的问题， 具有下列优点中的至少一种： 避免使用毒性高和 /或 对环境有害的溶剂和 /或试剂、 反应路线短、 操作时间短、 反应物和 中间物在反应体系中稳定、 无需要繁杂的纯化过程或者纯化过程简 单、 有机溶剂和 /或试剂使用量少以及适合工业化生产等。 具体实施方式
以下通过实施例进一步详细说明本发明， 但不应理解为本发明 仅限于以下实施例。 实施例 1
向 20L反应釜中加入 10L N，N-二甲基甲酰胺， 然后依次加入起 始原料化合物 II 352g (1.485mol)、 化合物 III 194g (1.386mol)、 化合 物 IV 500g (0.990mol)、 三乙胺 1500g、 (dppf)PdCl2 10g, 搅拌均匀， 氮气保护， 25。C搅拌， TLC分析原料化合物 III反应完全后， 升温 至回流反应， TLC分析原料化合物 IV反应完全后， 降温至室温， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 630g (2.97mol)， 室温搅拌反应， TLC分析 过渡中间体 2反应完全后，抽滤，滤液加入 20L二氯甲烷，用 10L 1N 的氢氧化钠溶液洗涤， 萃取， 分出有机相， 向有机相中加入 20L饱 和氯化钠溶液洗涤， 萃取， 分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 滤液加入搅拌下加入 750g (3.94mol)对甲苯磺酸， 室温析晶， 抽滤， 晾干，得拉帕替尼对甲苯磺酸盐 731.4g， 收率 79.9%， HPLC 纯度 98.69%。
^ NMR 500MHz, DMSO-d6: δ 2·29( s, 6Η )， 3.14 (s, 3Η), 3.47 (t, 2H)， 3.56 (t, 2H)， 4.47 (s, 2H)， 5.32 (s, 2H)， 6.89 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.10 (d, J=6.5Hz, 4H)， 7.20-7.24 (m, 2H)， 7.32-7.35 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 4H)， 7.63 (dd， Jl=2Hz, J2=1.5Hz,lH), 7.90- 7.94 (dd， Jl=2Hz, J2= 7.5Hz, 2H)， 8.41 (d, 6Hz, 1H)， 8.92 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 9.34 (d, 1.5Hz, 2H)„ 实施例 2
向 20L反应釜中加入 10L乙醇， 然后依次加入起始原料化合物 II 352g (1.485mol)、 化合物 III 194g (1.386mol)、 化合物 IV 500g (0.990mol)、 三乙胺 1500g、 (dppf)PdCl2 lOg, 搅拌均匀， 氮气保护， 室温搅拌， TLC分析原材料 III反应完全后，升温至回流反应， TLC 分析原材料 IV反应完全后， 降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 630g (2.97mol),室温搅拌反应， TLC分析过渡中间体 2反应完全后， 抽滤， 滤液搅拌下加入 750g (3.94mol)对甲苯磺酸， 室温析晶， 抽 滤， 晾干， 得拉帕替尼对甲苯磺酸盐 725g， 收率 79.2%， HPLC纯 度 98.35%。
^ NMR 500MHz, DMSO-d6: δ 2·28( s, 6Η )， 3.14 (s, 3Η), 3.47 (t, 2H)， 3.56 (t, 2H)， 4.46 (s, 2H)， 5.32 (s, 2H)， 6.89 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.10 (d, J=6.5Hz, 4H)， 7.19-7.24 (m, 2H)， 7.32-7.36 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 4H)， 7.63 (dd， Jl=2Hz, J2=1.5Hz,lH), 7.90- 7.94 (dd， Jl=2Hz, J2= 7.5Hz, 2H)， 8.40 (d, 6Hz, 1H)， 8.91 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 9.34 (d, 1.5Hz, 2H)„ 实施例 3
向 20L反应釜中加入 10L四氢呋喃， 然后依次加入起始原料化 合物 II 352g (1.485mol)、化合物 III 194g (1.386mol)、化合物 IV 500g (0.990mol)、 三乙胺 1500g、 (dppf)PdCl2 lOg, 搅拌均匀， 氮气保护， 室温搅拌， TLC分析原材料 III反应完全后，升温至回流反应， TLC 分析原材料 IV反应完全后， 降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 630g (2.97mol),室温搅拌反应， TLC分析过渡中间体 2反应完全后， 抽滤， 滤液搅拌下加入 750g (3.94mol)对甲苯磺酸， 室温析晶， 抽 滤， 晾干， 得拉帕替尼对甲苯磺酸盐 737.8g， 收率 80.6%， HPLC 纯度 98.51%。
^ NMR 500MHz, DMSO-d6: δ 2·28( s, 6Η )， 3.14 (s, 3Η), 3.47
(t, 2H)， 3.57 (t, 2H)， 4.48 (s, 2H)， 5.32 (s, 2H)， 6.90 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.10 (d, J=6.5Hz, 4H)， 7.20-7.23 (t, 1H)， 7.32-7.36 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 4H)， 7.63 (dd， Jl=2Hz, J2=1.5Hz,lH), 7.89 (d, 2Hz, 1H)， 7.93 (d, 2Hz, 1H)， 8.43 (d, 7.5Hz, 1H)， 8.95 (s, 1H)， 9.04 (s, 1H)„ 实施例 4
向 20L反应釜中加入 10L乙醇， 然后依次加入起始原料化合物 II 352g (1.485mol)、 化合物 III 194g (1.386mol)、 化合物 IV 500g (0.990mol)、 三乙胺 1500g、 (dppf)PdCl2 lOg, 搅拌均匀， 氮气保护， 升温至回流反应， TLC分析化合物 IV反应完全后， 降温至室温， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 630g (2.97mol)， 室温搅拌反应， TLC分析 过渡中间体 2反应完全后， 抽滤， 滤液搅拌下加入 750g (3.94mol) 对甲苯磺酸， 室温析晶， 抽滤， 晾干， 得拉帕替尼对甲苯磺酸盐
748.8g, 收率 81.8% , HPLC纯度 98.02%。
^ NMR 500MHz, DMSO-d6: δ 2·28( s, 6Η )， 3.14 (s, 3Η), 3.47 (t, 2H)， 3.56 (t, 2H)， 4.47 (s, 2H)， 5.32 (s, 2H)， 6.89 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.10 (d, J=6.5Hz, 4H)， 7.20-7.24 (m, 2H)， 7.32-7.36 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 4H)， 7.63 (dd， Jl=2Hz, J2=1.5Hz,lH), 7.90 (d, 2Hz, 1H)， 7.93 (d, 2Hz, 1H)， 8.41 (d, 2H)， 8.91 (s, 1H)， 9.01 (s, 1H)， 9.35 (d 1.5Hz, 2H)„ 实施例 5
向 20L反应釜中加入 10L四氢呋喃， 然后依次加入起始原料化 合物 II 352g (1.485mol)、化合物 III 194g (1.386mol)、化合物 IV 500g (0.990mol)、 三乙胺 1500g、 PdCl2 20g, 搅拌均匀， 氮气保护， 升温 至回流反应， TLC分析化合物 IV反应完全后， 降温至室温， 加入 三乙酰氧基硼氢化钠 630g (2.97mol)， 室温搅拌反应， TLC分析过渡 中间体 2反应完全后，抽滤， 滤液搅拌下加入 750g (3.94mol)对甲苯 磺酸， 室温析晶， 抽滤， 晾干， 得拉帕替尼对甲苯磺酸盐 724.1g， 收率 79.1%， HPLC纯度 98.44%。
^ NMR 500MHz, DMSO-d6: δ 2·28( s, 6Η )， 3.14 (s, 3Η), 3.47 (t, 2H)， 3.56 (t, 2H)， 4.47 (s, 2H)， 5.32 (s, 2H)， 6.89 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.10 (d, J=6.5Hz, 4H)， 7.20-7.24 (m, 2H)， 7.32-7.36 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 4H)， 7.63 (dd， Jl=2Hz, J2=1.5Hz,lH), 7.90 (d, 2Hz, 1H)， 7.94 (d, 2Hz, 1H)， 8.42 (d, 2H)， 8.93 (s, 1H)， 9.02 (s, 1H)， 9.34 (d 1.5Hz, 2H)„ 实施例 6
向 20L反应釜中加入 10L四氢呋喃， 然后依次加入起始原料化 合物 II 352g (1.485mol)、化合物 III 194g (1.386mol)、化合物 IV 500g (0.990mol)、 三乙胺 1500g、 10%钯炭 40g， 搅拌均匀， 氮气保护， 室 温搅拌， TLC分析化合物 III反应完全后， 升温至回流反应， TLC 分析化合物 IV反应完全后， 降温至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠 630g (2.97mol),室温搅拌反应， TLC分析过渡中间体 2反应完全后， 抽滤， 室温析晶， 抽滤， 晾干， 得拉帕替尼 459.8g， 收率 80.0%， HPLC纯度 98.87%。
^ NMR 500MHz, DMSO-d6: δ 2.29 (s, 1Η)， 2.99 (t, 2Η)， 3.04 (s, 3Η), 3.28 (t, 2H)， 3.84 (s, 2H)， 5.27 (s, 2H)， 7.50 (d, J=2.5Hz, 1H)， 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H)， 7.18-7.21 (m, 1H)， 7.29 (d,J=7.5Hz, 1H)， 7.32 (t 2H)， 7.46-7.50 (m, 1H)， 7.74 (dd， Jl=2Hz, J2=2Hz, 1H)， 7.80 (d, J=7Hz, 1H)， 8.02 (d， J=1.5Hz, 1H)， 8.15 (dd， Jl=lHz, J2=1.5Hz, 1H)， 8.56 (s, 1H)， 8.74 (s, 1H)， 9.92 (s, 1H)。

Claims

权利要求 制备以下式 I
Figure imgf000023_0001
该方法包括以下步骤：
(1) 在溶剂中， 使式 II化合物或其盐与式 III化合物在第一温度 下反应：
Figure imgf000023_0002
(2)使步骤 (1)所得反应产物与以下式 IV化合物在第二温度下反 应：
Figure imgf000023_0003
(3) 向步骤 (2)的反应液中加入还原剂，使步骤 (2)所得反应产物还 原， 得到式 I化合物； 以及任选地
(4)使步骤 (3)所得式 I化合物与酸反应， 得到式 I化合物的相应 药用盐。
2. 根据权利要求 1的方法，其中步骤 (1)中的溶剂选自酰胺类有机 溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种，或者选自水与 上述选自酰胺、 醇和醚类有机溶剂中的一种或多种的混合物。
3. 根据权利要求 2的方法， 其中所述溶剂选自 N，N-二基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、 甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、 乙醚和四氢呋喃或它们的混合物。
4. 根据权利要求 1至 3任一项的方法，其中步骤 (1)是在碱存在下 进行的。
5. 根据权利要求 4的方法， 其中所 是三乙胺。
6. 根据权利要求 1至 5任一项的方法，其中步骤 (1)中所述第一温 度是 0 °C至 80 °C， 或者 0 °C至溶剂回流温度。
7. 根据权利要求 1至 6任一项的方法，其中步骤 (2)中所述第二温 度是 40 °C至 130 °C， 或者 40 °C至溶剂回流温度， 或者与步骤 (1) 中所述第一温度相同。
8. 根据权利要求 1至 7任一项的方法， 其中步骤 (2)中的式 IV化 合物是与步骤 (1)中的式 II化合物或其盐和式 III化合物一起加入到 反应溶剂中的； 或者，其中步骤 (2)中的式 IV化合物是在步骤 (1)中的 式 II化合物或其盐与式 III化合物反应完毕之后加入到反应液中的。
9. 根据权利要求 1至 8任一项的方法，其中步骤 (3)中的还原剂选 自三乙酰氧基硼氢化钠、 硼氢化钠和硼氢化钾。
10. 根据权利要求 1至 9任一项的方法，其中步骤 (3)还原反应的温 度为 -20 0C至 40。C。
11. 制备式 I化合物或其药用盐的方法，
Figure imgf000025_0001
该方法包括以下步骤：
(a) 将起始原料化合物 II、 化合物 III、 化合物 IV和催化剂溶于 有机溶剂中， 加热反应；
(b)加入还原剂， 反应得到化合物 I； 以及任选地
(c)使步骤 (b)所得化合物 I与酸反应， 得到化合物 I的相应药用 盐；
或者
(a) 将起始原料化合物 II和化合物 III溶于有机溶剂中， 然后加 入化合物 IV， 催化剂， 加热反应；
(b)加入还原剂， 反应得到化合物 I； 以及任选地
(c)使步骤 (b)所得化合物 I与酸反应， 得到化合物 I的相应药用
12. 制备式 I化合物
Figure imgf000025_0002
该方法包括以下步骤：
(a) 将起始原料化合物 II、 化合物 III、 化合物 IV和催化剂溶于 溶剂中， 反应生成过渡中间体 1;
(b)加热， 过渡中间体 1与起始原料化合物 IV反应生成过渡中 间体 2;
(c)加入还原剂， 过渡中间体 2被还原得到拉帕替尼； 以及任选 (d)使步骤 (c)所得拉帕替尼与酸反应，得到拉帕替尼的相应药用 盐；
或者
(a) 将起始原料化合物 II和化合物 III溶于溶剂中， 反应生成过 渡中间体 1;
(b)加入化合物 IV， 催化剂， 加热， 过渡中间体 1与化合物 IV 反应， 生成过渡中间体 2;
(c)加入还原剂， 过渡中间体 2被还原得到拉帕替尼； 以及任选 地
(d)使步骤 (c)所得拉帕替尼与酸反应，得到拉帕替尼的相应药用 盐。
13. 根据权利要求 11或 12的方法，其中步骤 (1)中的催化剂是钯催 化剂。
14. 根据权利要求 13 的方法， 其中所述的钯催化剂选自 (dppf)PdCl2、 钯炭、 PdCl2或其混合物。
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