CN105503839A - 一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法 - Google Patents

一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种拉帕替尼制备方法，是在氮气保护下，将式(Ⅳ)化合物与5-甲醛基呋喃-2硼酸、有机碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60℃～70℃，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反应完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，所得产物进一步与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入NaBH(OAC)3进行还原反应，即得拉帕替尼。本发明还进一步提供了一种拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的制备方法，是向拉帕替尼或其浓缩前液中滴加对甲苯磺酸一水合物的四氢呋喃溶液，即可。该方法操作简单、溶剂用量少、生产成本低、环境污染小，且产品收率高、纯度高，更适合于工业化生产。

Description

一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
拉帕替尼(Lapatinib)是一种小分子靶向双重酪氨酸激酶抑制剂，其二对甲苯磺酸一水合物于2007年获得FDA批准用于治疗晚期或转移性乳腺癌，化学名为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐一水合物，结构式如下，
文献CN102321076A公开了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的制备方法，如下：
该方法制备式(Ⅲ)化合物需要经萃取浓缩步骤，反应操作繁复，且制备式(II)化合物拉帕替尼游离碱时未经淬灭反应，产品纯度低。此外，该反应的反应溶剂用量很大，中间体及产品纯度和收率低，增加了生产周期和生产成本。综上所述，该方法不适于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种式(II)化合物的制备方法，其包括下列步骤：
步骤一、在氮气保护下，向反应器中加入式(Ⅳ)化合物、5-甲醛基呋喃-2硼酸、有机碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60℃～70℃，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反应完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，得式(Ⅲ)化合物；
步骤二、将式(Ⅲ)化合物与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入NaBH(OAC)3进行还原反应，制得式(II)化合物。
在本发明的一些实施方案中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的5～15倍量(质量体积比)，优选10倍量。
在本发明的一些优选实施方案中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的5～15倍量(质量体积比)，所述四氢呋喃、乙醇的体积比是2:1，且四氢呋喃和乙醇的总体积是式(Ⅳ)化合物质量的15倍量。在一些进一步优选实施方案中，所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的10倍量。
在本发明的另一些实施方案中，步骤一中所述升温温度为65℃。
在本发明的一些优选实施方案中，步骤二进一步包括下列步骤：
加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐、二异丙基乙胺、四氢呋喃，搅拌，再加入冰醋酸、式(Ⅲ)化合物，升温至40℃，控温反应，降温，向体系中加入NaBH(OAC)3，升温至40℃，控温反应，待反应完全后，降温抽滤，向母液中滴加碱液至pH为9～10，分液，水相用THF反萃，所得有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物。
本发明还进一步提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
将式(II)化合物或其浓缩前的溶液，升温至65℃，滴加对甲苯磺酸一水合物的四氢呋喃溶液，控温反应，降温抽滤，干燥后，经体积比为6/4～7/3的四氢呋喃/水的混合溶剂溶解，加入活性炭，搅拌，热滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得式(Ⅰ)化合物。
本发明的方法具有如下优势：
(1)使用四氢呋喃和乙醇的混合溶剂、四氢呋喃做反应溶剂，与CN102321076A相比，溶剂使用量减少70％左右，可以极大的降低生产成本和生产周期，降低环境污染；
(2)式(III)化合物无需旋干溶剂、有机溶剂萃取、硫酸钠干燥、浓缩后处理，操作更简便、安全；
(3)溶液过硅藻土和一次活性炭脱色的工序，能够有效的降低钯残留(至2-4ppm)；
(4)式(Ⅱ)化合物的溶液可以无需进一步处理，直接与对甲苯磺酸一水合物反应，得到拉帕替尼二对甲苯磺酸盐。
综上所述，本发明的方法更适于工业化生产，且反应时间短、产品质量好、成本低。
具体实施方案
下面通过实例进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形式的等同替代均落入本发明的保护范围。
对比例
参照CN102321076A的方法制备对甲苯磺酸拉帕替尼。
氮气保护下，将式(Ⅳ)化合物(1.5g，2.97mmol)，5-甲醛基呋喃-2硼酸(0.77g，5.52mmol)，90mg硅藻土负载的钯催化剂，碳酸钾(0.41g，2.97mmol)溶于无水乙醇(49mL)中，80℃条件下搅拌1h，停止反应后旋干溶剂，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得式(Ⅲ)化合物1.31g，HPLC纯度90.3％，收率92.8％。
将式(Ⅲ)化合物(1g，2.11mmol)溶于53mL无水乙醇中，加入二异丙基乙胺(0.55g，4.24mmol)，2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(0.68g，4.24mmol)，室温搅拌5h，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g，4.24mmol)，TLC监控至式(Ⅲ)化合物消失，停止反应，浓缩，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得式(II)化合物拉帕替尼0.92g，HPLC纯度86.3％，收率75％。
实施例1
氮气保护下，向100mL三口瓶中加入式(Ⅳ)化合物(1.00g，1.98mmol)、5-甲醛基呋喃-2硼酸(0.56g，3.96mol)、三乙胺(0.60g，5.94mol)、四氢呋喃(10mL)、乙醇(5mL)，N2置换三次除氧后，升温至60℃，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应8h后，TLC监控(展开剂DCM:MeOH＝30:1)至(Ⅳ)化合物反应完全。反应液趁热经0.5g硅藻土过滤，滤液降至室温，向其滴加5mL纯化水，室温搅拌1h，过滤，45℃干燥得棕黄色固体，即式(Ⅲ)化合物0.86g，HPLC纯度95.8％，收率91.8％。
向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(0.41g，2.52mmol)、二异丙基乙胺(0.49g，3.78mmol)、四氢呋喃(6mL)，室温搅拌20min，加入冰醋酸(0.7mL)、式(Ⅲ)化合物(0.6g，1.26mmol)，升温至40℃，控温反应2h后，降至25-30℃，向体系中加入NaBH(OAC)3(0.54g，2.52mol)，升温至40℃，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA＝2:3)至式(Ⅲ)化合物反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5M氢氧化钠溶液(2.5mL)，分液，水相用THF反萃，合并有机相。有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物拉帕替尼0.60g，HPLC纯度92.5％，收率82.6％。
实施例2
氮气保护下，向100mL三口瓶中加入式(Ⅳ)化合物(2g，3.96mol)、5-甲醛基呋喃-2硼酸(1.11g，7.92mmol)、三乙胺(1.2g，11.88mmol)、四氢呋喃(20mL)、乙醇(10mL)，N2置换三次除氧后，升温至70℃，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应6h后，TLC监控(展开剂DCM:MeOH＝30:1)至(Ⅳ)化合物反应完全。反应液趁热经1g硅藻土过滤，滤液降至室温，向其滴加30mL纯化水，室温搅拌1h，过滤，45℃干燥得棕黄色固体，即式(Ⅲ)化合物1.71g，HPLC纯度96.6％，收率91.2％。
向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(1.15g，7.18mmol)、二异丙基乙胺(1.39g，10.77mmol)、四氢呋喃(17mL)，室温搅拌20min，加入冰醋酸(2mL)、式(Ⅲ)化合物(1.7g，3.59mmol)，升温至40℃，控温反应2h后，降至25-30℃，向体系中加入NaBH(OAC)3(1.52g，7.18mmol)，升温至40℃，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA＝2:3)至式(Ⅲ)化合物反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5M氢氧化钠溶液(6.8mL)，分液，水相用THF反萃，合并有机相。有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物拉帕替尼1.71g，HPLC纯度91.8％，收率81.7％。
实施例3
氮气保护下，向100mL三口瓶中加入式(Ⅳ)化合物(2g，3.96mmol)、5-甲醛基呋喃-2硼酸(1.11g，7.92mmol)、三乙胺(1.2g，11.88mmol)、四氢呋喃(20mL)、乙醇(10mL)，N2置换三次除氧后，升温至65℃，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应7h后，TLC监控(展开剂DCM:MeOH＝30:1)至(Ⅳ)化合物反应完全。反应液趁热经1g硅藻土过滤，滤液降至室温，向其滴加20ml纯化水，室温搅拌1h，过滤，45℃干燥得棕黄色固体，即式(Ⅲ)化合物1.79g，HPLC纯度96.3％，收率95.5％。
向100mL三口瓶中加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(1.15g，7.18mmol)、二异丙基乙胺(1.39g，10.77mmol)、四氢呋喃(17mL)，室温搅拌20min，加入冰醋酸(2mL)、式(Ⅲ)化合物(1.7g，3.58mmol)，升温至40℃，控温反应2h后，降至25-30℃，向体系中加入NaBH(OAC)3(1.52g，7.18mmol)，升温至40℃，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA＝2:3)(Ⅲ)化合物反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5M氢氧化钠溶液(6.8mL)，分液，水相用THF反萃，合并有机相。有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物拉帕替尼1.70g，HPLC纯度92.1％，收率81.6％。
实施例4
氮气保护下，向500mL三口瓶中加入式(Ⅳ)化合物(10g，19.78mmol)、5-甲醛基呋喃-2硼酸(5.54g，39.56mmol)、三乙胺(6.01g，59.34mmol)、四氢呋喃(100mL)、乙醇(50mL)，N2置换三次除氧后，升温至65℃，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应7h后，TLC监控(展开剂DCM:MeOH＝30:1)至(Ⅳ)化合物反应完全。反应液趁热经5g硅藻土过滤，滤液降至室温，向其滴加100ml纯化水，室温搅拌1h，过滤，45℃干燥得棕黄色固体，即式(Ⅲ)化合物8.9g，HPLC纯度96.2％，收率95.0％。
向250mL三口瓶中加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(5.73g，35.88mmol)、二异丙基乙胺(6.96g，53.82mmol)、四氢呋喃(85mL)，室温搅拌20min，加入冰醋酸(10mL)、式(Ⅲ)化合物(8.5g，17.94mmol)，升温至40℃，控温反应2h后，降至25-30℃，向体系中加入NaBH(OAC)3(7.6g，35.88mmol)，升温至40℃，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA＝2:3)至式(Ⅲ)化合物反应完全。体系降温抽滤，向母液中滴加5M氢氧化钠溶液(34mL)，分液，水相用10mL*2THF反萃，合并有机相。有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，得式(II)化合物拉帕替尼碱基的溶液，直接投下一步，收率以100％计。
向250mL三口瓶中加入(Ⅱ)化合物拉帕替尼碱基的溶液，升温至65℃，滴加对甲苯磺酸一水合物(6.83g，35.88mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液，控温反应6h，降温抽滤，45℃干燥得粗品(14.94g)。
将粗品(14.94g)、四氢呋喃/水(6/4，体积比)的混合溶剂(150mL)加入250mL三口瓶中，升温至65℃全溶，加入2g活性炭，搅拌30min，热滤，滤液降温析晶，过滤，45℃干燥得对甲苯磺酸拉帕替尼，即式(Ⅰ)化合物11.59g，HPLC纯度99.53％，收率69.8％。
向250mL三口瓶中加入式(Ⅰ)化合物(11g，11.89mmol)、四氢呋喃/水(8/2，体积比)的混合溶剂(110mL)，升温至65℃全溶，缓慢降至室温(6-7h)，降至室温后，继续搅拌30min，过滤，45℃干燥得对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物9.52g，HPLC纯度99.85％，收率84.9％。
实施例5
氮气保护下，向3L三口瓶中依次加入式(Ⅳ)化合物(100g，0.198mol)、5-甲醛基呋喃-2硼酸(55.4g，0.396mol)、三乙胺(60.1g，,0.594mol)、四氢呋喃(1000mL)、乙醇(500mL)，N2置换三次除氧后，升温至65℃，搅拌溶清。加入钯催化剂，控温反应7h后，TLC监控(展开剂DCM:MeOH＝30:1)至(Ⅳ)化合物反应完全。反应液趁热经40g硅藻土过滤，滤液降至室温，向其滴加1000ml纯化水，室温搅拌1h，过滤，45℃干燥得棕黄色固体，即式(Ⅲ)化合物91.6g，HPLC纯度96.7％，收率97.7％。
向3L三口瓶中依次加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(61.3g，0.384mol)、二异丙基乙胺(74.4g，0.576mol)、四氢呋喃(910mL)，室温搅拌20min，加入冰醋酸(109.2mL)、式(Ⅲ)化合物(91g，0.192mol)，升温至40℃，控温反应2h后，降至25-30℃，向体系中加入NaBH(OAC)3(81.4g，0.384mol)，升温至40℃，控温反应3h后，TLC监控(展开剂PE:EA＝2:3)至式(Ⅲ)化合物反应完全。体系降温抽滤，向母液滴加用5M氢氧化钠溶液(364ml)，分液，水相用100ml*2THF反萃，合并有机相。有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，得式(II)化合物拉帕替尼的溶液，直接投下一步，收率以100％计。
向2L三口瓶中加入(Ⅱ)化合物拉帕替尼碱基的溶液，升温至65℃，滴加对甲苯磺酸一水合物(73g，0.384mol)的四氢呋喃(730mL)溶液，控温反应6h，降温抽滤，45℃干燥得式(Ⅰ)化合物粗品(145.2g)。
将粗品(145g，)、四氢呋喃/水(7/3，体积比)的混合溶剂(1450mL)加入2L三口瓶中，升温至65℃全溶，加入20g活性炭，搅拌30min，热滤，滤液降温析晶，过滤，45℃干燥得对甲苯磺酸拉帕替尼，即式(Ⅰ)化合物130g，HPLC纯度99.50％，收率73.2％。
向1L三口瓶中加入式(Ⅰ)化合物(130g，0.140mol)、四氢呋喃/水(8/2，体积比)的混合溶剂(1300mL)，升温至65℃全溶，缓慢降至室温(6-7h)，降至室温后，继续搅拌30min，过滤，45℃干燥得对甲苯磺酸拉帕替尼一水合物113.5g，HPLC纯度99.86％，收率85.9％。

Claims (7)

1.一种式(II)化合物的制备方法，包括下列步骤：
步骤一、在氮气保护下，向反应器中加入式(Ⅳ)化合物、5-甲醛基呋喃-2硼酸、有机碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60℃～70℃，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反应完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，得式(Ⅲ)化合物；
步骤二、将式(Ⅲ)化合物与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入NaBH(OAC)3进行还原反应，制得式(II)化合物。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的5～15倍量。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的10倍量。
4.根据权利要求2或3中任意一项的制备方法，其中，步骤一中所述四氢呋喃、乙醇的体积比是2:1，且四氢呋喃和乙醇的总体积是式(Ⅳ)化合物质量的15倍量。
5.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述升温温度为65℃。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤二进一步包括下列步骤：
向反应器中加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐、二异丙基乙胺、四氢呋喃，搅拌，再加入冰醋酸、式(Ⅲ)化合物，升温至40℃，控温反应，降温，向体系中加入NaBH(OAC)3，升温至40℃，控温反应，待反应完全后，降温抽滤，向母液中滴加碱液至pH为9～10，分液，水相用THF反萃，所得有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物。
7.一种式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
将式(II)化合物或权利要求6中式(II)化合物浓缩前的溶液，升温至65℃，滴加对甲苯磺酸一水合物的四氢呋喃溶液，控温反应，降温抽滤，干燥后，经体积比为6/4～7/3的四氢呋喃/水的混合溶剂溶解，加入活性炭，搅拌，热滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得式(Ⅰ)化合物。
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