CN106938995A - 一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，具体将(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮氧化得到(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物；用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物制备(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物还原制备(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇；(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇与4‑(4‑溴哌啶‑1‑基)丁酸乙酯缩合得到眼科药物苯磺酸贝他斯汀，总产率61.6%。

Description

一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成新方法。
背景技术
苯磺酸贝他斯汀(式(I))，英文名为bepotastine besilate，化学名为4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐。日本Ube Industries公司研发的组胺H1受体拮抗剂，2000年首次在日本上市，2009年9月获美国FDA批准上市，主要用于过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的治疗。S构型的苯磺酸贝他斯汀比相应R对映异构体药理上更有效和毒性更小(JP10-237070或JP1998237070)。
原研厂家采用先外消旋体化合物得到2-[4-[(S)-4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，然后与4-溴丁酸乙酯缩合、水解、成盐得到S构型的苯磺酸贝他斯汀(JP1998237070、JP2000198784、WO9829409)。苯磺酸贝他斯汀的工艺合成关键在于形成手性二芳基甲醇，手性拆分是目前采用的主要方法(WO2008153289)。拆分副产物右旋异构体不能有效利用，生产成本高。鲁南制药集团股份有限公司开发了另外一种不对称合成的方法，使用手性双膦与钌的配合物为催化剂，不对称氢化还原(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮，得到(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇，避免了繁琐的手性拆分(《中国医药工业杂志》，2006,37(11)，726)。但是该方法所使用的手性双膦配体与钌的配合物对空气和水敏感，还需要用到易燃易爆的氢气、高压反应设备，限制了其工业应用。目前，国内还没有厂家能规模化生产苯磺酸贝他斯汀原料药产品，主要依靠进口。因此，开发苯磺酸贝他斯汀不对称合成的新方法具有很高的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明旨在提供一种苯磺酸贝他斯汀的不对称合成新方法，其工艺路线如下：
本发明所述方法包括以下步骤：
步骤(1)氧化：将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式(II))氧化制备(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))；
步骤(2)不对称转移氢化：用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、甲酸与三乙胺的混合物、异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))制备(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))；
步骤(3)还原：将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))还原得到(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式(V))；
步骤(4)缩合：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式(V))与4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯(式(VI))缩合得中间体(式(VII))；
步骤(5)酯水解：中间体(式(VII))水解得到中间体(式(VIII))；
步骤(6)成盐：中间体(式(VIII))与苯磺酸(式(IX))成盐得到眼科药物(S)-苯磺酸贝他斯汀(式(I))。
优选的，步骤(1)所用氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水与冰醋酸。
步骤(2)所用手催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，
所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；
Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基；
R’为H、CH3、i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子
Y为C、O。
步骤(2)所用氢源为任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、甲酸钠、异丙醇，以及上述不同氢源二种或多种任意比例的混合物。
步骤(2)所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，以及一种或多种上述有机溶剂任意比例的混合物。
优选的，步骤(2)反应温度为0℃～100℃。
优选的，步骤(3)所用还原剂为频哪醇硼酯或者锌粉与氯化铵的水溶液。
优选的，步骤(4)所用碱为氢化钠，溶剂为四氢呋喃，反应温度为0℃～40℃。
优选的，步骤(5)所用碱为氢氧化钠水溶，溶剂为乙醇，室温。
优选的，步骤(6)所用溶剂为乙腈，温度在10-15℃，搅拌12小时。
本发明与现有技术相比主要创新点在于(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))通过不对称转移氢化还原制备(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))，具有如下优点：所用手性二胺配体与钌、铑或者铱的配合物对空气和水不敏感，可以稳定存在，手性二胺配体合成简单、价格相对便宜、市场上可以买到。使用甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，避免了使用易燃的氢气和高压反应设备，操作更方便、安全、条件更温和，更适合工业化应用。
附图说明
图1:实施例4式V的1H NMR谱图；
图2:实施例4式V的13C NMR谱图；
图3:实施例4式V消旋体化合物HPLC分析谱图
图4:实施例4式V手性化合物HPLC分析谱图；
图5:实施例8式I的1H NMR谱图；
图6:实施例8式I的13C NMR谱图；
图7:实施例8式I的消旋体分析谱图；
图8:实施例8式I的手性HPLC分析谱图。
具体实施例：
以下通过实施例进一步说明本发明内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式(III))的制备
将0.2g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮，溶解在2mL双氧水(质量浓度为30％水溶液)，加入1.0mL乙酸，加热到85℃反应12h，TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体0.21g，产率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.46-7.50(m,5H),7.82(dt,J1＝4.4Hz,J2＝2.4Hz,2H),8.27-8.29(m,1H)ppm。
实施例2：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的制备
在20mLSchlenk试管中，加入33mg催化剂1a，0.23g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，5mL甲酸/三乙胺混合物(甲酸/三乙胺摩尔比1.1/1)，密封试管，用氮气置换3次气体，40℃反应24小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体0.22g，产率95％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的对映体过量ee值为92％。HPLC分离条件:OD-H手性柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0mL/min，波长：220nm，柱温：30℃，保留时间：tR＝9.0min，tS＝11.5min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.08(d,J＝4.4Hz,1H),6.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.00(t,J＝4.4Hz1H),7.30-7.33(m,2H),7.41-7.46(m,4H),8.29-8.31(q,1H)ppm。
实施例3：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式(IV))的制备
在20mLSchlenk试管中，加入67mg催化剂2a，0.45g(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物，3.35g甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入5mL EtOH/H2O(EtOH/H2O体积比为1:1)混合溶剂，50℃反应24小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体0.43g，产率92％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物的对映体过量ee值为94％。
实施例4：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式(V))的制备
将实施例3中得到的(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物0.23g溶解在15mL四氢呋喃中，加入0.6g锌粉，15mL30％氯化铵水溶液，35℃反应12h，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇0.21g，产率93％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值为94％。HPLC分离条件:AD-H手性柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0mL/min，波长：220nm，柱温：30℃；保留时间：tS＝9.0min，tR＝11.5min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.76(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,1H),7.33-7.37(q,4H),7.68(dt,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝74.2,121.2,122.6,128.4(*2),128.7(*2),133.6,136.9,141.7,147.9,160.3ppm。
实施例5：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式(V))的制备
将0.23g(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物溶解在20mL乙腈中，加入0.25g联硼酸频哪醇酯B2(Pin)2，N2保护下，70℃反应12h，待反应完后滴加1.2g乙二胺，室温搅拌1h，脱溶，得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇0.20g，产率89％，HPLC测定产物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值为94％。
实施例6：中间体(式(VII))的制备
将实施例4得到的(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇0.2g溶于5mL四氢呋喃，在0℃下分批加入40mg 60％NaH，通入氮气，搅拌至无气体产生。缓慢滴加0.28g 4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至40℃反应8h,冷却至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得无色有状物0.34g，产率90％。
实施例7：中间体(式(VIII))的制备
将0.3g实施例6制备的中间体(式(VII))溶解在6mL乙醇中，在20℃下加入3mol/L的氢氧化钠水溶液1mL,搅拌反应12h，加入3mol/L的盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得泡沫状物0.25g，产率89％。
实施例8：(S)-苯磺酸贝他斯汀(式(I))的制备
将0.24g实施例7制备的中间体(式(VIII))溶解在3mL乙腈中,控制温度在10-15℃，加入85mg苯磺酸一水合物和5mg(S)-苯磺酸贝他斯汀的晶种，搅拌12小时，过滤干燥，得白色固体(S)-苯磺酸贝他斯汀0.25g，产率87％，HPLC测定产物(S)-苯磺酸贝他斯汀的对映体过量ee值为100％。HPLC分离条件:ULTRON ES-CD手性柱；流动相：0.02mol/L KH2PO4(pH值3.0,):乙腈＝75:25(体积比)；波长：225nm；流速1.0mL/min；柱温：40℃；保留时间：t苯磺酸＝4.5min；tR＝14.9min,tS＝16.5min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.50(dt,J1＝4.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.63-7.60(m,3H),7.44-7.40(m,4H),7.35-7.28(m,4H),5.72(s,1H),3.75(s,1H),3.35(s,2H),3.3-2.9(m,4H),2.52-2.51(m,2H),2.32(t,J＝6.8Hz,1H),2.25(s,1H),2.15(s,1H),1.85(s,3H),1.75(s,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝173.9,161.4,149.4,148.8,140.9,137.6,132.6,129.3,128.8,128.1,125.9,123.2,120.9,80.6,55.2,50.6,47.9,30.9,29.3,27.4,19.6ppm.

Claims (8)

1.一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法，其特征在于，该化合物结构式如式I：
所述方法包括以下步骤，
步骤(1)氧化：将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)溶于过氧化物溶液中中，加入乙酸，加热到80-90℃反应10-15h，TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体，即(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)；
步骤(2)不对称转移氢化：往(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)中加入手性催化剂，氢源，密封，用氮气置换2-5次气体，30-50℃下反应20-30h，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)；
步骤(3)还原：(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)溶解在溶剂中，加入还原剂中，30-40℃下反应10-15h，反应结束后乙酸乙酯萃取，有机相干燥，脱溶即可得到白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式V)；
步骤(4)缩合：将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式V)溶于溶剂中，在0℃下分批加入质量浓度为50-70％NaH，通入氮气，搅拌至无气体产生，再滴加4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯(式VI)的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至30-50℃反应5-9h，冷却至0℃，再滴加饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得无色有状物0.34g，即中间体(VII)；
步骤(5)酯水解：将中间体(式(VII))溶解在溶剂中，在10-30℃下加入1-5mol/L的氢氧化钠水溶液搅拌反应10-15h，加入3mol/L的盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得泡沫状物即中间体(VIII)；
步骤(6)成盐：将上述制备的中间体(式(VIII))溶解在溶剂中控制温度在10-15℃，加入苯磺酸一水合物和(S)-苯磺酸贝他斯汀的晶种，搅拌10-15小时，过滤干燥，得白色固体(S)-苯磺酸贝他斯汀，即目标化合物；
具体反应路线如下：
2.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的过氧化物为间氯过氧苯甲酸或者双氧水；(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)、过氧化物、乙酸的质量比为0.1-0.5：1-3：0.8-1.5。
3.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的手性催化剂为所述手催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，
所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；
Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基中的任意一种；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基中的任意一种；
R’为H、CH3或i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯中的任意一种；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子中的任意一种；
Y为C或O。
4.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，其特征在于，
步骤(2)中所述的所述的氢源为甲酸钠、或者任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、或者异丙醇、或者氢气，以及上述不同氢源二种或多种任意比例的混合物，
(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)、手性催化剂、氢源的摩尔比为1：0.01-0.5：5-20：15-30。
5.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，其特征在于，
所述的步骤(3)中还原剂为锌粉与质量浓度为25-35％的氯化铵水溶液的混合溶液或频哪醇硼酯；(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物与还原剂的摩尔比为1：1-10。
6.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，其特征在于，
步骤(3)、(4)、(5)中所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环，二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种以任意比例的混合物。
7.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，其特征在于，
步骤(4)中(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式V)、质量浓度为50-70％NaH、4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯的摩尔比为1：0.1-0.5：1-2。
8.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，其特征在于，步骤(6)中中间体(VIII)与苯磺酸一水合物、(S)-苯磺酸贝他斯汀的摩尔比为40-50：10-20：0.1-1；所述的溶剂为乙腈。
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