CN107827812A - 一种苯磺酸贝他斯汀中间体的手性合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，包括以下步骤：以(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲酮为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中加氢搅拌反应后，得到(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇，本发明的方法在生产工艺上仅用一步催化加氢反应即可得到高纯度的产物，大大缩短工艺周期，具有合成路线简洁、催化剂用量少、反应工艺稳定、环保经济等特点，在(S)‑(4‑氯苯基)(吡啶‑2‑基)甲醇的生产制备方面具有很高的工业应用价值。

Description

一种苯磺酸贝他斯汀中间体的手性合成方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种苯磺酸贝他斯汀中间体的手性合成方法。
背景技术
苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine besilate)，化学名为4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基] 甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单磺酸盐，是日本Ube Industries公司研发的抗过敏药，2000年首次在日本上市，商品名Talion。本品是组胺H1受体拮抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应，疗效好。苯磺酸贝他斯汀还能抑制抗原引起的嗜酸性核细胞渗透，减轻过敏炎症。
苯磺酸贝他斯汀，其手性结构主要由(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇的中间体构成，其光学纯度直接影响终产品的手性纯度，也直接影响产品的药效。所以，合成光学纯度高的(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇就变得非常重要了。
目前，合成(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇此手性中间体主要由下列几种方法：
1.利用小分子催化剂还原原料酮，得到手性中间体(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2- 基)甲醇，此种方法得到的产品手性纯度不高，需要进一步纯化得到，并且环境污染严重。
2.利用BINAP催化剂进行手性不对称还原，此种方法由于BINAP被专利保护而受限制，也需要进一步纯化得到高光学纯度产品。
其他的利用手性砌块的方法，步骤长且收率低，不是工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，步骤如下：以(4-氯苯基)(吡啶-2- 基)甲酮(I)为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中加氢搅拌反应后，得到(S)- (4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(II)，反应式如下：
优选地，所述催化剂为过渡金属络合物；所述过渡金属络合物的通式为MLnL′ XY；
其中，M为Ru；
X为氯、溴、碘或氢；
Y为氯、溴、碘或BH4；
L、L′如果具有手性，其绝对构型为R构型、S构型或消旋体；
n＝1或2；
当n＝1时，L为BINAP、MeO-BIPHEP、DIOP或SegPhos等双膦配体；
当n＝2时，L为P(C6H5)3或P(C6H4-4-CH3)3；
L′为DPEN、DAIPEN、1,2-环己二胺、或具有式Ⅲ结构的双氮配体：
其中，Z可以是NH，也可以是O；R1，R2可以是氢或1～12个碳原子的烃基，1～12 个碳原子的烃基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、烷基取代的苄基，当为环烃基时，可以是亚丙基或亚丁基。
优选地，所述过渡金属络合物为结构式Ⅳ～Ⅶ中的一种：
优选地，所述(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮与催化剂的摩尔比为20000～1000000。
优选地，所述碱为无机碱或有机碱；其中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；
所述有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、1,2-乙二胺等有机胺、或由低级伯醇、仲醇、叔醇(C1～C5)或高级伯醇、仲醇、叔醇(>C6)衍生的碱—烷氧基碱。
进一步优选地，所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钾、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钠或2,2,4-3-甲基-戊烷氧基锂。
优选地，所述碱的浓度为5～200mmol/L。
优选地，所述溶剂为非质子性溶剂、或非质子性溶剂与质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
进一步优选地，所述溶剂为非质子性溶剂与质子性溶剂按体积比为1:10～10:1的混合溶剂。
优选地，所述催化加氢反应的反应压力为0.5MPa～10MPa；优选地，所述催化加氢反应的反应温度为25～100℃；
优选地，所述催化加氢反应的反应时间为4～24小时。
本发明的有益效果：
(1)本发明的合成方法效率高，仅用一步催化加氢反应即可得到高纯度的产物，大大缩短工艺周期；
(2)催化剂用量少，反应工艺稳定，对环境友好；
(3)本发明的合成方法生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
在5L的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮；再加入3L甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(R,R) -DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入6g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检GC分析，转化率99.7％，ee值98.2％。
实施例2
在5L的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮；再加入1L异丙醇、2L甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(R,R) -DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH，最后加入6g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检GC分析，转化率99.7％，ee值98.6％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。

Claims (10)

1.一种苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，步骤如下：以(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(I)为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中加氢搅拌反应后，得到(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(II)，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述催化剂为过渡金属络合物；所述过渡金属络合物的通式为MLnL′XY；
其中，M为Ru；
X为氯、溴、碘或氢；
Y为氯、溴、碘或BH4；
L、L′如果具有手性，其绝对构型为R构型、S构型或消旋体；
n＝1或2；
当n＝1时，L为BINAP、MeO-BIPHEP、DIOP或SegPhos等双膦配体；
当n＝2时，L为P(C6H5)3或P(C6H4-4-CH3)3；
L′为DPEN、DAIPEN、1,2-环己二胺、或具有式Ⅲ结构的双氮配体：
其中，Z为NH或O；R1，R2为氢或1～12个碳原子的烃基，所述1～12个碳原子的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、烷基取代的苄基，当为环烃基时，为亚丙基或亚丁基。
3.根据权利要求2所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述过渡金属络合物为结构式Ⅳ～Ⅶ中的一种：
4.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮与催化剂的摩尔比为20000～1000000。
5.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为无机碱或有机碱；其中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；
所述有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、1,2-乙二胺等有机胺、或由低级伯醇、仲醇、叔醇(C1～C5)或高级伯醇、仲醇、叔醇(>C6)衍生的碱—烷氧基碱。
6.根据权利要求6所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钾、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钠或2,2,4-3-甲基-戊烷氧基锂。
7.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述碱的浓度为5～200mmol/L。
8.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性溶剂、或非质子性溶剂与质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
9.根据权利要求9所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性溶剂与质子性溶剂按体积比为1:10～10:1的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述催化加氢反应的反应压力为0.5MPa～10MPa；反应温度为25～100℃；反应时间为4～24小时。
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