CN109824579B - 一种(s)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物的制备方法,过程为:在氩气氛围及10~40℃温度下,金属M络合物与手性配体L*加入到溶剂A中,搅拌反应0.5~6小时,制得催化剂[M]/L*;所述的金属M络合物中的金属M为Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一种;向高压釜中依次加入苯基(吡啶‑2‑基)甲酮衍生物、上述得到的催化剂[M]/L*、溶剂B及碱,于0~100℃温度以及0.1~10.0MPa的氢气压力下反应2~24小时,反应结束后,反应液减压浓缩回收溶剂B,再加入水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相经干燥、脱溶制得(S)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物。采用本发明的催化剂进行不对称加氢反应时,产物反应收率高,高对映选择性地生成(S)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物,ee值在99%以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法。
背景技术
(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇是一类重要含有手性醇的骨架,被广泛应用于各种天然产物、药物、农用化学品和生物活性化合物的合成中。例如,苯磺酸贝他斯汀(bepotastine besilate)是一种组胺H1拮抗剂,用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及皮肤疾病引起的瘙痒等过敏性疾病。而马来酸卡比沙明(carbinoxamine maleate)是一类乙醇胺类抗组织胺药物,具有温和的镇静作用。光学纯的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的不对称合成方法可分为三大类:(i)芳基有机金属试剂与杂芳香醛的不对称加成;(ii)生物催化技术;(iii)不对称催化氢化。其中,从实际应用与原子经济性角度考虑,不对称催化氢化是最有吸引力的。
上海交通大学张兆国研究小组报道将SunPhos/Daipen-Ru(II)催化体系应用于构建(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物(J.Org.Chem.2012,77,612-616.)。然而所有结果表明,只有在苯环邻位有取代基的底物可以获得优异的ee值(最高可达99%),其他底物的ee值在27%-62%之间。2015年南方科技大学张绪穆研究小组在构建(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物上取得了突破性进展,无论苯环邻位是否有取代基的底物均可以获得优异的ee值(高达99%)(Xumu Zhang.Org.Lett.2015,17,4144-4147)。虽然底物的局限性似乎已得到解决,但仍存在几个重要的问题尚未解决:1)转化数(TON)太低,无法满足工业生产的要求,到目前为止,最高TON为4450;2)催化体系单一,仅限于双膦配体和钌或铑金属盐。这些问题一直困扰着(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的工业化合成,急需寻找一种高效、高立体选择性的不对称催化氢化新方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明的目的在于提供一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,适于工业化生产应用,可以较方便地制备公斤级的且具有高纯度高对映选择性的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物。
所述的如式(2)所示的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
1)在氩气氛围及10℃~40℃温度下,将金属M络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中,搅拌反应0.5~6小时,制得金属M络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*;所述的金属M络合物中的金属M为Ru、Rh、Ir或Pd中任意的一种;
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂[M]/L*、溶剂B及碱,于0℃~100℃温度以及0.1~10.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应,反应时间为2~24小时,反应结束后,反应液减压浓缩回收溶剂B,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相经干燥、脱溶制得式(2)所示的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物;
具体反应路线如下:
式(1)和式(2)中,取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1~C6的烷基。
所述的手性配体L*的化学结构式如通式(I)和通式(II)所示;
通式(I)中:R3和R4各自独立的选自C1~C6的烷基、C3~C6的环烷基、芳基或杂环芳基;R5为芳基、杂环芳基或C1~C6的烷基;Y为(CH2)n,其中n为1~6的整数;
通式(II)中:R3和R4各自独立的选自C1~C6的烷基、C3~C6的环烷基、芳基或杂环芳基;R5为芳基、杂环芳基或C1~C6的烷基;R6为C1~C6的烷基、芳基、杂芳基或氢。
所述的如式(2)所示的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于步骤1)中,所述手性配体L*的化学结构式为如式I-1~I-10,II-11,II-12中的任意一种所示;
所述的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于所述的金属M络合物为Pd(COD)Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、PdCl2L2、[Rh(NBD)2]+BF4、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、[Rh(acac)(CO)]2、Rh(ethylene)2(acac)、Rh(ethylene)2Cl2、RhCl(PPh3)3、Rh(CO)2Cl2、RuHX(L)2(diphosphine)、Ru(arene)X2(diphosphine)、Ru(aryl group)X2、Ru(RCO2)2(diphosphine)、Ru(methallyl)2(diphosphine)、Ru(aryl group)X2(PPh3)3、RuX2(L)2(diphosphine)、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(cymene)、Ru(aryl group)X2(diphosphine)、RuCl2(COD)、[Ru(COD)2]X、RuX2(diphosphine)、Ru(ArH)Cl2、Ru(COD)(methallyl)2、[Ir(NBD)2Cl]2、Ir(NBD)2)X、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X中的任意一种,其中R为C1~C6的烷基或烷氧基;其中aryl为芳基,X为阴离子,X优选为BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -或B(Ar)4 -,Ar为二(三氟甲基)苯或氟苯,L选自乙腈或苯甲腈。
进一步地,步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上混合溶剂,所述溶剂A和溶剂B相同或不同。
进一步地,步骤2)中,催化剂[M]/L*、碱与苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物的摩尔比为1:10~200:100~100000。
进一步地,步骤2)中,进行不对称加氢反应的温度为10℃~60℃,氢气压力为1.0~5.0Mpa。
进一步地,步骤2)中,所述苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L~5.0mol/L,优选为0.1~1.0mol/L。
进一步地,步骤2)中,所述碱选自叔丁基醇钾、叔丁基醇钠、叔丁基醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
通过采用上述技术,与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1)本发明发展了一种手性二茂铁N,N,P三齿配体与金属M络合物组成的催化剂,催化剂易于制备;与现有不对称催化氢化方法相比,本发明方法具有催化剂用量较低(TON高达100000)、反应条件温和、操作简便、底物适用性广、立体选择性好、收率高、易于工业化等特点,具有较大的实施价值和社会经济效益。
2)采用本发明所述的催化剂对苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物进行不对称加氢反应时,高对映选择性地生成(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物,ee值一般在99%以上,能公斤级地制备(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇钾(1.34g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.3g,0.22mol),收率:93%,纯度为98%,ee值为96%。
实施例2:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(43.1g,0.23mol),收率:97%,纯度为98%,ee值为99%。
实施例3:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(52.2g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,碳酸钠(1.3g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.0g,0.22mol),收率:90%,纯度为98%,ee值为94%。
实施例4:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,甲醇钠(0.65g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.4g,0.22mol),收率:91%,纯度为97%,ee值为85%。
实施例5:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入异丙醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(52.2g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(43.0g,0.23mol),收率:98%,纯度为97%,ee值为98%。
实施例6:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(5.0MPa),40℃下反应8h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(43.1g,0.23mol),收率:97%,纯度为98%,ee值为96%。
实施例7:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),异丙醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(42.2g,0.23mol),收率:95%,纯度为96%,ee值为99%。
实施例8:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲苯(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.3g,0.22mol),收率:93%,纯度为97%,ee值为76%。
实施例9:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),60℃下反应8h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(43.1g,0.23mol),收率:97%,纯度为98%,ee值为96%。
实施例10:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),80℃下反应8h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.2g,0.23mol),收率:95%,纯度为97%,ee值为95%。
实施例11:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),10℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂(本发明的催化剂不需从溶剂中提纯,可直接用于下一步反应)。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇钾(1.34g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(29.4g,0.16mol),收率:66%,纯度为96%,ee值为92%。
实施例12:
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),40℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇钾(1.34g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(36.1g,0.19mol),收率:81%,纯度为97%,ee值为95%。
实施例13:
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0g,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.3g,0.22mol),收率:93%,纯度为97%,ee值为99%。
实施例14:
1)将手性配体I-4(14.7mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.7g,0.23mol),收率:94%,纯度为99%,ee值为93%。
实施例15:
1)将手性配体I-7(18.2mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.0g,0.22mol),收率:90%,纯度为98%,ee值为97%。
实施例16:
1)将手性配体I-9(16.9g,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(37.7g,0.20mol),收率:85%,纯度为98%,ee值为72%。
实施例17:
1)将手性配体I-10(16.1g,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(38.3g,0.21mol),收率:86%,纯度为97%,ee值为91%。
实施例18:
1)将手性配体II-11(19.0g,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.7g,0.23mol),收率:94%,纯度为98%,ee值为86%。
实施例19:
1)将手性配体II-12(13.4mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),80℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(36.9g,0.20mol),收率:83%,纯度为95%,ee值为73%。
实施例20:
1)将手性配体I-2(0.53g,0.75mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.24g,0.36mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(30mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(1.32kg,7.20mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(28.8g,360mmol),甲醇(3.0L),充入H2(5.0MPa),40℃下反应24h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(1.27kg,6.84mol),收率:95%,纯度为98%,ee值为99%。
实施例21:
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol),金属络合物Rh(COD)2BF4(5.0mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.0g,0.22mol),收率:90%,纯度为97%,ee值为87%。
实施例22:
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol),金属络合物Pd(OAc)2(2.7mg,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入异丙醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(0.96g,12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(29.7g,0.16mol),收率:67%,纯度为96%,ee值为77%。
实施例23~30:
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol),金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0g,0.012mmol),加入反应瓶中,氩气氛围下加入甲醇(1.5mL),25℃下搅拌反应0.5h,制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物(0.24mol),加入步骤1)所制备的催化剂,叔丁醇锂(12mmol),甲醇(100mL),充入H2(3.0MPa),40℃下反应12h,反应结束后,反应液减压浓缩回收有机溶剂,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相干燥、脱溶,制得(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物,产物的纯度、收率、ee值见表1。
反应通式如下:
表1:实施例23~30的实验结果
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举,本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (7)
1.一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
1)在氩气氛围及10 ℃ ~ 40 ℃温度下,将金属Ir络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中,搅拌反应0.5~6小时,制得金属Ir络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[Ir]/L*;
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂[Ir]/L*、溶剂B及碱,于0 ℃~100 ℃温度以及0.1~10.0 MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应,反应时间为2~24小时,反应结束后,反应液减压浓缩回收溶剂B,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相经干燥、脱溶制得式(2)所示的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物;
具体反应路线如下:
式(1)和式(2)中,取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1~C6的烷基;
手性配体L*的化学结构式如通式(I)和通式(II)所示;
通式(I)中:R3和R4各自独立的选自C1~C6的烷基、C3~C6的环烷基、芳基或杂环芳基;R5为芳基、杂环芳基或C1~C6的烷基;Y为(CH2)n,其中n为1~6的整数;
通式(II)中:R3和R4各自独立的选自C1~C6的烷基、C3~C6的环烷基、芳基或杂环芳基;R5为芳基、杂环芳基或C1~C6的烷基;R6为C1~C6的烷基、芳基、杂芳基或氢;
步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上混合溶剂,所述溶剂A和溶剂B相同或不同。
2.一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
1)在氩气氛围及10 ℃ ~ 40 ℃温度下,将金属Ir络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中,搅拌反应0.5~6小时,制得金属Ir络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[Ir]/L*;
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂[Ir]/L*、溶剂B及碱,于0 ℃~100 ℃温度以及0.1~10.0 MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应,反应时间为2~24小时,反应结束后,反应液减压浓缩回收溶剂B,再加入适量水,用乙酸乙酯萃取,分液为有机相和水相,有机相经干燥、脱溶制得式(2)所示的(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物;
具体反应路线如下:
式(1)和式(2)中,取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1~C6的烷基;
手性配体L*的化学结构式如下列结构中的任意一种:
步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上混合溶剂,所述溶剂A和溶剂B相同或不同。
3.根据权利要求1或2所述的一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于所述的金属Ir络合物为[Ir(NBD)2Cl]2)、Ir(NBD)2)X、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X中的任意一种,其中X为BF4 -、ClO4 -、SbF6 - 、PF6 -、CF3SO3 -或B(Ar)4 -中的任意一种,Ar为芳基。
4.根据权利要求1或2所述的一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于步骤2)中,催化剂Ir/L*、碱与苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物的摩尔比为1 : 10~200 :100~100000。
5.根据权利要求1或2所述的一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于步骤2)中,进行不对称加氢反应的温度为10℃~60 ℃,氢气压力为1.0~5.0 Mpa。
6.根据权利要求1或2所述的一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于步骤2)进行不对称加氢反应中,式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.1~1.0 mol/L。
7.根据权利要求1或2所述的一种(S)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法,其特征在于步骤2)中的碱选自叔丁基醇钾、叔丁基醇钠、叔丁基醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
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