CN113354554B - 一种(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(2R,3S)‑β′‑羟基‑β‑氨基酸酯类衍生物及其制备方法，所述制备过程为：在氩气氛围及0～60℃下，将金属Ir络合物与手性配体(III)加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～6小时，制得金属Ir催化剂的溶剂A溶液；氮气保护下，往高压釜中依次加入β′‑羰基‑β‑氨基酸酯类衍生物、上述制备的金属Ir催化剂、溶剂B及碱A，于10～100℃温度和1.0～10.0MPa的氢气压力下反应2～24小时，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离，得到(2R,3S)‑β′‑羟基‑β‑氨基酸酯类衍生物。本发明方法得到的β′‑羟基‑β‑氨基酸酯衍生物，反应收率高达95％，对映选择性高达99％，非对映选择性高达99∶1；与现有技术相比，具有原子经济性高、绿色污染小、易于工业化等特点。

Description

一种(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域，涉及一种(2R,3S)-β′-羟基-β- 氨基酸酯类衍生物及制备方法，具体涉及一种通过β′-羰基-β-氨基酸酯衍生物的不对称氢化反应，高效制备(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物的方法。
背景技术
β′-羟基-β-氨基酸酯衍生物可用于制备非天然肽和生物活性化合物，已证明β′-羟基-β-氨基酸酯成为药物合成的通用前体和有效方法。因为它们可以立体选择性制备合成新型的β-内酰胺环。碳青霉烯类抗生素 (亚胺培南，美罗培南，厄他培南和其他衍生物)是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一 (Tetrahedron:Asymmetry,2008,19,1654-1659.)。目前，它的主要合成方法是化学催化法和生物催化法，即将相应的β′-羰基-β-氨基酸酯立体选择性制备β′-羟基-β-氨基酸酯的方法。
在过去的几十年，不对称催化氢化合成取得了相当大的进展，成为新药开发的强有力手段。因此，通过不对称催化氢化合成β′-羟基-β-氨基酸酯衍生物是较为高效简洁的方法。
为了得到这类化合物，目前已经发展了一些方法，例如Rimoldi等报道了一种经不对称催化氢化反应，制备β′-羟基-β-氨基酸酯衍生物的方法(Tetrahedron:Asymmetry,2011,22,597-602.)，该方法有不错的对应选择性和非对应选择性，但反应时间超过60h，不利于工业化生产。
Figure BDA0003152515330000011
Zhang等报道了一种经不对称氢转移反应，制备β′-羟基-β-氨基酸酯衍生物的方法(Tetrahedron:Asymmetry,2013,69,7152-7156.)。其对映选择性为95.4％ee，非对映选择性为97.8％de，有待进一步提高。
Figure BDA0003152515330000012
Diego等报道了经酶催化构建β′-羟基-β-氨基酸酯衍生物的方法(TetrahedronLett.,2014,55,7051-7053.)，产物ee值可达98％，但其de 值仅70％，有待进一步优化。
Figure BDA0003152515330000021
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供通过β′- 羰基-β-氨基酸酯衍生物的不对称氢化反应，高效制备(2R,3S)-β′-羟基-β- 氨基酸酯类衍生物的方法。
本发明限定的一种(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物的制备方法，其结构式如式(I)所示，其特征在于所述制备方法包括如下过程：
1)在氩气氛围及0～60℃下，将金属Ir络合物与如式(III)所示的手性配体依次加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～6小时，制得金属Ir催化剂；
2)将如式(II)所示的β′-羰基-β-氨基酸酯衍生物、步骤1)所得金属Ir催化剂、溶剂B及碱A依次加入到高压釜中，于10～100℃温度及1.0～10.0MPa的氢气压力下反应2～24小时，再减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离，得到如式(I)所示的(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物；
具体反应路线如下：
Figure BDA0003152515330000022
通式(I)、(II)中，其中R1表示取代芳基、杂环芳基、C1～C6直链或支链的烷基、萘环；R2表示取代芳基、杂环芳基、C1-C6直链或支链的烷基、萘环；R3表示C1-C6直链或支链的烷基；
手性配体(III)中，R4和R5各自独立的选自C1～C6的烷基、C3～C6 的环烷基、取代芳基或杂环芳基；R6为取代芳基、杂环芳基或C1～C6 的烷基；
取代芳基中的取代基包括C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或H 原子。
进一步地，本发明还限定了步骤1)中，所述手性配体(III)的结构式为如式L1～L7中所示的任意一种：
Figure BDA0003152515330000031
进一步地，本发明还限定了步骤1)中的金属Ir络合物为 [Ir(NBD)2Cl]2、Ir(NBD)2)X、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X其中的一种，手性配体(III)与金属Ir络合物的投料摩尔比为1.0～2.5:1，X为阴离子，X优选为BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -或B(Ar)4 -，Ar为二(三氟甲基)苯或氟苯。
进一步地，本发明还限定了步骤1)中，反应温度为10～40℃。
进一步地，本发明还限定了步骤2)中，碱A为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾的任意一种，碱与β′-羰基-β-氨基酸酯的投料摩尔比为0.01～0.1:1。
进一步地，本发明还限定了步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立为异丙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷，甲苯、乙酸乙酯、 1,4-二氧六环的任意一种或两种以上混合溶剂。
进一步地，本发明还限定了所述制备方法制备得到的(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物。
本发明通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
通过采用本发明限定的制备方法，可以专一高效制得(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯衍生物，反应收率高达95％，对映选择性高达99％，非对映选择性高达99∶1。与现有技术相比，本发明方法具有原子经济性高、绿色污染小、易于工业化等特点。本发明将在新型药物的发现，现有药物的结构修饰和天然产物全合成中，起到重要作用。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但本发明不局限于实施例。
实施例1：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000041
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L1(7.17mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、碳酸钠(5.2mg,0.05 mmol)和乙酸乙酯(4mL)，再把样品瓶放入高压釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3，体积比，以下实施例相同)，制得 (2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：90％， ee值为80％，dr值为90/10。
(2R,3S)-Ia的结构表征：[α]D 20＝-80.8(c＝0.5,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 254nm；25℃；tR1(minor)＝ 23.802min,tR1’(minor)＝25.450min,tR2(major)＝32.063min,tR2’(major) ＝40.549min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t, J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.32(m,4H),7.30-7.28(m, 1H),6.72(t,J＝10.8Hz,1H),5.02(d,J＝6.0Hz,1H),4.15-4.09(m,2H), 3.65(t,J＝5.6Hz,2H),3.23-3.18(m,1H),1.17-1.13(m,3H).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ173.1,167.8,141.5,134.1,132.1,132.0,131.5,130.5, 130.4,128.8,128.7,128.53,128.45,128.4,127.8,127.0,126.2,73.1,60.9, 52.2,38.9,14.0.HRMS(ESI)calcd for C19H22NO4[M+H]+:328.1545, found:328.1543.
实施例2：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000042
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、碳酸钠(5.2mg,0.05 mmol)和乙酸乙酯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基 -3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：99％，ee值为92％，dr值为88/12。
实施例3：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000051
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L5(9.30mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、碳酸钠(5.2mg,0.05 mmol)和乙酸乙酯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基 -3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：73％，ee值为85％，dr值为89/11。
实施例4：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000061
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L7(8.38mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、碳酸钠(5.2mg,0.05 mmol)和乙酸乙酯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基 -3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：94％，ee值为89％，dr值为92/8。
实施例5：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000062
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、叔丁醇锂(4.0mg,0.05 mmol)和乙酸乙酯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基 -3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：83％，ee值为75％，dr值为76/24。
实施例6：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000071
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(2.0mg,0.05 mmol)和乙酸乙酯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基 -3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：95％，ee值为80％，dr值为75/25。
实施例7：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000072
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和乙酸乙酯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3，体积比)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3- 羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：94％，ee值为92％，dr值为96/4。
实施例8：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000081
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和四氢呋喃(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和四氢呋喃(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基 -3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：57％，ee值为90％，dr值为89/11。
实施例9：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000082
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：95％，ee值为99％，dr值为99/1。
实施例10：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000091
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和异丙醇(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 40℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基 -3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：95％，ee值为90％，dr值为90/10。
实施例11：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000092
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(8.2mg,0.1 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，10℃下反应24h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：80％，ee值为81％，dr值为88/12。
实施例12：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000101
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：99％，ee值为99％，dr值为99/1。
实施例13：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000102
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，100℃下反应2h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：90％，ee值为90％，dr值为89/11。
实施例14：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000111
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg，0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg，1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(3.25g，10.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(41mg，0.5mmol) 和甲苯(8mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(10.0MPa)，60℃下反应24 h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，制得(2R，3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：75％，ee值为92％，dr值为93/7。
实施例15：(2R，3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia) 的制备
Figure BDA0003152515330000112
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)C1]2(3.36mg，0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg，1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIa)(325.0mg，1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg，0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(1.0MPa)，60℃下反应24h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，制得(2R，3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(Ia)，转化率：89％，ee值为82％，dr值为85/15。
实施例16：(2R，3S)-3-羟基-2-((3-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-苯基丙酸乙酯(Ib)的制备
Figure BDA0003152515330000113
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIb)(341.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-3-羟基-2-((3-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-苯基丙酸乙酯(Ib)，转化率：99％，ee值为99％，dr值为91/9。
(2R,3S)-Ib的结构表征：[α]D 20＝-29.2(c＝0.2,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝ 19.568min,tR1’(minor)＝21.500min,tR2(major)＝27.891min,tR2’(major) ＝31.928min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.45(m,2H),7.35(d,J ＝4.4Hz,4H),7.29(d,J＝6.0Hz,3H),6.60(t,J＝6.0Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(q,J＝6.4Hz, 1H),2.37(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 173.3,167.8,141.2,138.4,134.1,132.4,128.6,128.5,128.1,127.6,126.1, 123.9,73.5,61.2,52.1,39.1,21.3,14.0.HRMS(ESI)calcd for C20H23NNaO4[M+Na]+:364.1531,found:364.1519.
实施例17：(2R,3S)-3-羟基-3-苯基-2-((4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)丙酸乙酯(Ic)的制备
Figure BDA0003152515330000121
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIc)(395.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg, 0.05mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-3-羟基-3-苯基-2-((4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)丙酸乙酯(Ic)，转化率：99％，ee值为95％， dr值为91/9。
(2R，3S)-Ic的结构表征：[αα]D 20＝-11.4(c＝0.3，CHCl3)；The ee wasdetermined by HPLC on Chiralpak IA column，hexane∶isopropanol＝85∶15； flowrate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；tR1(minor)＝25.255min， tR1’(minor)＝27.659min，tR2(major)＝32.586min，tR2，(major)＝40.323 min.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.35(d，J＝4.4Hz，5H)，6.83(t，J＝6.0Hz，1H)，5.04(d，J＝6.4 Hz，1H)，4.16-4.11(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.21(q，J＝6.4Hz，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.2，166.2，141.0， 137.3，133.3(q，2JC-F＝33Hz)，128.7，128.5，128.3，127.5，127.4，126.1， 125.6(q，4JC-F＝4Hz)，123.6(q，1JC-F＝271Hz)，73.7，61.3，51.9，39.2， 14.0.19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-62.97.HRMS(ESI)calcd for C20H20F3NNaO4[M+Na]+：418.1251，found：418.1237.
实施例18：(2R，3S)-3-羟基-2-((4′-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺基)甲基)-3-苯基丙酸乙酯(Id)的制备
Figure BDA0003152515330000131
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg，0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg，1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IId)(415.4mg，1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg，0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)，制得(2R，3S)-3-羟基-2-((4′-甲基-[1，1′-联苯]-2- 甲酰胺基)甲基)-3-苯基丙酸乙酯(Id)，转化率：90％，ee值为93％，dr 值为92/8。
(2R,3S)-Id的结构表征：m.p.:102-103℃,[α]D 20＝-50.5(c＝0.3, CHCl3)；Theee was determined by HPLC on Chiralpak IC column,hexane: isopropanol＝75:25；flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝36.651min,tR1’(minor)＝38.003 min,tR2(major)＝47.347min,tR2’(major)＝49.884min.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J ＝7.6Hz,1H),7.35-7.28(m,6H),7.20(d,J＝7.6Hz,4H),5.72(t,J＝6.4 Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.54-3.49(m,1H), 3.39-3.34(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.32(s,3H),1.08(t,J＝7.2Hz, 3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,141.0,139.5,137.7,137.2,135.4, 130.4,130.2,129.4,128.7,128.6,128.4,127.8,127.4,125.9,72.4,61.0, 51.5,38.8,21.2,14.0.HRMS(ESI)calcd for C26H28NO4[M+H]+:418.2026,found:418.2013.
实施例19：(2R,3S)-2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-3-羟基-3-苯丙酸乙酯(Ie)的制备
Figure BDA0003152515330000141
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIe)(325.0mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-3- 羟基-3-苯丙酸乙酯(Ie)，转化率：95％，ee值为99％，dr值为98/2。
(2R,3S)-Ie的结构表征：m.p.:97-98℃,[α]D 20＝-28.0(c＝0.7,CHCl3)； The eewas determined by HPLC on Chiralpak IA column,hexane: isopropanol＝85:15；flowrate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃； tR1(minor)＝22.633min,tR1’(minor)＝26.631min,tR2(major)＝39.590 min,tR2’(major)＝42.707min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.75(m, 2H),7.70-7.67(m,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.22 -7.18(m,1H),4.92(d,J＝6.8Hz,1H),4.06-3.97(m,3H),3.75-3.70(m, 1H),3.52(s,1H),3.37-3.31(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ172.5,168.0,140.8,134.1,131.8,128.6,128.1,126.3, 123.4,73.3,61.3,50.8,37.6,13.8.HRMS(ESI)calcdfor C20H20NO5[M+ H]+:354.1334,found:354.1336.
实施例20：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(邻甲苯基)丙酸乙酯 (If)的制备
Figure BDA0003152515330000151
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIf)(343.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(邻甲苯基)丙酸乙酯(If)，转化率：99％，ee值为90％，dr值为99/1。
(2R,3S)-If的结构表征：[α]D 20＝-20.6(c＝0.3,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flow rate＝0.8mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝28.746 min,tR1’(major)＝32.650min,tR2(minor)＝36.340min,tR2’(major)＝ 41.972min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.69(m,2H),7.51-7.46 (m,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,3H),7.21-7.18(m,2H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(s,1H),5.21-5.19(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.72-3.64(m, 2H),3.25-3.20(m,1H),2.32(q,J＝2.4Hz,3H),1.54-1.11(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.6,167.7,139.3,134.83,134.81,134.0, 131.7,130.80,130.78,128.6,127.91,127.88,126.9,126.4,126.3,125.8, 70.1,61.2,50.8,39.6,19.2,14.0.HRMS(ESI)calcd for C20H24NO4[M+ H]+:342.1700,found:342.1700.
实施例21：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(2-氟苯基)-3-羟基丙酸乙酯 (Ig)的制备
Figure BDA0003152515330000161
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIg)(343.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(2-氟苯基)-3- 羟基丙酸乙酯(Ig)，转化率：99％，ee值为90％，dr值为99/1。
(2R,3S)-Ig的结构表征：[α]D 20＝+149.1(c＝0.48,CHCl3)；The ee wasdetermined by HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15；flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝ 24.448min,tR1’(minor)＝25.935min,tR2(major)＝29.248min,tR2’(major) ＝42.475min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.74(m,2H),7.54-7.48 (m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.04- 6.99(m,2H),5.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.10-4.04(m,2H),3.92-3.86(m, 1H),3.75-3.44(m,2H),3.27-3.23(m,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,168.2,159.6(d,1JC-F＝244Hz),134.0, 131.7,129.3(d,3JC-F＝8Hz),128.6,128.4(d,3JC-F＝13Hz),127.8(d,4JC-F＝4Hz),127.0,124.3(d,4JC-F＝3Hz),115.2(d,2JC-F＝22Hz),67.2,67.1, 61.1,51.1,39.0,13.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.43.HRMS(ESI)calcd for C19H21FNO4[M+H]+:346.1449,found:346.1449.
实施例22：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(间甲苯基)丙酸乙酯(Ih)的制备
Figure BDA0003152515330000171
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIh)(339.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(间甲苯基)丙酸乙酯(Ih)，转化率：99％，ee值为96％，dr值为99/1。
(2R,3S)-Ih的结构表征：[α]D 20＝-28.0(c＝0.2,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝ 20.317min,tR1’(minor)＝22.622min,tR2(major)＝29.476min,tR2’(major) ＝34.431min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.49- 7.45(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.15-7.07(m,3H),6.80-6.75(m,1H),4.97(d,J＝6.4Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),3.68- 3.60(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),1.17-1.13(m, 3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.4,167.6,141.1,138.3,134.1,131.6, 128.9,128.6,128.5,126.9,126.8,123.2,73.5,61.2,52.1,39.0,21.5,14.1. HRMS(ESI)calcd for C20H24NO4[M+H]+:342.1700,found:342.1700.
实施例23：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(3-溴苯基)-3-羟基丙酸乙酯 (Ii)的制备
Figure BDA0003152515330000172
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIi)(404.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(3-溴苯基)-3- 羟基丙酸乙酯(Ii)，转化率：99％，ee值为97％，dr值为98/2。
(2R,3S)-Ii的结构表征：m.p.:110-111℃,[α]D 20＝-15.3(c＝0.3, CHCl3)；Theee was determined by HPLC on Chiralpak IA column,hexane: ethanol＝90:10；flowrate＝0.8mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1 (minor)＝28.429min,tR1’(minor)＝32.629min,tR2(major)＝34.670min, tR2’(major)＝41.578min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.70(m,2H), 7.52-7.47(m,2H),7.43-7.38(m,3H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(t,J＝6.0Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),4.12-4.06 (m,2H),3.99-3.95(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.21- 3.17(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.9, 168.0,143.6,133.8,131.8,131.0,130.1,129.1,128.7,126.9,124.7,122.7, 72.4,61.3,51.8,38.9,14.0.HRMS(ESI)calcd forC19H21BrNO4[M+H]+: 406.0653,found:406.0648.
实施例24：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(对甲苯基)丙酸乙酯 (Ij)的制备
Figure BDA0003152515330000181
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIj)(343.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(对甲苯基)丙酸乙酯(Ij)，转化率：99％，ee值为97％，dr值为99/1。
(2R,3S)-Ij的结构表征：[α]D 20＝+36.2(c＝0.32,CHCl3)；The ee wasdetermined by HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flowrate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝12.818min,tR1’(minor)＝14.658min,tR2(major)＝19.444min,tR2’(major) ＝25.875min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.65(m,2H),7.52-7.46 (m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz, 2H),6.58(s,1H),4.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.18-4.13(m,2H),3.70-3.57 (m,2H),3.19-3.15(m,1H),2.33(s,3H),1.21-1.17(m,3H).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ173.4,167.4,138.1,138.0,134.2,131.5,129.4,128.5, 126.9,126.1,73.6,61.2,52.1,39.1,21.1,14.1.HRMS(ESI)calcd for C20H24NO4[M+H]+:342.1703,found:342.1700.
实施例25：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(Ik)的制备
Figure BDA0003152515330000191
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIk)(355.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(4- 甲氧基苯基)丙酸乙酯(Ik)，转化率：99％，ee值为98％，dr值为95/5。
(2R,3S)-Ik的结构表征：[α]D 20＝-44.0(c＝0.2,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on ChiralpakAD column,hexane:isopropanol＝80:20； flow rate＝1.0mL/min；UV detection at 254nm；25℃；tR1(minor)＝10.022 min,tR1’(minor)＝11.546min,tR2(major)＝15.701min,tR2’(major)＝ 21.709min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.66(m,2H),7.48(t,J＝ 7.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.97(d,J＝6.8Hz,1H),4.18-4.12 (m,2H),3.77(s,3H),3.67-3.55(m,2H),3.18-3.13(m,1H),1.19(t,J＝ 7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.5,167.5,159.5,134.1, 133.1,131.6,128.6,127.5,126.9,114.1,73.3,61.2,55.3,52.2,39.1,14.1. HRMS(ESI)calcd for C20H24NO5[M+H]+:358.1646,found:358.1649.
实施例26：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(4-异丙基苯基)丙酸乙酯(Il)的制备
Figure BDA0003152515330000201
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIl)(367.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(4- 异丙基苯基)丙酸乙酯(Il)，转化率：99％，ee值为99％，dr值为99/1。
(2R,3S)-Il的结构表征：[α]D 20＝+130.7(c＝0.3,CHCl3)；The ee wasdetermined by HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flowrate＝0.8mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝10.904 min,tR1’(minor)＝11.787min,tR2(major)＝14.557min,tR2’(major)＝ 19.003min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.67(m,2H),7.46(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz, 2H),6.82(s,1H),5.00(d,J＝6.8Hz,1H),4.13-4.11(m,2H),3.66-3.61 (m,2H),3.20(d,J＝6.8Hz,1H),2.88(s,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H),1.15 (t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.4,167.6,148.8, 138.5,134.1,131.6,128.5,126.9,126.7,126.2,73.4,61.1,52.2,39.0,33.8, 24.0,14.1.HRMS(ESI)calcd for C22H28NO4[M+H]+:370.2015,found: 370.2013.
实施例27：(2R,3S)-2-(苯甲酰氨基甲基)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸乙酯(Im)的制备
Figure BDA0003152515330000202
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIm)(343.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰氨基甲基)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸乙酯(Im)，转化率：99％，ee值为96％，dr值为97/3。
(2R,3S)-Im的结构表征：[α]D 20＝-96.0(c＝0.3,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝ 20.389min,tR1’(minor)＝23.224min,tR2(major)＝31.801min,tR2’(major) ＝39.888min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.51- 7.48(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.04-7.0(m,2H),6.77(s,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.58 (m,2H),3.20-2.95(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ173.2,167.8,162.4(d,1JC-F＝245Hz),136.9,134.0,131.8,128.7, 127.8(d,3JC-F＝8Hz),126.9,115.5(d,2JC-F＝22Hz),72.6,61.3,52.1,39.0, 14.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.43.HRMS(ESI)calcd forC19H21FNO4[M+H]+:346.1447,found:346.1449.
实施例28：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯 (In)的制备
Figure BDA0003152515330000211
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIn)(359.8mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg, 0.05mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)， 60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯(In)，转化率：99％，ee值为96％，dr值为98/2。
(2R,3S)-In的结构表征：[α]D 20＝-88.7(c＝0.3,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝90:10； flow rate＝0.8mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝21.177min,tR1’(minor)＝24.981min,tR2(major)＝39.236min,tR2’(major) ＝49.077min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(t, J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝6.0Hz,4H),6.65(t,J＝ 5.6Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),3.74-3.66(m, 2H),3.21-3.16(m,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ173.0,167.9,139.7,133.8,133.7,131.8,128.7,127.5,126.9,72.5, 61.3,51.9,38.9,14.1.HRMS(ESI)calcd forC19H21ClNO4[M+H]+: 362.1148,found:362.1154.
实施例29：(2R,3S)-2-(苯甲酰氨基甲基)-3-(4-溴苯基)-3-羟基丙酸乙酯(Io)的制备
Figure BDA0003152515330000221
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIo)(404.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰氨基甲基)-3-(4-溴苯基)-3-羟基丙酸乙酯(Io)，转化率：99％，ee值为91％，dr值为99/1。
(2R,3S)-Io的结构表征：m.p.:123-124℃；[α]D 20＝-18.4(c＝0.5, CHCl3)；Theee was determined by HPLC on Chiralpak IA column,hexane: isopropanol＝85:15；flow rate＝0.8mL/min；UV detection at 254nm；25℃； tR1(minor)＝21.580min,tR1’(minor)＝25.429min,tR2(major)＝39.331 min,tR2’(major)＝46.595min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.6 Hz,2H),7.49-7.37(m,5H),7.22-7.19(m,2H),6.83(s,1H),4.98(d,J＝ 5.6Hz,1H),4.12-4.06(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.19-3.14(m,1H), 1.15-1.11(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.0,167.9,140.3, 133.9,131.8,131.6,128.7,127.8,126.9,121.9,72.6,61.3,51.9,39.0, 14.1.HRMS(ESI)calcd for C19H20BrNNaO4[M+Na]+:428.0477,found: 428.0468.
实施例30：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3- 羟基丙酸乙酯(Ip)的制备
Figure BDA0003152515330000231
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIp)(461.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-羟基丙酸乙酯(Ip)，转化率：99％，ee值为99％，dr值为98/2。
(2R,3S)-Ip的结构表征：[α]D 20＝-20.7(c＝2.8,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IC column,hexane:ethanol＝95:5；flow rate＝0.5mL/min；UVdetection at 254nm；25℃；tR1(major)＝13.294min, tR1’(minor)＝15.049min,tR2(minor)＝22.708min,tR2’(major)＝27.866 min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝1.6Hz,2H),7.77-7.72(m, 3H),7.53-7.49(m,1H),7.43-7.39(m,2H),6.89(t,J＝6.4Hz,1H),5.19 (d,J＝4.4Hz,1H),4.56-4.55(m,1H),4.05-3.98(m,3H),3.71-3.64(m, 1H),3.26-3.23(m,1H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ171.9,168.5,144.4,133.6,132.0,131.6(q,2JC-F＝33),128.7, 127.0,126.2,123.3(q,1JC-F＝271Hz),121.5(q,3JC-F＝8Hz),71.4,61.3, 51.8,38.9,13.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.78.HRMS(ESI)calcd for C21H20F6NO4[M+H]+:464.1288,found:464.1291.
实施例31：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环-5- 基)-3-羟基丙酸乙酯(Iq)的制备
Figure BDA0003152515330000232
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIq)(369.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(苯并[d][1,3] 二氧杂环-5-基)-3-羟基丙酸乙酯(Iq)，转化率：99％，ee值为99％，dr 值为99/1。
(2R,3S)-Iq的结构表征：[α]D 20＝-3.5(c＝0.8,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IC column,hexane:ethanol＝90:10； flow rate＝0.8mL/min；UVdetection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝24.502 min,tR1’(minor)＝29.321min,tR2(major)＝33.313min,tR2’(major)＝ 38.696min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.64(m,2H),7.45-7.41 (m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.74-6.67(m,2H),5.86-5.85(m,2H),4.89(d,J＝6.8Hz,1H),4.13-4.06(m,2H),4.00-3.92(m, 1H),3.56-3.53(m,2H),3.11(q,J＝6.8Hz,1H),1.17-1.12(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.2,167.7,147.9,147.3,135.2,134.1,131.5, 128.5,126.9,119.7,108.1,106.7,101.1,73.3,61.1,52.3,38.9,14.1.HRMS (ESI)calcd for C20H22NO6[M+H]+:372.1443,found:372.1442.
实施例32：(2R,3S)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-(苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丙酸乙酯(Ir)的制备
Figure BDA0003152515330000241
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIr)(401.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-(苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丙酸乙酯(Ir)，转化率：99％，ee值为99％，dr值为99/1。
(2R,3S)-Ir的结构表征：m.p.:89-90℃,[α]D 20＝-39.2(c＝0.5,CHCl3)； The eewas determined by HPLC on Chiralpak IC column,hexane:ethanol＝ 85:15；flowrate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(major) ＝18.282min,tR1’(major)＝19.257min,tR2(minor)＝21.389min,tR2’(minor) ＝24.132min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(t, J＝8.0Hz,4H),7.38(t,J＝7.6Hz,5H),7.36-7.26(m,4H),5.09(d,J＝ 6.0Hz,1H),4.16-4.06(m,3H),3.70-3.62(m,2H),3.30-3.25(m,1H), 1.08(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.2,167.9,140.8, 140.6,140.4,134.1,131.6,128.8,128.60,128.56,127.4,127.2,127.1, 127.04,126.99,126.7,73.2,61.1,52.3,39.0,14.1.HRMS(ESI)calcd for C25H26NO4[M+H]+:404.1856,found:404.1856.
实施例33：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(萘-2-基)丙酸乙酯 (Is)的制备
Figure BDA0003152515330000251
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIs)(375.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-(萘-2- 基)丙酸乙酯(Is)，转化率：99％，ee值为95％，dr值为98/2。
(2R,3S)-Is的结构表征：m.p.:105-106℃,[α]D 20＝-79.3(c＝0.6, CHCl3)；Theee was determined by HPLC on Chiralpak IA column,hexane: isopropanol＝85:15；flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25 ℃；tR1(minor)＝17.128min,tR1’(minor)＝19.640min,tR2(major)＝28.853 min,tR2’(major)＝33.600min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.79(m, 4H),7.64-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,Hz,4H),7.37-7.33(m,2H),6.64 (t,J＝6.0Hz,1H),5.19(d,J＝6.4Hz,1H),4.14-4.09(m,2H),3.71(t,J＝ 6.4Hz,2H),3.34-3.29(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ173.3,167.6,138.6,134.0,133.21,133.17,131.6,128.6, 128.5,128.1,127.7,126.8,126.4,126.2,125.2,123.9,73.7,61.2,52.0,39.2, 14.0.HRMS(ESI)calcd for C23H24NO4[M+H]+:378.1703,found: 378.1700.
实施例34：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(呋喃-2-基)-3-羟基丙酸乙酯(It)的制备
Figure BDA0003152515330000261
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIt)(315.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-(呋喃-2-基)-3- 羟基丙酸乙酯(It)，转化率：99％，ee值为95％，dr值为98/2。
(2R,3S)-It的结构表征：[α]D 20＝-21.4(c＝0.7,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15； flow rate＝0.5mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝ 23.234min,tR1’(minor)＝25.470min,tR2(major)＝31.364min,tR2’(major) ＝35.343min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.69(m,2H),7.46-7.42 (m,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(t,J＝6.0Hz,1H),6.28-6.21(m,2H),5.05(t,J＝5.6Hz,1H),4.27(d,J＝6.8Hz,1H), 4.16-4.08(m,2H),3.76-3.65(m,2H),3.32-3.28(m,1H),1.17(t,J＝7.2 Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.9,168.0,153.9,142.2,134.0, 131.6,128.5,127.0,110.4,107.2,67.4,61.2,49.7,38.6,14.0.HRMS(ESI) calcd for C17H20NO5[M+H]+:318.1333,found:318.1336.
实施例35：(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸丁酯(Iu) 的制备
Figure BDA0003152515330000262
(1)在氩气气氛下往10.0mL烧瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(3.36mg,0.5 mmol％)，配体L4(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(1.5mL)，25℃下搅拌1h，得到金黄色溶液，直接用于下一步催化反应。
(2)往10mL的样品瓶中依次加入(IIu)(353.4mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属Ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(4.1mg,0.05 mmol)和甲苯(4mL)，再把样品瓶放入釜中，充入H2(3.5MPa)，60℃下反应20h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)，制得(2R,3S)-2-(苯甲酰胺甲基)-3-羟基-3-苯基丙酸丁酯(Iu)，转化率：99％，ee值为98％，dr值为96/4。
(2R,3S)-Iu的结构表征：[α]D 20＝-35.0(c＝0.5,CHCl3)；The ee was determinedby HPLC on Chiralpak IA column,hexane:isopropanol＝85:15；flow rate＝0.8mL/min；UV detection at 230nm；25℃；tR1(minor)＝ 10.304min,tR1’(minor)＝11.902min,tR2(major)＝14.543min,tR2’(major) ＝17.055min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.66(m,2H),7.48-7.44 (m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.33-7.31(m,4H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),6.68(t,J＝6.0Hz,1H),5.00(d,J＝6.4Hz,1H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H), 3.64(t,J＝6.4Hz,2H),3.23-3.18(m,1H),1.49-1.44(m,2H),1.24-1.18 (m,2H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.4, 167.6,141.2,134.1,131.6,128.61,128.55,128.1,126.9,126.1,73.5,65.0, 52.1,39.2,30.5,19.0,13.6.HRMS(ESI)calcd for C21H26NO4[M+H]+:356.1857,found:356.1856。

Claims (4)

1.一种(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物的制备方法，其结构式如式(I)所示，其特征在于所述制备方法包括如下过程：
1)在氩气氛围及0～60℃下，将金属Ir络合物与如式L1～L7中所示的任意一种手性配体依次加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～6小时，制得金属Ir催化剂；
2)将如式(II)所示的β′-羰基-β-氨基酸酯衍生物、步骤1)所得金属Ir催化剂、溶剂B及碱A依次加入到高压釜中，于10～100℃温度及1.0～10.0MPa的氢气压力下反应2～24小时，再减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离，得到如式(I)所示的(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物；
具体反应路线如下：
Figure FDA0003790692310000011
通式(I)、(II)中，其中R1表示取代芳基、杂环芳基；R2表示取代芳基、杂环芳基；R3表示C1-C6直链或支链的烷基；
取代芳基中的取代基为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或H原子，
所述式L1～L7手性配体的结构式为：
Figure FDA0003790692310000012
金属Ir络合物为[Ir(NBD)2Cl]2、Ir(NBD)2)X、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X其中的一种，手性配体与金属Ir络合物的投料摩尔比为1.0～2.5:1，X为BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -或B(Ar)4 -；Ar为二(三氟甲基)苯或氟苯。
2.根据权利要求1所述的(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中，反应温度为10～40℃。
3.根据权利要求1所述的(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，碱A为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾的任意一种，碱A与β′-羰基-β-氨基酸酯的投料摩尔比为0.01～0.1:1。
4.根据权利要求1所述的(2R,3S)-β′-羟基-β-氨基酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立为异丙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷，甲苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环的任意一种或两种以上混合溶剂。
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