CN106748964A - 2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物及其合成 - Google Patents

2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物及其合成 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物及其合成方法。以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮为起始原料，CuBr2为促进剂，在室温条件下，通过分子内环丙烷化反应，一步构建2个C-C键，生成2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物，所得氮杂二环衍生物具有一定潜在药物活性，并且能够进一步的转化生成功能化产物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Description

2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物及其合成
技术领域
本发明涉及一种不饱和含氮杂环化合物2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物及其合成方法。以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮为起始原料，CuCl2或CuBr2为促进剂，在碱性条件下，通过环丙烷化反应，一步生成2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物。
与已报道的氮杂二环类衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在68％-91％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的2-烷硫基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯骨架结构中2位烷硫基是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。
背景技术
氮杂二环类衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯类似物是一些具有重要生物活性天然产物的基本构成单元，例如CC-1065(J.Am.Chem.Soc.,1988,110,1321)；也是一些具有重要药物活性化合物(3,4-亚甲基脯氨酸、脯氨酸氨基酸)的构成骨架，并且含有此类环状结构的杂环化合物是合成一些含有三元环氨基酸L-谷氨酸酯(J.Org.Chem.,1991,56,4167)的中间体。
含有3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯类似骨架的药物，例如新型止痛剂比西发定Bicifadine(Org.Lett.,2006,8,3885)，抗生素吲哚霉素Indolizomycin(J.Am.Chem.Soc.,1993,115,30)，HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维Boceprevir(Org.Process Res.Dev.,Articles ASAP,DOI:10.1021/op500065t)。
目前，合成3-氮杂二环[3,1,0]环己烷的方法主要有：(1)3-吡咯啉衍生物与卡宾发生分子间环丙烷化反应；(2)金属钛促进烯烃与酰胺分子内环丙烷化反应；(3)过渡金属金钯钌铑等催化的1,5-或1,6-烯炔的分子内环丙烷化等。本发明以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮为起始原料，在金属铜促进下，通过分子内环丙烷化反应，一步合成2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物。
本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2为原料，在铜盐促进下，经一步环丙烷化反应，合成了一系列不同结构的2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1，经进一步衍生化合成了具有潜在生物活性化合物3。
发明内容
本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2为原料一步实现了2个C-C键的构建，合成具有潜在药物活性的2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1，其分子结构式如下：
R1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环和芳基环丙烷基；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3为甲基或芳基；R4为氢、芳基。其中R1-R4所述芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
本发明还提供2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1的合成方法，具体为以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2为起始原料，铜盐为促进剂，在碱性条件下，发生环丙烷化反应，一步生成2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1；
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2的分子结构式如下，
R1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环和芳基环丙烷基；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3为甲基或芳基；R4为氢、芳基；其中R1-R4所述芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
合成路线如下述反应式所示，
其中：铜盐促进剂为CuCl2、CuBr2、Cu(OAc)2、CuCl、CuBr或CuOAc，1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2与铜盐的摩尔比为1:0.1-1:5；碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂中的一种，1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2与碱的摩尔比为1:0.1-1:5；
反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六环、乙醇和水中的一种或两种的混合物；1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；最优为0.1M。
反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为0.1-48小时；反应温度为0-120℃。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反应中铜盐最好是CuCl2或CuBr2。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反应中2与铜盐的优选摩尔比为1:3。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反应中2与碱的优选摩尔比为1:3。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮2生成1的反应最好在非质子极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺中进行。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮2生成1的反应最佳反应时间为5-12小时。
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮2生成1的反应最佳反应温度是0-50℃。
本发明还提供一种方法：以二硫缩烯酮与烯丙基胺类为原料，在80℃下，乙醇溶剂中，生成1-烷硫基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2(反应式1)，烷硫基底物2再在80℃下醇溶液中，加入1当量醇钠，生成1-烷氧基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2’(反应式2)。然后在氩气中，CuCl2或CuBr2为促进剂，在碱性条件下有机溶剂中，以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2为原料(合成子)，进行环丙烷化反应(反应式3)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1。
本发明具有以下优点：
1)合成子1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1。
2)合成子2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。
3)2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒的CuX2作为促进剂，其副产物CuX可回收使用或再生为CuX2，对环境友好。
4)2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1合成反应一步构建2个C-C键，实现环丙烷化，条件温和、产物收率高，最高可达到91％。
5)2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。
6)2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1骨架结构中2位烷硫基是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。
总之，本发明利用1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1，原料便宜易得，得到含有张力三元环的并环结构，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。
具体实施方式
在80℃下，在乙醇溶剂中，二硫缩烯酮衍生物A与烯丙基胺B反应生成1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2(反应式1)。
具体过程为：将二硫缩烯酮衍生物A(10.0mmol)、烯丙基胺B(20.0mmol)溶于30mL乙醇中，在80℃油浴中搅拌反应，TLC检测，原料二硫缩烯酮反应完全即停止反应。冷至室温后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目标产物2。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
在80℃下，在醇溶剂中，在碱性条件下，烷硫基底物2发生反应，生成1-烷氧基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2’(反应式2)。
具体过程为：将烷硫基底物2(5.0mmol)、醇钠(5.0mmol)溶于20mL醇溶液中，在80℃油浴中搅拌反应，TLC检测，原料烷硫基底物反应完全即停止反应。冷至室温后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目标产物2’。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-1-丁烯-3-酮2a(0.5mmol)、氯化铜(1.5mmol)，碳酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF与DMSO混合溶剂(v/v＝3:1)5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到黄色液体目标产物1a(69mg,收率81％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2b(0.5mmol)、溴化铜(1.5mmol)，磷酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应10小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固体目标产物1a(96mg,收率83％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例3
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-对甲苯基-1-丙烯-3-酮2c(0.5mmol)、溴化铜(1.5mmol)，磷酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入50℃的油浴中反应6小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固体目标产物1c(112mg,收率91％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例4
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-间甲氧基苯基-1-丙烯-3-酮2d(0.5mmol)、溴化铜(1.0mmol)，磷酸钾(1.0mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应2小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黄色液体目标产物1d(113mg,收率86％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例5
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-邻溴苯基-1-丙烯-3-酮2e(0.5mmol)、氯化铜(3.0mmol)，碳酸钠(2.0mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMSO溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入120℃的油浴中反应8小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到无色液体目标产物1e(141mg,收率91％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例6
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-噻吩环-1-丙烯-3-酮2f(0.5mmol)、氯化铜(2.0mmol)，磷酸钾(2.0mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应4小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黄色液体目标产物1f(95mg,收率80％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例7
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-呋喃-1-丙烯-3-酮2g(0.5mmol)、溴化铜(1.5mmol)，碳酸铯(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入90℃的油浴中反应10小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黄色液体目标产物1g(93mg,收率84％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例8
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-萘环-1-丙烯-3-酮2h(0.5mmol)、溴化铜(2.0mmol)，磷酸钾(2.0mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMSO溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入0℃的油浴中反应6小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到黄色固体目标产物1h(96mg,收率68％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例9
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2i(0.5mmol)、溴化铜(1.5mmol)，磷酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF与DMSO混合溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应5小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到淡黄色液体目标产物1i(100mg,收率82％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例10
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-苯基烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2j(0.5mmol)、溴化铜(0.5mmol)，磷酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入80℃的油浴中反应2小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固体目标产物1j(121mg,收率79％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例11
在手套箱中，依次称取1-乙硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮-3-酮2k(0.5mmol)、溴化铜(1.5mmol)，氢化钠(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMSO溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入100℃的油浴中反应18小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固体目标产物1k(101mg,收率82％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例12
在手套箱中，依次称取1-苄硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2l(0.5mmol)、溴化铜(1.0mmol)，碳酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入溶剂NMP 5mL，在室温下搅拌2分钟，放入80℃的油浴中反应24小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固体目标产物1l(109mg,收率71％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例13
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-苯基环丙基-1-丙烯-3-酮2m(0.5mmol)、溴化铜(1.0mmol)，磷酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入溶剂DMSO 5mL，在室温下搅拌2分钟，放入50℃的油浴中反应16小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到无色液体目标产物1m(101mg,收率74％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例14
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-对甲氧苯基环丙基-1-丙烯-3-酮2m(0.5mmol)、溴化铜(1.8mmol)，碳酸钠(1.5mmol)于25mLSchlenk反应瓶中，在氩气下，加入溶剂DMF 5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到无色液体目标产物1n(133mg,收率88％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例15
在手套箱中，依次称取1-甲氧基-1-烯丙基胺-3-间溴苯基-1-丙烯-3-酮2o’(0.5mmol)、溴化铜(1.5mmol)，磷酸钾(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应10小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到红色液体目标产物1o(119mg,收率81％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例16
在手套箱中，依次称取1-乙氧基-1-烯丙基胺-3-对甲基苯基-1-丙烯-3-酮2p’(0.5mmol)、溴化铜(1.0mmol)，碳酸钠(1.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氩气下，加入DMF溶剂5mL，在室温下搅拌2分钟，放入25℃的油浴中反应24小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯与质量浓度10％氨水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到红色固体目标产物1p(100mg,收率82％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例17
3-氮杂二环[3,1,0]环己烷衍生物在有机合成中具有潜在的应用价值。利用1-甲氧基-1-烯丙基胺-3-对甲基苯基-1-丙烯-3-酮(1c)为原料合成3-氮杂二环[3,1,0]环己烷衍生物3。
称取1c(0.5mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氮气下，加入乙醇5mL,乙酸0.5mL，NaBH3CN(1.5mmol)于室温下反应，TLC检测原料反应完全即停止反应。反应用25％氨水淬灭，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝8:1)，得到白色固体目标产物3(105mg,收率85％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
2-烷硫基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物(1b)，白色固体，熔点111-114℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.1Hz,2H,aromaticCH),7.55(t,J＝7.4Hz,1H,aromatic CH),7.43(t,J＝7.7Hz,2H,aromaticCH),4.28(dd,J＝16.7,5.6Hz,1H,N-CH2),4.03(d,J＝16.7Hz,1H,N-CH2),2.59(m,1H,cyclopropyl),2.34(s,3H,SCH3),2.06(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H,cyclopropyl),0.76(t,J＝4.9Hz,1H,cyclopropyl).13C{H}NMR(100MHz,CDCl3)δ194.6(Cq,C＝O),173.9(Cq,CSMe),137.1(Cq,i-C of Ph),133.2,128.8,and 128.6(aromatic CH),62.6(N-CH2),49.7(Cq,i-C of cyclopropyl),33.7and 19.4(cyclopropyl),14.4(SCH3).C13H14NOS的HRMS理论值([M+H]+):232.0796；测定值:232.0798.
2-烷氧基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物(1p)，红色固体，熔点34-37℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62and 7.17(d each,J＝8.2Hz,2:2H,aromatic CH),4.02(m,2H,OCH2),3.96(m,1H,N-CH2),3.70(d,J＝15.5Hz,1H,N-CH2),2.51(s,1H,cyclopropyl),2.34(s,3H,Me),2.01(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H,cyclopropyl),0.98(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3),0.83(t,J＝4.6Hz,1H,cyclopropyl).13C{H}NMR(100MHz,CDCl3)δ193.9(Cq,C＝O),171.9(Cq,COEt),143.5and 134.8(Cq each),128.9and 128.4(aromatic CH),64.6(N-CH2),55.7(OCH2CH3),42.1(Cq,i-C of cyclopropyl),32.9and 18.3(cyclopropyl),21.6(Me),13.9(OCH2CH3).C15H18NO2的HRMS理论值([M+H]+):244.1338；测定值:244.1329.
本发明方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Claims (9)

1.一种2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1，其分子结构式如下：
R1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环和芳基环丙烷基；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3为甲基或芳基；R4为氢、芳基；其中R1-R4所述芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
2.权利要求1所述2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1的合成方法，其特征在于：以1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2为起始原料，铜盐为促进剂，在碱性条件下，发生环丙烷化反应，一步生成2-烷硫(氧)基-3-氮杂二环[3,1,0]-2-环己烯衍生物1；
1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2的分子结构式如下，
R1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环和芳基环丙烷基；R2为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R3为甲基或芳基；R4为氢、芳基；其中R1-R4所述芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；
合成路线如下述反应式所示，
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
其中：铜盐促进剂为CuCl2、CuBr2、Cu(OAc)2、CuCl、CuBr或CuOAc，1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2与铜盐的摩尔比为1:0.1-1:5；碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂中的一种，1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2与碱的摩尔比为1:0.1-1:5；
反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六环、乙醇和水中的一种或两种的混合物；1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；
反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为0.1-48小时；反应温度为0-120℃。
4.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反应中铜盐最好是CuCl2或CuBr2。
5.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反应中2与铜盐的优选摩尔比为1:1-1:4。
6.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-1-丙烯-3-酮2生成1的反应中2与碱的优选摩尔比为1:1-1:4。
7.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮2生成1的反应最好在非质子极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺中进行。
8.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮2生成1的反应最佳反应时间为5-12小时。
9.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：1-烷硫(氧)基-1-烯丙基胺-3-芳(杂)环-1-丙烯-3-酮2生成1的反应最佳反应温度是0-50℃。
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