CN111747875A

CN111747875A - 氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物及其合成

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Publication number: CN111747875A
Application number: CN201910253152.5A
Authority: CN
Inventors: 娄江; 余正坤
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2019-03-29
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2020-10-09
Anticipated expiration: 2039-03-29
Also published as: CN111747875B

Abstract

本发明公开了一种合成具有潜在生物活性的氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物的方法。以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3‑二烷硫基‑2‑丙烯‑1‑酮和环丁酮肟酯为原料，通过环丁酮肟酯产生自由基对烯烃加成，一步生成氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Description

氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物及其合成

技术领域

本发明属于化学有机合成领域，具体涉及一种合成具有潜在生物活性的氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物的方法。

背景技术

多取代烯烃是有机功能材料、药物分子、天然产物中重要的结构单元，是许多天然产物和具有生理活性的化合物的核心骨架，同时也是重要的有机合成中间体。近年的研究显示，氰烷氧基取代的化合物在药物化学、酶化学等方面都具有良好的应用(J.Med.Chem.2010,53,7902-7917；ACS Med.Chem.Lett.2014,5,937-941；Catal.Sci.Technol.2014,4,2871-2876)。

目前，合成多取代烯烃的方法主要是通过不同过渡金属催化或促进的碳-碳键的合成。但这些方法基本都需要将原料预先官能化，例如卤化、硅化、硼化、三氟甲磺酰化等，原子经济性较差，同时利用的过渡金属主要是昂贵的钯、铑、钌、铱等，成本较高。因此需要寻找更廉价、更高效的方式来合成多取代烯烃。并且，以环丁酮肟酯为原料，合成氰烷氧基取代的四取代烯烃的方法还没有报道过。

发明内容

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明一方面提供一种氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物，其分子结构式1如下：

R¹选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基或含有取代基的芳基；R²为芳基或C_1-4的烷基；R³为氢、甲基、乙基、苄基、烯丙基；R⁴为氢、甲基、乙基、苯基或含有取代基的芳基；R⁵为氢、甲基、乙基、苯基或含有取代基的芳基；所述取代基为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种。

本发明另一方面提供一种上述氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物的合成方法，以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物和环丁酮肟酯化合物为起始原料，在氧化剂和反应溶剂的参与下，一定反应气氛下，以铜盐为催化剂，通过分子间自由基加成反应，一步合成4-氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物1。通过调控1中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵取代基，合成一系列不同结构的氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物。本发明方法原料易得、反应条件温和、适应性广。

具体的反应为：以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)和环丁酮肟酯化合物(3)为反应原料，铜盐为催化剂，氧化剂和溶剂参与下，生成所述氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物(1)

所述R¹、R²、R³、R⁴、R⁵同上述；R¹选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基或含有取代基的芳基；R²为芳基或C_1-4的烷基；R³为氢、甲基、乙基、苄基、烯丙基；R⁴为氢、甲基、乙基、苯基或含有取代基的芳基；R⁵为氢、甲基、乙基、苯基或含有取代基的芳基；所述取代基为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种；R⁶选自苯基、五氟苯基、对三氟甲基苯基。

基于以上技术方案，优选的，所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物与环丁酮肟酯化合物的摩尔比为1:1-1:5；

所述铜盐催化剂为CuCl₂、CuBr₂、CuCl、CuBr、Cu(OAc)₂、CuOAc、Cu(OTf)₂；其中，CuCl₂作为催化剂效果最好；所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.2；

所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯、氧气中的一种或两种，或直接以空气或氧气为氧化剂，直接以氧气为氧化剂效果最好；所述氧化剂与3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2的摩尔比1:1-3:1；

所述反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、三氟甲苯、二甲基亚砜和氯苯中的一种或两种混合物；其中，反应在非质子性极性溶剂，如三氟甲苯、二甲基亚砜中效果最好；所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2在所述反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；

所述反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为1-48小时；反应温度为25-150℃。

基于以上技术方案，优选的，反应时间为1-12小时，其中，最佳反应时间为5-10小时。

基于以上技术方案，优选的，，反应温度为25-150℃，其中，最佳反应温度是25-120℃。

本发明具有以下优点：

1)合成子3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物。

2)合成子3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。

3)氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物的合成反应使用价格较低相对无毒的CuCl₂作为催化剂，对环境友好。

4)氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物合成反应一步构建两个C-O键，实现分子间自由基加成反应，条件温和、产物收率高。

5)氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。

6)氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物骨架结构中羰基、烷硫基、氰基等都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。

与已报道的氰烷氧基取代的多取代烯烃衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在42％-84％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的氰烷氧基取代的四取代烯烃骨架结构中的羰基、烷硫基、氰基等都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

本发明利用3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物，原料便宜易得，得到含有各类取代基的四取代烯烃结构，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。

具体实施方式

本发明以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2(根据文献制备，Chem.Eur.-J.2010,16,13450；Org.Lett.2015,17,868)和环丁酮肟酯化合物3(根据文献制备，Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,738；Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12727)为原料(合成子)，以铜盐如二氯化铜CuCl₂为催化剂，于有机溶剂三氟甲苯中，加热条件下进行反应，生成氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物1(反应式2)。

具体过程为：在25mL schlenk管中，氧气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2(0.3mmol)、环丁酮肟酯化合物3(0.6mmol)、氯化铜(10mol％)和3.0mL三氟甲苯，100℃搅拌5小时。利用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。

实施例1

在25mL schlenk管中，氧气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2a(0.3mmol)、环丁酮肟酯3a(0.6mmol)、氯化铜(10mol％)和3.0mL三氟甲苯，100℃搅拌5小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物1a(46.5mg，收率50％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认，此反应中，氧气既作为反应气体，也作为氧化剂。

化合物表征数据

氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物(1a)，黄色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(m,2H,aromatic CH),7.59(t,J＝7.4Hz,1H,aromatic CH),7.49(t,J＝7.6Hz,2H,aromatic CH),3.89(t,J＝5.6Hz,2H,OCH₂),2.57(t,J＝7.2Hz,2H,CH₂CN),2.39(s,3H,SMe),2.05(s,3H,SMe),1.97(m,2H,OCH₂CH₂).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ191.4(Cq,C＝O),152.5,136.6and 121.5(Cq),133.9,129.2and 128.8(aromatic CH),119.2(CN),68.7(OCH₂),25.9(OCH₂CH₂),17.8,15.7and 14.1(SMe and CH₂CN).HRMS Calcd for C₁₅H₁₇NO₂S₂[M+H]⁺:308.0779；Found:308.0779.

实施例2

在25mL schlenk管中，氮气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2a(0.3mmol)、环丁酮肟酯3a(0.6mmol)、氯化铜(10mol％)、双氧水(0.6mmol)和3.0mL三氟甲苯，100℃搅拌5小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物1a(37.0mg，收率40％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认，化合物1a的表征数据见实施例1。

实施例3

在25mL schlenk管中，氧气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物2b(0.3mmol)、环丁酮肟酯3a(0.6mmol)、氯化铜(10mol％)和3.0mL三氟甲苯，100℃搅拌5小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物1b(44mg，收率43％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物(1b)，黄色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(m,2H,aromatic CH),7.59(t,J＝7.4Hz,1H,aromatic CH),7.48(t,J＝7.6Hz,2H,aromatic CH),3.87(t,J＝5.6Hz,2H,OCH₂),2.88(q,J＝7.3Hz,2H,SCH₂),2.58(m,4H,SCH₂and CH₂CN),1.95(m,2H,OCH₂CH₂),1.31(t,J＝7.3Hz,3H,CH₂CH₃),1.04(t,J＝7.4Hz,3H,CH₂CH₃).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ191.6(Cq,C＝O),154.3,136.4and 118.5(Cq),133.9,129.3and 128.8(aromatic CH),119.2(CN),68.9(OCH₂),28.4,26.6,25.9,15.55,14.2and 14.0(CH₂and CH₃).HRMS Calcd for C₁₇H₂₁NO₂S₂[M+H]⁺:336.1092；Found:336.1090.

实施例4

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物为2c。停止反应，经后处理得到目标产物1c(43.2mg，收率44％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物(1c)，黄色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝8.1Hz,2H,aromatic CH),7.32(d,J＝8.0Hz,2H,aromatic CH),3.91(t,J＝5.6Hz,2H,OCH₂),2.59(t,J＝7.2Hz,2H,CH₂CN),2.45and 2.42(s each,3:3H,SMe and Me),2.10(s,3H,SMe),1.98(m,2H,OCH₂CH₂).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ190.9(Cq,C＝O),152.8,145.0,133.9and 120.0(Cq),129.5and 129.3(aromatic CH),119.1(CN),68.5(OCH₂),25.9,21.8,17.8,15.5and 14.0(CH₂and CH₃).HRMS Calcd for C₁₆H₁₉NO₂S₂[M+H]⁺:322.0935；Found:322.0935.

实施例5

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于环丁酮肟酯为3b。停止反应，经后处理得到目标产物1d(49mg，收率50％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物(1d)，黄色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.0Hz,2H,aromatic CH),7.59(t,J＝7.0Hz,1H,aromatic CH),7.48(t,J＝7.7Hz,2H,aromatic CH),4.00(m,1H,OCH),2.42(m,5H,SMe and CH₂),2.05(s,3H,SMe),1.88(m,2H,CH₂),1.22(d,J＝6.2Hz,3H,CHCH₃).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ191.6(Cq,C＝O),151.9,136.4and 122.1(Cq),133.9,129.2and 128.8(aromatic CH),119.5(CN),75.6(OCH),32.3,20.1,18.0,15.5and 13.2(CH₂and CH₃).HRMS Calcd for C₁₆H₁₉NO₂S₂[M+H]⁺:322.0935；Found:322.0934.

实施例6

在25mL schlenk管中，氮气下依次加入氰烷氧基取代的四取代烯烃1a(0.3mmol)、水合肼(3.0mmol)和2.0mL甲苯，120℃搅拌72小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝5:1)，得到目标产物4(70mg，收率85％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

氰烷氧基取代的多取代吡唑衍生物(4)，白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.80(brs,1H,NH),7.42(m,5H,aromatic CH),4.11(t,2H,OCH₂),2.75(m,2H,CH₂CN),2.42(s,3H,SMe),1.83(m,2H,CH₂CH₂CN).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ144.4and143.8(Cq),130.6and116.6(Cq),129.1,128.7and 127.5(aromatic CH),119.5(CN),68.1,25.9,17.2and 16.7(CH₂and CH₃).HRMS Calcd for C₁₄H₁₅N₃OS[M+H]⁺:274.1014；Found:274.1015.

Claims

1.一种氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物，其分子结构式(1)如下：

2.一种权利要求1所述氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物(1)的合成方法，其特征在于，以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)和环丁酮肟酯化合物(3)为反应原料，铜盐为催化剂，在氧化剂和溶剂参与下，一定反应气氛生成所述氰烷氧基取代的四取代烯烃衍生物(1)；

所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)的分子结构式如下：

所述环丁酮肟酯化合物(3)的分子结构如下：

所述R¹选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基或含有取代基的芳基；R²为芳基或C_1-4的烷基；R³为氢、甲基、乙基、苄基、烯丙基；R⁴为氢、甲基、乙基、苯基或含有取代基的芳基；R⁵为氢、甲基、乙基、苯基或含有取代基的芳基；所述取代基为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种或两种；R⁶为苯基、五氟苯基、对三氟甲基苯基；

合成路线如下述反应式所示：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)与环丁酮肟酯化合物(3)的摩尔比为1:1-1:5；

所述铜盐为CuCl₂、CuBr₂、CuCl、CuBr、Cu(OAc)₂、CuOAc、Cu(OTf)₂中的一种或两种，所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)与催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.2；

所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯、氧气中的一种或两种，所述氧化剂与3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)的摩尔比1:1-3:1；

反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、三氟甲苯、二甲基亚砜和氯苯中的一种或两种混合物；所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)在所述反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；

反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为1-48小时；反应温度为25-150℃。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)与环丁酮肟酯化合物(3)的摩尔比为1:1-1:3。

5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮化合物(2)与所述催化剂铜盐的摩尔比为1:0.05-1:0.10。

6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述应时间为1-12小时。

7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为25-120℃。