CN115536605B - 一种硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法及其应用 - Google Patents
一种硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本专利申请涉及一种三价金属催化剂催化的N‑(1‑芳基乙烯基)酰胺与多种硼试剂的多次脱氢、1,1‑双官能团化反应，得到多取代噁唑化合物，进而实现了COX‑2抑制剂的位点多样性合成。具体的，在惰性溶剂条件下，通过三价金属催化剂与银盐氧化剂的共同促进下，经弱配位导向的策略，实现烯胺作为易转化的“无痕”导向基促进烯烃的多次脱氢、1,1‑双官能团化反应。这种方法具有较好的区域选择性和化学选择性，值得注意的是，本专利申请报道了首例二级烷基硼试剂参与的铱催化碳氢键活化反应，该转化的底物适用范围广，不仅能够烷基、烯基、芳基硼试剂，吡啶等具有强配位作用的硼试剂也能作为反应底物参与到多取代噁唑的构建当中，该专利申请人实现了区域多样性构建COX‑2抑制剂衍生物，该方法还可将丙磺舒等药物分子简捷转化为COX‑2抑制剂的类似物。
Description
技术领域
本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法及其应用。
背景技术
常见的COX-2抑制剂往往是由两种芳烃取代的五元含氮杂环化合物，如多取代的噁唑、异噁唑、咪唑、噻唑等。COX-2抑制剂是一类不含有甾体结构的抗炎药，具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，其经典的合成策略往往会有合成路线繁复、官能团兼容性较差的问题。
总结文献发现，硼试剂是非常实用的有机合成砌块，常被用作生物活性分子或者药物分子的中间体。硼试剂不仅是易转化的官能团，在材料、药物分子的构建当中是较为优秀的合成子，此外，它本身还作为核心骨架存在于药物、材料中，如硼替佐米(抗癌药物)、氮硼杂环等。1961年，Brown实现了将硼酯立体定向氧化成相应的醇(J.Am.Chem.Soc.,1961,83,2544–2551)，发展了烯烃的硼氢化氧化反应，并与Wittig共同获得了1979年的诺贝尔化学奖。近几十年来，基于有机硼的构建和转化一直是合成化学家的研究热点，如Chan-Evans-Lam反应实现了廉价金属催化经氧化偶联反应构筑了胺类化合物。2017年，Karl Leo合成了一种含硼分子应用在有机太阳能电池材料(J.Am.Chem.Soc.2017,139,13636-13639)。2020年，刘超课题组将各种烷基硼酸酯和芳基硼酸酯底物经胺化得到相应的胺衍生物(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,2745-2749)。
值得注意的是，获得2010年诺贝尔奖的Suzuki–Miyaura反应(零价钯催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联)因为操作简单和芳基硼酸酯和芳基硼酸的范围已商业化已经被广泛应用。Suzuki–Miyaura反应主要局限于Csp2-Csp2键的形成，问题可能存在于延伸到与sp3碳中心偶联时，存在转金属过程较慢导致与β-H消除过程速率不匹配。因此，近年来对sp3有机金属亲核试剂的偶联有了重要的研究(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,22460–22464)。特别是二级sp3有机金属亲核试剂的偶联鲜有报道。硼试剂本身也可以作为生物活性分子、药物、材料分子的核心片段。
尽管氮杂环作为影响人们生产、生活的无所不在的骨架，含强配位氮杂环的分子的高效、位点选择性碳氢键活化仍存在极大挑战，亟待解决。
由于氮杂环(如吡啶、吡唑等)的强配位氮干扰催化剂与导向基团的有效配位，进一步严重影响C-H键的活化，导致催化剂配位饱和从而失去催化活性，或者难以实现目标的位点选择性。
专利申请内容
为克服上述现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法：经由易得、无痕的弱配位导向基的协助，实现了三价金属催化下，烯烃的1,1-脱氢双官能团化，并直接使用多种类型的富电子芳环在作为偶联试剂，构建了多联芳杂环类分子骨架，实现含强配位氮杂环的分子的高效、位点选择性碳氢键活化。
为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
一种硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法：在惰性溶剂中，且在三价金属催化剂的作用下，将N-(1-芳基乙烯基)酰胺化合物(式II)与硼酸化合物(式III)进行反应，得到多取代噁唑化合物(式I)，反应方程式如下：
其中其中Ar为邻、间、对取代的苯环化合物或稠环类化合物；R1为饱和烷烃类；R2为苯环、烯烃、饱和烷烃化合物。
优选的，所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、水中的任一种或几种。
优选的，所述三价金属催化剂为：五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、五甲基环戊二烯氯化铱二聚体中的任一种或其组合。
优选的，所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合。
优选的，所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、氧化银、醋酸铜中的任一种或几种。
优选的，所述所述添加剂为特戊酸、2,4,6-三甲基苯甲酸钠、三氟乙酸钠、特戊酸钠、异烟酸钠中的任一种或几种。
优选的，所述三价金属催化剂的用量是所述N-(1-芳基乙烯基)酰胺化合物(式II)用量的2mol％。
优先的，所述卤离子攫取剂的用量是所述N-(1-芳基乙烯基)酰胺化合物(式II)用量的5mol％。
优选的，所述反应在120～140℃下进行；所述反应进行12～24小时。
本专利申请的一些优选实施例中的硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法包括以下具体步骤：
S1：在反应器，空气中，依次加入3.2mg五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体，3.9mg三氟甲磺酰亚胺银，69.5mg氧化银，37.2mg 2,4,6-三甲基苯甲酸钠，1.0mL的溶剂甲苯，32.2mg N-(1-芳基乙烯基)乙酰胺，34.2mg环戊基硼酸；
S2：将反应液在140℃下反应12小时；
S3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
本专利申请在惰性溶剂条件下，通过三价金属催化剂与银盐氧化剂的共同促进下，实现烯烃的多次脱氢1,1双官能团化：具体的，首先N-(1-芳基乙烯基)酰胺)作为易得易转化的原料，以酰胺作为弱配位的无痕导向基，实现烯烃的CSP 2-H活化芳基化或者烷基化，进而酰胺发生烯醇互变异构以及分子内氧化环化，从而构建碳碳键和碳杂键，得到烯烃的多次脱氢1,1双官能团化产物。
该方法具有高效的原子经济性(通过交叉脱氢偶联的方式得到产物，副产物为H2O或H2)和步骤经济性(无需预先对原料进行卤化或金属化)，使用商业易得的亲核试剂作为原料，底物适用范围广，简单易得的N-(1-芳基乙烯基)酰胺作为反应底物的同时，作为无痕导向基团参与到含氮稠杂环的构建当中，可以简捷合成COX-2抑制剂。
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
本专利申请提供的硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法具有原料易得、多次脱氢、高效的原子经济性和步骤经济性的特点，可以一步简捷构建COX-2抑制剂。
附图说明
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；
图3为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；
图5为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图；
图6为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；
图7为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；
图8为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；
图9为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；
图10为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；
图11为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图；
图12为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；
图13为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；
图14为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；
图15为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氢谱图；
图16为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振碳谱图
图17为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振氢谱图；
图18为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振碳谱图；
图19为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振氟谱图；
图20为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振氢谱图；
图21为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振碳谱图；
图22为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振氟谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是：
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
本专利申请提供了一种硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法：在惰性溶剂中，且在三价金属催化剂的作用下，将N-(1-芳基乙烯基)酰胺化合物(式II)与硼酸化合物(式III)进行反应，得到多取代噁唑化合物(式I)，该制备方法中的反应方程式如下：
其中Ar为邻、间、对取代的苯环或稠环类化合物；R1为饱和烷烃类；R2为芳环类、烯烃类、饱和烷烃类化合物。
本专利申请中的制备方法经由易得、无痕的弱配位导向基N-(1-芳基乙烯基)酰胺的协助，实现了三价金属催化下，烯烃的1,1-脱氢双官能团化，一步简捷构建了COX-2抑制剂分子骨架。
接下来，以具体实施例对本专利申请硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法进行详细说明。
1、制备例
实施例1 5-环戊基-2-甲基-4-苯基噁唑(1a)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-芳基乙烯基)乙酰胺2a(32.2mg,0.20mmol)，环戊基硼酸3a(34.2mg,0.30mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，2,4,6-三甲基苯甲酸钠(37.2mg,0.20mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以69％的产率得到产物5-环戊基-2-甲基-4-苯基噁唑(1a)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例1制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图1和图2所示。从图1可看出：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),2.46(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.86-1.79(m,4H),1.63-1.88(m,2H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图2可看出：13C NMR(CDCl3,100MHz)δ159.0,150.3,132.7,129.7,129.0,128.5,127.1,36.3,32.1,25.7,13.9.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例1制得的产物为5-环戊基-2-甲基-4-苯基噁唑(1a)。
本实施例中，将N-(1-芳基乙烯基)乙酰胺2a和二级烷基硼试剂环戊基硼酸3a作为易得易转化的原料，以酰胺作为弱配位的无痕导向基，实现烯烃的CSP 2-H活化芳基化或者烷基化，进而酰胺发生烯醇互变异构以及分子内氧化环化，从而构建碳碳键和碳杂键，得到烯烃的多次脱氢1,1双官能团化产物。
该实施例中的多取代噁唑化合物合成反应为首次实现了二级烷基硼试剂作为偶联试剂参与的铱催化碳氢键活化，丰富了烯烃的1，1-脱氢双官能团化的合成策略，具有较好的区域选择性和化学选择性。该转化的底物适用范围广，能够使得烷基硼试剂等具有强配位作用的硼试剂也能作为反应底物参与到多取代噁唑的构建当中。
实施例2 4-(2,4-二氯苯基)-2,5-二甲基噁唑(1b)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-(2,4-二氯苯基)乙烯基)乙酰胺2b(45.8mg,0.20mmol)，甲基硼酸3b(18.0mg,0.30mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，三氟乙酸钠(27.2mg,0.20mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以65％的产率得到产物4-(2,4-二氯苯基)-2,5-二甲基噁唑(1b)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例2制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图3和图4所示。从图3可看出：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.47(dd,J＝2.0Hz,4.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.27(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图4可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,145.5,133.9,132.4,130.0,129.7,128.5,127.1,125.5,13.8,11.6.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例2制得的产物为4-(2,4-二氯苯基)-2,5-二甲基噁唑(1b)。
在本实施例中，N-(1-(2,4-二氯苯基)乙烯基)乙酰胺2b中作为无痕导向基，实现了较为少见的烯烃的多次脱氢、1,1-双官能团化反应，在此过程中，三价铱催化剂实现了烯烃的有序多次碳氢键活化、与烷基、强配位杂环取代硼试剂氧化偶联、以及进一步的多次脱氢碳-氧键构筑的级联反应，基于三价铱以及一价银催化氧化体系实现了对该级联反应涉及的多步反应的兼容以及速率的匹配。
该实施例中的化学转化具有较好的区域选择性和化学选择性，可以快速构建多取代的噁唑类分子，且兼容易转化的卤素官能团，具备良好的区域选择性和化学选择性，从而为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例3 4-(2-溴苯)-5-丁基-2-甲基噁唑(1c)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-(2-溴苯基)乙烯基)乙酰胺2c(48.0mg,0.20mmol)，丁基硼酸3c(30.6mg,0.30mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，三氟乙酸钠(27.2mg,0.20mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以53％的产率得到产物4-(2-溴苯)-5-丁基-2-甲基噁唑(1c)：
实施例3制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图5和图6所示。从图5可看出：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.23-7.18(m,1H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.61-1.57(m,2H),1.31-1.27(m,2H),0.86(t,J＝7.02Hz,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图6可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,148.8,133.9,133.6,132.9,131.95,129.5,128.5,127.1,123.9,29.8,25.3,22.2,14.0.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例3制得的产物为4-(2-溴苯)-5-丁基-2-甲基噁唑(1c)。
本实施例中的化学转化具有高效的原子经济性(通过交叉脱氢偶联的方式得到产物，副产物为H2O或H2)和步骤经济性(无需预先对原料进行卤化或金属化)，使用商业易得的亲核试剂作为原料，底物适用范围广，简单易得的N-(1-(2-溴苯基)乙烯基)乙酰胺2c作为反应底物的同时，作为无痕导向基团参与到含氮稠杂环4-(2-溴苯)-5-丁基-2-甲基噁唑(1c)。的构建当中，可以简捷合成COX-2抑制剂。
该实施例中的化学转化可以快速构建多取代的噁唑类分子，且兼容易转化的卤素官能团溴原子，具备良好的区域选择性和化学选择性，从而为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例4 5-(环己-1-烯基)-2-甲基-4-苯基噁唑(1d)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺2a(32.2mg,0.20mmol)，环己基-1-烯基硼酸3d(37.8mg,0.30mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铑二聚体[Cp*RhCl2]2(2.8mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，三氟乙酸钠(27.2mg,0.20mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以65％的产率得到产物5-(环己-1-烯基)-2-甲基-4-苯基噁唑(1d)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例4制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图7和图8所示。从图7可看出：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝6.4Hz,1H),6.20(d,J＝1.6Hz,1H),2.46(s,3H),2.21-2.16(m,4H),1.68-1.66(m,2H),1.28-1.24(m,2H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图8可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.3,147.3,133.1,129.0,128.8,128.2,128.0,127.4,126.7,26.4,25.4,22.4,21.8,13.9.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例4制得的产物为5-(环己-1-烯基)-2-甲基-4-苯基噁唑(1d)。
本实施例中的化学合成使用N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺2a作为易得易转化的原料，以酰胺作为弱配位的无痕导向基，实现烯烃的CSP 2-H活化芳基化或者烷基化，进而酰胺发生烯醇互变异构以及分子内氧化环化，从而构建碳碳键和碳杂键，得到烯烃的多次脱氢1,1双官能团化产物。
该实施例中的化学转化可以快速构建多取代的噁唑类分子，且兼容易转化的碳碳双键，具备良好的区域选择性和化学选择性，从而为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例5 4-(2,4-二氯苯基)-2-乙基-5-苯基噁唑(1e)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-(2,4-二氯苯基)乙烯基)丙酰胺2e(48.6mg,0.20mmol)，苯硼酸酐3e(62.2mg,0.20mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，特务酸(20.4mg,0.20mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以65％的产率得到产物4-(2,4-二氯苯基)-2-乙基-5-苯基噁唑(1e)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例5制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图9和图10所示。从图9可看出：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.36(m,2H),7.33-7.27(m,4H),2.90(dd,J＝7.6Hz,15.2Hz,2H),2.43(t,J＝3.6Hz,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图10可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.4,146.6,135.1,134.9,132.8,131.3,130.8,129.9,128.6,128.4,128.2,127.4,125.0,21.7,11.1.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例5制得的产物为5-(环己-1-烯基)-2-甲基-4-苯基噁唑(1e)。
本实施例是在在惰性溶剂甲苯条件下，通过三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2与氧化银的共同促进下，实现烯烃的多次脱氢1,1双官能团化。具有高效的原子经济性(通过交叉脱氢偶联的方式得到产物，副产物为H2O或H2)和步骤经济性(无需预先对原料进行卤化或金属化)，使用商业易得的亲核试剂苯硼酸酐3e作为原料，底物适用范围广，简单易得的N-(1-(2,4-二氯苯基)乙烯基)丙酰胺2e作为反应底物的同时，作为无痕导向基团参与到含氮稠杂环的构建当中，可以简捷合成COX-2抑制剂。
该实施例中的化学转化可以快速构建多取代的噁唑类分子，且兼容易转化的卤素官能团，具备良好的区域选择性和化学选择性，从而为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例6 5-(二苯并[b，d]噻吩-4-基)-2-甲基-4-萘-2-基噁唑(1f)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-萘-2-基)乙烯基乙酰胺2f(42.2mg,0.20mmol)，二苯并[b，d]噻吩-4-硼酸3f(68.4mg,0.30mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，特戊酸钠(28.4mg,0.20mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以68％的产率得到产物5-(二苯并[b，d]噻吩-4-基)-2-甲基-4-萘-2-基噁唑(1f)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例6制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图11和图12所示。从图11可看出：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.23-8.21(m,3H),7.81-7.77(m,3H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝1.2Hz,7.6Hz,1H),7.57(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.49-7.43(m,5H),2.69(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图12可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,144.2,139.7,138.6,136.7,136.6,135.1,133.4,133.0,130.9,129.3,129.0,128.3,128.2,128.0,127.6,127.1,127.0,126.5,126.2,125.1,124.5,124.5,124.1,122.7,122.1,121.6,14.2.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例6制得的产物为5-(二苯并[b，d]噻吩-4-基)-2-甲基-4-萘-2-基噁唑(1f)。
本实施例是在在惰性溶剂甲苯条件下，通过三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2与氧化银的共同促进下，实现烯烃的多次脱氢1,1双官能团化。这种方法具有高效的原子经济性(通过交叉脱氢偶联的方式得到产物，副产物为H2O或H2)和步骤经济性(无需预先对原料进行卤化或金属化)，使用商业易得的亲核试剂二苯并[b，d]噻吩-4-硼酸3f作为原料，底物适用范围广，简单易得的N-(1-萘-2-基)乙烯基乙酰胺2f作为反应底物的同时，作为无痕导向基团参与到含氮稠杂环的构建当中，可以简捷合成COX-2抑制剂。
该实施例中的化学转化可以快速构建多取代的噁唑类分子，且兼容稠杂环，从而为更复杂的分子的构建提供平台。
实施例7 4-(5-(4-二苯基氨基)苯基)-2-甲基恶唑-4-基苯甲酸甲酯(1g)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入4-(1-乙酰氨基)苯甲酸甲酯2g(43.8mg,0.20mmol)，4-(二苯基氨基)苯基硼酸3g(86.7mg,0.30mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铑二聚体[Cp*RhCl2]2(2.8mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，特戊酸钠(28.4mg,0.30mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以58％的产率得到产物4-(5-(4-二苯基氨基)苯基)-2-甲基恶唑-4-基苯甲酸甲酯(1g)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例7制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图13和图14所示。从图13可看出：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝2.0Hz,6.0Hz,1H),7.33-7.28(m,5H),7.21-7.25(m,6H),7.10(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),3.94(s,3H),2.57(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图14可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,160.0,148.4,147.1,146.6,137.3,133.0,129.8,129.4,129.1,129.0,128.2,127.5,127.4,125.3,125.1,123.7,122.1,121.6,52.1,13.9.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例7制得的产物为4-(5-(4-二苯基氨基)苯基)-2-甲基恶唑-4-基苯甲酸甲酯(1g)。
该实施例中的化学转化可以快速构建多取代的噁唑类分子，且兼容三芳胺，具备较好的化学选择性和区域选择性，从而为有机光电材料分子的构建提供平台。
本实施例是在在惰性溶剂甲苯条件下，通过三价金属催化剂[Cp*RhCl2]2与银盐氧化剂氧化银的共同促进下，实现烯烃的多次脱氢1,1双官能团化：具体的，首先4-(1-乙酰氨基)苯甲酸甲酯2g作为易得易转化的原料，以酰胺作为弱配位的无痕导向基，实现烯烃的CSP 2-H活化芳基化或者烷基化，进而酰胺发生烯醇互变异构以及分子内氧化环化，从而构建碳碳键和碳杂键，得到烯烃的多次脱氢1,1双官能团化产物。
实施例8 4-(2-氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基噁唑(1h)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-(2氯苯基)乙烯基)乙酰胺2h(39.0mg,0.20mmol)，6-甲氧基吡啶-3-硼酸3h(45.9mg,0.30mmol)，五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，特戊酸(30.6mg,0.30mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以58％的产率得到产物4-(2-氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基噁唑(1h)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例8制备的化合物的核磁氢谱、碳谱图如图15和图16所示。从图15可看出：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.58(s,3H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图15可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,167.4,151.0,143.8,139.7,135.3,134.2,132.3,131.9,130.8,130.2,127.1,122.4,111.6,54.4,14.0.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例8制得的产物为4-(2-氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基噁唑(1h)。
本实施例是在N-(1-(2氯苯基)乙烯基)乙酰胺2h中的烯胺作为无痕导向基，实现了较为少见的烯烃的多次脱氢、1,1-双官能团化反应，在此过程中，三价铱催化剂实现了烯烃的有序多次碳氢键活化、与强配位杂环取代硼试剂6-甲氧基吡啶-3-硼酸3h氧化偶联、以及进一步的多次脱氢碳-氧键构筑的级联反应，基于三价铱以及一价银催化氧化体系实现了对该级联反应涉及的多步反应的兼容以及速率的匹配。
对于常规导向策略实现的金属催化惰性键活化反应中，强配位的化合物由于其易与金属络合且难以解离的特性，难以合成具有选择性的目标产物。而在本实施例中，强配位杂环如吡啶可以较好地参与该多取代噁唑合成，该实施例实现了常规策略难以简捷合成的杂环取代的噁唑衍生物，说明本专利申请中多取代噁唑化合物的合成反应具备较好的区域选择性和化学选择性。
实施例9 4-(5-(4-氟苯)-2-甲基噁唑-4-基)-N,N-丙基苯磺酰胺(1i)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-(4-(N,N-二丙基磺酰基)苯基)乙烯基)乙酰胺2i(64.83mg,0.20mmol)，4-氟苯硼酸3i(42.0mg,0.30mmol)，甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，特戊酸(30.6mg,0.30mmol),甲苯(1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以51％的产率得到产物4-(5-(4-氟苯)-2-甲基噁唑-4-基)-N,N-丙基苯磺酰胺(1i)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例9制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟铺图如图17、图18、图19所示。从图17可看出：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78-7.69(m,4H),7.50-7.47(m,2H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,4H),2.52(s,3H),1.55-1.46(m,4H),0.82(t,J＝7.6Hz,6H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图18可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.8(d,J＝250.0Hz),160.6,145.7,139.3,136.3,128.8,128.7,127.9,127.3,116.1,115.9,49.8,21.8,13.9,11.1.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图19可看出：19FNMR(CDCl3,376MHz)δ-110.9.分子氟谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例8制得的产物为4-(5-(4-氟苯)-2-甲基噁唑-4-基)-N,N-丙基苯磺酰胺(1i)。
本实施例是在惰性溶剂甲苯条件下，通过三价铱催化剂[Cp*IrCl2]2与与银盐氧化剂的共同促进下，实现烯烃的多次脱氢1,1双官能团化：具体的，首先N-(1-(4-(N,N-二丙基磺酰基)苯基)乙烯基)乙酰胺2i作为易得易转化的原料，以酰胺作为弱配位的无痕导向基，实现烯烃的CSP 2-H活化芳基化或者烷基化，进而酰胺发生烯醇互变异构以及分子内氧化环化，从而构建碳碳键和碳杂键，得到烯烃的多次脱氢1,1双官能团化产物。
该方法具有高效的原子经济性(通过交叉脱氢偶联的方式得到产物，副产物为H2O或H2)和步骤经济性(无需预先对原料进行卤化或金属化)，使用商业易得的亲核试剂作为原料，底物适用范围广，简单易得的N-(1-芳基乙烯基)酰胺作为反应底物的同时，作为无痕导向基团参与到含氮稠杂环的构建当中，可以简捷合成COX-2抑制剂。
该实施例中的化学转化以药物明星分子丙磺舒：N-(1-(4-(N,N-二丙基磺酰基)苯基)乙烯基)乙酰胺2i作为原料和4-氟苯硼酸3i反应后，快速构建多取代的噁唑化合物4-(5-(4-氟苯)-2-甲基噁唑-4-基)-N,N-丙基苯磺酰胺(1i)，在化合物1i中的苯对位的氟取代基得以保留，说明本实施例中的合成反应具备很好的区域选择性和化学选择性。因此，本专利申请中的化学合成是一种精准合成COX-2抑制剂类似物的高效方法。
实施例10 4-(4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-基)-N,N-二丙基苯磺酰胺(1j)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入N-(1-(4-氟苯基)乙烯基)乙酰胺2j(35.8mg,0.20mmol)，(4-(N,N-二丙基磺酰基)苯基)硼酸3j(85.5mg,0.30mmol)，甲基环戊二烯二氯化铱二聚体[Cp*IrCl2]2(3.2mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，氧化银(69.5mg,0.30mmol)，特戊酸(30.6mg,0.30mmol),甲苯(Tol,1.0mL)，在温度为140℃中反应12小时。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，以49％的产率得到产物4-(4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-基)-N,N-二丙基苯磺酰胺(1j)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例10制备的化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱图如图20、图21、图22所示。从图20可看出：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.59-7.55(m,2H),7.09(t,J＝7.2Hz,2H),3.09(t,J＝8.0Hz,4H),2.56(s,3H),1.60-1.51(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图21可看出：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.8(d,J＝247Hz),161.1,143.5,139.5,136.4,132.4,129.9,128.9,127.4,126.0,115.7,49.9,21.9,13.9,11.1.分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图22可看出：19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-112.29.分子氟谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例10制得的产物4-(4-(4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-基)-N,N-二丙基苯磺酰胺(1j)。
该实施例中的化学转化以药物明星分子丙磺舒为芳基化试剂，得到的噁唑化合物，与实施例9构成一对的对映异构体，是一种潜在的生物活性分子。
本实施例制备方法经由易得、无痕的弱配位导向基N-(1-芳基乙烯基)酰胺的协助，实现了三价金属催化下，烯烃的1,1-脱氢双官能团化，一步简捷构建了COX-2抑制剂分子骨架。
本专利申请涉及一种三价金属催化剂催化的N-(1-芳基乙烯基)酰胺与多种硼试剂的多次脱氢、1,1-双官能团化反应，得到多取代噁唑化合物，进而实现了COX-2抑制剂的位点多样性合成。具体的，在惰性溶剂条件下，通过三价金属催化剂与银盐氧化剂的共同促进下，经弱配位导向的策略，实现烯胺作为易转化的“无痕”导向基促进烯烃的多次脱氢、1,1-双官能团化反应。这种方法具有较好的区域选择性和化学选择性。
综上所述，本专利申请报道了首例二级烷基硼试剂参与的铱催化碳氢键活化反应，该转化的底物适用范围广，不仅能够烷基、烯基、芳基硼试剂，吡啶等具有强配位作用的硼试剂也能作为反应底物参与到多取代噁唑的构建当中，该专利申请人实现了区域多样性构建COX-2抑制剂衍生物，该方法还可将丙磺舒等药物分子简捷转化为COX-2抑制剂的类似物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在三价金属催化剂、卤离子攫取剂、氧化剂和添加剂的作用下，将N-(1-芳基乙烯基)酰胺化合物(式II)与硼酸化合物(式III)进行反应，得到多取代噁唑化合物(式I)，反应方程式如下：
其中Ar为邻、间、对取代的苯环或稠环类；R1为饱和烷烃类；R2为苯环、烯烃、饱和烷烃；
所述三价金属催化剂为：五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、五甲基环戊二烯氯化铱二聚体中的任一种或其组合；
所述卤离子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的任一种或其组合；所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、氧化银、醋酸铜中的任一种或几种；
所述添加剂为特戊酸、2,4,6-三甲基苯甲酸钠、三氟乙酸钠、特戊酸钠、异烟酸钠中的任一种或几种。
2.根据权利要求1所述的硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、水中的任一种或几种。
3.根据权利要求1所述的硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于：所述三价金属催化剂的用量是所述N-(1-芳基乙烯基)酰胺化合物(式II)用量的3mol％。
4.根据权利要求1所述的硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于：所述卤离子攫取剂的用量是所述N-(1-芳基乙烯基)酰胺化合物(式II)用量的5mol％。
5.根据权利要求1所述的硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于：所述反应在120～140℃下进行；所述反应进行12～24小时。
6.根据权利要求1所述的硼试剂参与的多取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
S1：在反应器，空气中，依次加入3.2mg五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体，3.9mg双三氟甲磺酰亚胺银，69.5mg氧化银，37.2mg 2,4,6-三甲基苯甲酸钠，1.0mL的溶剂甲苯，32.2mgN-(1-芳基乙烯基)乙酰胺，34.2mg环戊基硼酸；
S2：将反应液在140℃下反应12小时；
S3：反应结束后用柱层析分离技术分离步骤S2反应后的混合物，得到目标化合物。
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