CN113214067B

CN113214067B - 茚满酮类化合物的制备方法

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Publication number: CN113214067B
Application number: CN202110499119.8A
Authority: CN
Inventors: 刘宇; 陈腾云; 高继强; 邱廷田; 王玉卓; 吴运凯; 武原琪; 郭家铭
Original assignee: Changchun University of Technology
Current assignee: Changchun University of Technology
Priority date: 2021-05-08
Filing date: 2021-05-08
Publication date: 2023-06-30
Anticipated expiration: 2041-05-08
Also published as: CN113214067A

Abstract

本发明提供一种茚满酮类化合物的制备方法，属于化合物合成技术领域。该方法包括是在镍催化剂、配体、联硼酸频那醇酯、碱和水的作用下，将式1结构的邻溴苯基环丁酮在溶剂中于70℃～90℃反应12～24小时，反应结束后产物分离提纯，得到式I结构的茚满酮类化合物。本发明的方法简单、原料易得，实验操作简捷便利，制备得到的产物产率适中。

Description

茚满酮类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种茚满酮类化合物的制备方法。

背景技术

小环化合物发生环张力的释放时，能够为它的反应体系提供动力和热力学驱动力。环丁酮已作为涉及C-Cσ键活化的开环或扩环反应的重要的结构单元可以参与更加复杂的结构单元和天然产物的构建。邻卤苯基环丁酮能够发生开环-环化反应，从而能够制备一系列苯稠环化合物。有机化学家们已开始对β-(2-卤苯基)环丁酮的合成和应用进行了一定的研究。例如以炔基作为偶联剂与环丁酮经历分子内的反应形成苯并环戊酮类化合物(Sun,F.N.；Yang,W.C.；Chen,X.B.；Sun,Y.L.；Cao,J.；Xu,Z.；Xu,L.W.Chemicalscience.2019,10(32),7579-7583.)。或以烷基溴化合物作为偶联剂与环丁酮的开环-环化反应制备苯并环戊酮类化合物(Ding,D.；Dong,H.；Wang,C.Iscience.2020,23(4),101017.)。

然而，从之前的文献报导来看，β-(2-溴苯基)环丁酮难以在没有偶联剂的情况下发生开环-环化制备苯稠环化合物。发明人利用Pd催化实现了环丁酮的开环-环化反应以制备茚满酮类化合物(Cao,J.；Chen,L.；Sun,F.N.；Sun,Y.L.；Jiang,K.Z.；Yang,K.F.；Xu,Z.；Xu,L.Angewandte Chemie International Edition.2019,58(3),897-901.)，但其开环-环化需要额外的偶联剂，产物较难分离。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有的茚满酮类化合物制备方法制备需要额外的偶联剂，产物较难分离的问题，而提供一种茚满酮类化合物的制备方法。

本发明提供一种茚满酮类化合物的制备方法，该方法包括：

在镍催化剂、配体、联硼酸频那醇酯、碱和水的作用下，将式1结构的邻溴苯基环丁酮在溶剂中于70℃～90℃反应12～24小时，反应结束后产物分离提纯，得到式I结构的茚满酮类化合物；

式1和式I中，R¹为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或烷氧基。

优选的是，所述的R¹为甲基或烷氧基。

优选的是，所述的镍催化剂为NiBr₂、NiBr₂·CH₃OCH₂CH₂OCH₃、Ni(OTf)₂或Ni(COD)₂。

优选的是，所述的配体为新铜试剂、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、5,6-二甲基-1,10-菲咯啉、4-甲基-1,10-邻二氮杂菲或5 5'-二甲基-2,2-联吡啶。

优选的是，所述的碱为碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、碳酸氢钾、磷酸钾、TMG或DBU。

优选的是，所述的溶剂为DMF或DMA。

优选的是，所述的镍催化剂的投料摩尔分数为2.5～5％；所述配体的投料摩尔分数为5～22％；所述联硼酸频那醇酯的投料当量为1.2～3.5equiv.；所述碱的投料当量为1.2～3.0equiv.；所述水的投料当量为2.0～5.0equiv.。

优选的是，所述的分离提纯使用柱层析或薄层层析，层析使用的展开剂为石油醚与乙醚的混合物。

优选的是，所述的石油醚与乙醚的体积比为2:1～50:1。

本发明的有益效果

本发明提供一种茚满酮类化合物的制备方法，该方法利用以水作为质子源与邻溴苯基环丁酮合成茚满酮类化合物，其反应原理为还原生成的镍(0)催化剂和配体发生氧化加成反应，生成的Ni(II)络合物被联硼酸频那醇酯还原为镍(I)中间体，镍(I)中间体又选择性插入环丁酮的两个C(sp2)-C(sp3)σ键之一，得到双环镍(III)络合物。随后的C(sp2)-C(sp2)还原消除为烷基镍(I)物种IV提供了茚满酮类化合物支架，最后水提供质子源而得到茚满酮类化合物。本发明的方法简单、原料易得，反应过程中不需要额外的偶联剂，制备得到的产物产率高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的产物3,5-二甲基-2,3-二氢-1氢-茚-1-酮的核磁共振氢谱图。

图2为本发明的实施例1制备的产物3,5-二甲基-2,3-二氢-1氢-茚-1-酮的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

本发明首先提供一种茚满酮类化合物的制备方法，该方法包括：

式1和式I中，R¹为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或烷氧基，优选为甲基或烷氧基。

按照本发明，所述的镍催化剂优选为NiBr₂、NiBr₂·CH₃OCH₂CH₂OCH₃、Ni(OTf)₂或Ni(COD)₂，更优选为NiBr₂；所述的配体优选为新铜试剂、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、5,6-二甲基-1,10-菲咯啉、4-甲基-1,10-邻二氮杂菲或5 5'-二甲基-2,2-联吡啶，更优选为新铜试剂；所述的碱优选为碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、碳酸氢钾、磷酸钾、TMG或DBU，更优选为碳酸钠；所述的溶剂优选为甲DMF或DMA，更优选为DMF。

按照本发明，所述的镍催化剂的投料摩尔分数优选为2.5～15％，更优选为10％；所述配体的投料摩尔分数优选为5～22％，更优选为22％；所述联硼酸频那醇酯的投料当量优选为1.2～3.5equiv.；所述碱的投料当量优选为1.2～3.0equiv.；所述水的投料当量优选为2.0～5.0equiv.，更优选为3.0。

按照本发明，所述的反应温度为70℃～90℃，优选为80℃；反应时间为12～24小时，优选为13小时。

按照本发明，所述的分离提纯使用柱层析或薄层层析，层析使用的展开剂为石油醚与乙醚的混合物，石油醚与乙醚的混合体积比优选为2:1～50:1，更优选为10:1。

上述反应过程路线如下：

优选的是，所述的式I具有如下结构：

下面的实施例对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。

本发明实施例中所用的邻溴苯基环丁酮原料可通过商购或文献记载的方法制备，具体参考文献：(1)可参考Zhou,L.；Liu,X.；Ji,J.；Zhang,Y.；Hu,X.；Lin,L.；Feng,X.J.Am.Chem.Soc.2012,134(41),17023-17026.(2)Grigg,R.D.；Van Hoveln,R.；Schomaker,J.M.J.Am.Chem.Soc.2012,134(39),16131-16134.(3)Gao,J.；Liu,C.；Li,Z.,Liang,H.；Ao,Y.；Zhao,J.；...Liu,Y.Org.Lett.2020,22(10),3993-3999.

实施例1

一、反应式：

二、反应原料量及属性如表1：

表1

三、制备如下：

封管中加入磁性搅拌子，3-(2-溴-5-甲基苯基)环丁烷-1-酮(71.7mg,0.3mmol),NiBr₂(6.6mg,0.03mmol),Neocuproine(13.7mg,0.066mmol),B₂Pin₂(152.4mg,0.6mmol),Na₂CO₃(63.6mg,0.6mmol)，对体系进行氩气保护。将3-(2-溴-5-甲基苯基)环丁烷-1-酮(0.3mmol)和水(0.6mmol)溶于3mL DMF中，用5mL的注射器快速加入封管，之后将封管密封。将封管置于带有加热功能的磁力搅拌器上的油浴锅内，80℃下恒温搅拌反应13小时，用薄层层析色谱监控反应。待冷却至室温，加入3mL 2mol/L的稀盐酸，搅拌3分钟以中和剩余的碱，之后加入6mL饱和氯化钠溶液和10mL乙酸乙酯萃取分液，再用8mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用层析柱色谱分离，得到产物3,5-二甲基-2,3-二氢-1氢-茚-1-酮(30mg,62％yield)，产物的核磁共振氢谱和碳谱如图1、2所示。

产物的核磁共振数据为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.38(td,J＝7.0,3.2Hz,1H),2.92(dd,J＝18.8,7.5Hz,1H),2.26(dd,J＝18.8,3.3Hz,1H),1.39(d,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ204.5,165.4,162.9,129.8,125.1,115.1,108.6,55.6,45.5,32.7,21.2.

图1、图2充分证明了获得产物的结构，其氢谱图1中，五元环CH₃在1.38–1.40ppm处出峰，五元环上的CH₂分别在2.24-2.29ppm和2.88-2.95ppm处出峰，五元环上的CH在3.36-3.40ppm处出峰，芳环上的CH₃在3.90ppm处出峰，芳环氢在6.89-7.67ppm处出峰，与结构相符。碳谱图2中，五元环上的碳分别在21.2,32.7,45.5,55.6(s)处出峰，芳香碳在108.6–165.4ppm之间出峰，羰基碳在204.5ppm处出峰，与结构相符。因此，该化合物结构确证无疑。

实施例2

一、反应式：

二、反应式中的R¹、R²为不同的取代基时制备茚满酮类化合物，制备方法同实施例1相同，结果如表2所示：

表2

结果表明：该方法具有广阔的应用范围,较广泛的底物范围可用来合成相应化合物。

实施例3

反应步骤和条件同实施例1相同，不同之处在于，变化不同的反应溶剂，结果如表3所示：

表3

溶剂	DMF	DMA
			产品产率(％)	67	53

表3说明，在其它条件相同下,采用DMF收率最高。

实施例4

反应步骤和条件同实施例1相同，不同之处在于，变化不同的碱，结果如表4所示：

表4

表4说明,碱的效果以碳酸钠为佳。

实施例5

反应步骤和条件同实施例1相同，不同之处在于，变化不同的联硼酸频那醇酯的用量，结果如表5所示：

表5

表5说明,联硼酸频那醇酯的用量在2.0当量时效果较佳且较为经济。

实施例6

反应步骤和条件同实施例1相同，不同之处在于，变化不同的催化剂，结果如表6所示：

表6

由表6可知,其他钯催化剂也可以催化反应，但NiBr₂收率最高。

实施例7

反应步骤和条件同实施例1相同，不同之处在于，变化不同的配体，结果如表7所示：

表7

表7说明,在其它条件相同下,采用新铜试剂收率最高。

实施例8

为了选择适当的展开剂以便分离产品,做了一系列的实验，测定不同展开剂的Rf值，见表8所示：

表8

石油醚/乙醚体积比	100:1	50:1	10:1	2:1
					Rf	0	0.2	0.5	0.7

由表8可知，展开剂为石油醚/乙醚体积比2:1-10:1时，适合柱层析。

Claims

1.一种茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：

式I中，R¹为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基或烷氧基；

所述的镍催化剂为NiBr₂、NiBr₂·CH₃OCH₂CH₂OCH₃、Ni(OTf)₂或Ni(COD)₂；所述的配体为新铜试剂、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、5,6-二甲基-1,10-菲咯啉、4-甲基-1,10-邻二氮杂菲或55'-二甲基-2,2-联吡啶；所述的碱为碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、碳酸氢钾、磷酸钾、TMG或DBU；所述的溶剂为DMF或DMA。

2.根据权利要求1所述的一种茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R¹为甲基或烷氧基。

3.根据权利要求1所述的一种茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的镍催化剂的投料摩尔分数为2.5～5％；配体的投料摩尔分数为5～22％；联硼酸频那醇酯的投料当量为1.2～3.5equiv.；碱的投料当量为1.2～3.0equiv.；水的投料当量为2.0～5.0equiv.。

4.根据权利要求1所述的一种茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的分离提纯使用柱层析或薄层层析，层析使用的展开剂为石油醚与乙醚的混合物。

5.根据权利要求4所述的一种茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的石油醚与乙醚的体积比为2:1～50:1。