CN114308121B - 膦氧催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents

膦氧催化剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明中公开了一系列新型的膦氧催化剂及其制备方法和应用，具体为作为催化剂在Mitsunobu反应中的应用，所述膦氧催化剂的结构通式如式(I)或式(II)所示；本发明得到的新型膦氧催化剂活性高、立体选择性好、底物适用范围广，可实现结构复杂的手性仲醇类化合物的构型翻转反应。本发明方法具有原子经济性高、反应速率快、催化剂可回收套用、唯一副产物是水等特点，可从源头上克服传统Mitsunobu反应存在的三废量大、反应产物分离纯化困难等不足，从而实现Mitsunobu反应高效绿色催化，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

膦氧催化剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于不对称催化技术领域，具体涉及一系列新型膦氧催化剂、制备方法及其在Mitsunobu反应中的应用。
背景技术
手性醇是化学合成的重要原料，它们来源丰富且价格低廉，并且可进一步转化为其它官能团取代的产物。SN2亲核取代反应是一种亲核试剂从离去基团的背面进攻，得到构型翻转产物的反应，但由于醇羟基不是一个好的离去基团，动力学和热力学会阻碍直接亲核取代反应的发生，因此必须使用额外的化学活化剂。
传统的Mitsunobu反应，需要使用化学计量的三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DEID)试剂，并产生大量的含氮含膦废渣，其反应机理如下所示：
由于传统的Mitsunobu反应在立体选择性亲核取代方面仍然是最先进的方法，因此使用非常频繁，广泛应用于药物关键中间体的合成中。例如，肺癌靶向药克唑替尼(Crizotinib)，被称之为“重磅炸弹”仅在2018年的全球销售额就达到了4.93亿美元。伊潘立酮(iloperidone，Fanapt)主要用于精神分裂症的治疗，是5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，
目前，克唑替尼和伊潘立酮两者在实际生产过程中，会产生三苯基氧膦，难以分离，导致含膦三废难以处理。因此，催化Mitsunobu反应的发展将对化学合成产生重大影响，可以从根本上解决目前存在的三废多，原子经济性差等问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明旨在提供一系列新型膦氧催化剂及其制备方法，并将其成功应用于Mitsunobu反应。本发明通过设计合成的新型膦氧催化剂，其活性高，微量催化剂即可实现手性醇构型完全反转，底物适用性宽泛，可实现结构复杂的手性仲醇类化合物的构型翻转反应。
本发明公开的膦氧催化剂，其特征在于其结构通式如式(I)或式(Ⅱ) 所示：
式(I)中：R1为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、卤素、芳基或杂环芳基；R2、R3独立为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂环芳基或芳氧基，R2、R3相同或不相同；
式(Ⅱ)中：R4为氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、卤素、芳基或杂环芳基；R2、R3独立为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂环芳基或芳氧基，R2、R3相同或不相同。
本发明对式(I)所示结构通式的化合物进一步限定，具体分子结构式为式(I-1)～式(I-12)中的任意一种所示：
本发明对式(Ⅱ)所示的结构通式的化合物作进一步的限定，其具体分子结构式为式(Ⅱ-1)～式(Ⅱ-3)中的任意一种所示：
进一步地，本发明还限定了两种结构通式所示的催化剂的制备方法，具体为：
结构通式如式(I)所示的催化剂制备方法，包括如下步骤：在氩气气氛下，将如式(Ⅲ)所示的邻羟基苯甲醛衍生物与如式(Ⅳ)所示的氯化膦衍生物、碘化物及乙腈混合，于80℃下反应20～40小时后冷却至室温，于0℃下加入30％H2O2保温反应0.1～1.0小时，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷萃取，收集有机层干燥并在减压下浓缩，得到的浓缩残留物经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1～5/1，v/v)得到如式(I)所示的膦氧催化剂，其反应通式如下：
式中，R1为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、卤素原子、芳基或杂环芳基；R2、R3各自独立为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂环芳基或芳氧基，R2、R3相同或不相同。
进一步，本发明还限定了如式(Ⅲ)所示的邻羟基苯甲醛衍生物、式 (Ⅳ)所示的氯化膦衍生物、碘化物的物质的量之比为1:1.0～6.0:1.0～6.0；所述的碘化物为碘化钾或碘化钠。
结构通式如式(Ⅱ)所示催化剂中，结构式为式(Ⅱ-1)及式(Ⅱ-2) 催化剂的制备方法包括如下步骤：将如式(V)所示的联苯基氧化膦溶解于二氯甲烷，在-20～0℃下滴加三溴化硼，滴加完后保温反应0.1～1小时，然后在室温下搅拌反应10～24小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调反应体系pH＝8，分出的有机层经减压浓缩、柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1～5/1，v/v)，得到如式(Ⅱ-1)及式(Ⅱ-2)所示的新型膦氧催化剂，
其反应通式如下：
式中：R2、R3各自独立为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂环芳基或芳氧基，R2、R3相同或不相同；R4为氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、卤素、芳基或杂环芳基。
进一步，本发明限定了式(V)所示的联苯基氧化膦、三溴化硼的物质的量之比为1:1.0～5.0。
更进一步地，本发明还限定了所述膦氧催化剂在Mitsunobu反应中的应用，应用过程包括如下步骤：在Dean-Stark装置中，加入醇类化合物、亲核试剂、膦氧催化剂和溶剂，搅拌回流分水反应16～48小时后冷却至室温，分出的有机层经减压浓缩、硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1～20/1，v/v)，得到Mitsunobu反应产物；
其反应通式如下：
式中，R5、R6独立为烷基、环烷基、芳基、杂环芳基或氢原子，R5、 R6相同或不相同；
所述的亲核试剂为芳基甲酸类、芳基磺酰胺类化合物，优选为邻硝基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、2,4-二硝基苯甲酸、苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、4-溴苯甲酸、苯磺酰胺、3-硝基苯磺酰胺、五氟苯磺酰胺、二苯磺酰胺、2,4-二硝基苯磺酰胺的一种或多种；
所述的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、环己烷、1,4-二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种上述溶剂的任意比例的混合物。
所述的醇类化合物、亲核试剂、催化剂的投料物质的比为1:1～1.2: 0.05～0.2。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
1)本发明提供的一系列新型膦氧催化剂，其合成简便，非常适合大规模制备，具有较高的工业化应用价值；
2)本发明方法通过公开的改良催化剂合成方法，设计合成的新型膦氧催化剂活性高，微量催化剂即可实现手性醇构型完全反转，底物适用性宽泛，应用于复杂的多类型醇类底物的Mitsunobu反应；
3)本发明方法具有原子经济性高、反应速率快、催化剂可回收套用、唯一副产物是水等特点，解决目前Mitsunobu反应存在的三废多、产生化学计量的副产物、跟踪监测反应和纯化分离操作困难等问题，实现Mitsunobu 反应高效绿色催化，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明加以说明，但本发明不仅限与实施例。
实施例1：催化剂I-1的合成
在氩气气氛下，加入5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛(3.564g,20mmol)、氯代二苯基膦(19.85g,90mmol)、碘化钾(14.9g,90mmol)与乙腈(50 mL)，80℃下反应24小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(10mL) 继续反应20分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用150mL二氯甲烷萃取，萃取3次。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-1(6.122 g，84％)；
催化剂I-1的表征数据：m.p.＝188-191℃；1H NMR(600MHz, Chloroform-d)δ7.73–7.69(m,4H),7.53(td,J＝7.4,1.4Hz,2H),7.46(td,J＝7.5,3.0Hz,4H),7.10(dt,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(t, J＝2.3Hz,1H),3.68(d,J＝12.7Hz,2H),1.11(s,9H)；13C NMR(150MHz, Chloroform-d)δ154.1(d,J＝4.3Hz),143.2,132.3(d,J＝2.8Hz),131.1(d,J＝9.4Hz),130.6(d,J＝99.5Hz),128.7,128.6,125.5(d,J＝2.8Hz),119.0(d,J＝ 2.6Hz),118.7(d,J＝8.5Hz),35.6(d,J＝67.0Hz),33.8,31.3；HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H25O2PNa[M+Na]+387.1485,found 387.1478.
实施例2：催化剂I-2的合成
在氩气气氛下，加入5-(甲氧基)-2-羟基苯甲醛(3.043g,20mmol)、氯代二苯基膦(11.03g,50mmol)、碘化钾(8.28g,50mmol)与乙腈(50 mL)，80℃下反应28小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(8mL) 继续反应20分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(100mL x 3) 萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-2(4.940g,73％)；
催化剂I-2的表征数据：m.p.＝193-195℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝11.6,7.6Hz,4H),7.58–7.51(m,2H),7.50–7.37(m,4H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),6.27(dd,J＝8.4, 2.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.64(d,J＝12.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz, Chloroform-d)δ160.4,157.7,132.4(d,J＝2.8Hz),132.1(d,J＝6.5Hz),131.0(d,J＝9.6Hz),130.1,128.8(d,J＝12.0Hz),111.0(d,J＝8.4Hz),107.2,104.5, 55.2,34.7(d,J＝68.2Hz).HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H19O3PNa[M+Na]+361.0964,found 361.0960.
实施例3：催化剂I-3的合成
在氩气气氛下，加入5-氟-2-羟基苯甲醛(2.802g,20mmol)、氯代二苯基膦(19.85g,90mmol)、碘化钾(14.9g,90mmol)与乙腈(50mL)， 80℃下反应24小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(10mL)继续反应30分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-3(5.220g,80％)；
催化剂I-3的表征数据：m.p.＝178-180℃；1H NMR(600MHz, Chloroform-d)δ7.50(dd,J＝11.8,7.6Hz,4H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.29–7.23(m,4H),6.70(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),6.56(tt,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.26(dt,J＝8.3,2.3Hz,1H),3.46(d,J＝12.9Hz,2H)；13C NMR(150MHz, Chloroform-d)δ152.7,132.6(d,J＝2.1Hz),130.9(d,J＝9.6Hz),128.9(d,J＝12.0Hz),120.7(t,J＝8.1Hz),120.3(dd,J＝8.4,2.4Hz),117.44(dd,J＝23.7, 6.0Hz),115.3(d,J＝2.4Hz),115.1(d,J＝2.7Hz),35.3,34.8；HRMS-ESI (m/z):calcd for C19H16FO2PNa[M+Na]+349.1703,found 349.1700.
实施例4：催化剂I-4的合成
在氩气气氛下，加入5-溴-2-羟基苯甲醛(4.020g,20mmol)、氯代二苯基膦(11.03g,50mmol)、碘化钾(8.28g,50mmol)与乙腈(50mL)， 80℃下反应24小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(8mL)继续反应30分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷/乙酸乙酯＝1/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-4(3.330g,43％)；
催化剂I-4的表征数据：m.p.＝176-178℃；1H NMR(600MHz, Chloroform-d)δ7.73–7.69(m,4H),7.58(td,J＝7.3,1.4Hz,2H),7.50(td,J＝7.5,2.9Hz,4H),7.18(dt,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.89–6.86(m,2H),3.65(d,J＝ 12.9Hz,2H)；13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ156.0(d,J＝4.2Hz),133.8 (d,J＝6.6Hz),132.7(d,J＝2.7Hz),131.7(d,J＝2.7Hz),130.9(d,J＝9.6Hz),128.9(d,J＝12.0Hz),121.7(d,J＝8.6Hz),121.3(d,J＝2.4Hz),112.1(d,J＝ 2.1Hz),35.5,35.0；HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H16BrO2PNa[M+Na]+408.9963,found 408.9966.
实施例5：催化剂I-5的合成
在氩气气氛下，加入5-硝基-2-羟基苯甲醛(3.342g,20mmol)、氯代二苯基膦(19.85g,90mmol)、碘化钾(14.9g,90mmol)与乙腈(50mL)， 80℃反应28小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(10mL)继续反应 40分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，制得黄色固体催化剂I-5(3.603g,51％)；
催化剂I-5的表征数据：m.p.＝195-197℃；1H NMR(600MHz, Chloroform-d)δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(dd,J＝12.0,8.4Hz,4H),7.66 (d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,2H),7.50(td,J＝7.8,3.0Hz,4H),3.78(d,J＝12.6Hz,2H).13C NMR(150MHz, Chloroform-d)δ163.2(d,J＝3.6Hz),132.9(d,J＝2.7Hz),131.3(d,J＝10.2Hz),130.9(d,J＝9.6Hz),129.1(d,J＝12.3Hz),128.0(d,J＝12.9Hz),127.3 (d,J＝6.0Hz),125.1(d,J＝2.1Hz),119.4(d,J＝8.1Hz),34.7,34.3； HRMS-ESI(m/z):calcd forC19H16NO4PNa[M+Na]+376.0709,found 376.0704.
实施例6：催化剂I-6的合成
在氩气气氛下，加入5-硝基-2-羟基苯甲醛(4.242g,20mmol)、氯代二苯基膦(26.47g,120mmol)、碘化钾(19.87g,120mmol)与乙腈(60mL) 溶剂，80℃反应40小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(10mL)继续反应40分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(150mL x 3) 萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，制得黄色固体催化剂I-6(2.549g,32％)；
催化剂I-6的表征数据：m.p.＝235-237℃；1H NMR(600MHz, Chloroform-d)δ7.76–7.71(m,4H),7.60–7.55(m,2H),7.51(dt,J＝8.0,4.0Hz,4H),7.41(s,1H),7.21(s,1H),3.72(d,J＝12.9Hz,2H)；13C NMR(150 MHz,Chloroform-d)δ149.9,132.9(d,J＝2.7Hz),130.9(d,J＝9.9Hz),129.9,129.2,129.1(d,J＝12.0Hz),118.7,116.8(d,J＝6.6Hz),108.8,35.8,35.4； HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H15N2O6PNa[M+Na]+421.0560,found 421.0565.
实施例7：催化剂I-7的合成
在氩气气氛下，加入2-羟基-1-萘醛(3.443g,20mmol)、氯代二苯基膦(19.85g,90mmol)、碘化钠(13.5g,90mmol)与乙腈(50mL)，80℃反应24小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(10mL)继续反应30 分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-7(5.017g，70％)；
催化剂I-7的表征数据：m.p.＝237-239℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.78–7.66(m,6H),7.51–7.47(m,2H),7.43–7.38(m,4H),7.31(td,J＝9.6,8.8,2.8Hz,2H),7.19(d,J＝9.6Hz,2H),4.17–4.11(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.6(d,J＝3.1Hz),131.2(d,J＝6.0 Hz),128.8(d,J＝2.0Hz),120.5(d,J＝7.9Hz),120.4,119.5,35.7(d,J＝62.5Hz),29.2(d,J＝56.9Hz),26.5(dd,J＝12.2,3.3Hz),25.8(d,J＝1.4Hz),25.7 (d,J＝2.8Hz),25.3(d,J＝3.3Hz).；HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H19O2PNa[M+Na]+381.1015,found 381.1010.
实施例8：催化剂I-8的合成
在氩气气氛下，加入2-羟基苯甲醛(2.442g,20mmol)、二环己基氯化膦(20.93g，90mmol)、碘化钾(14.9g,90mmol)及乙腈(50mL)， 80℃反应28小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(9mL)继续反应 30分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(120mL x 3)萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-8(4.678g,73％)；
催化剂I-8的表征数据：m.p.＝153-155℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.18–7.13(m,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,2H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),3.14(d,J＝11.6Hz,2H),1.84(d,J＝12.8Hz,10H),1.72–1.68(m, 2H),1.50–1.43(m,2H),1.27–1.17(m,8H)；13C NMR(100MHz, Chloroform-d)δ156.6(d,J＝3.1Hz),131.2(d,J＝6.0Hz),128.8(d,J＝2.0Hz),120.5(d,J＝7.9Hz),120.4,119.5,35.7(d,J＝62.5Hz),29.2(d,J＝56.9 Hz),26.5(dd,J＝12.2,3.3Hz),25.8(d,J＝1.4Hz),25.7(d,J＝2.8Hz),25.3(d,J＝3.3Hz)；HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H29O2PNa+[M+Na]343.1797,found 343.1788.
实施例9：催化剂I-9的合成
在氩气气氛下，加入5-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛(3.564g,20mmol)、二环己基氯化膦(11.63g，50mmol)、碘化钾(8.28g,50mmol)及乙腈 (50mL)，80℃下反应30小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(8mL) 继续反应20分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(120mL x 3) 萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-9(5.873g,78％)；
催化剂I-9的表征数据：m.p.＝154-156℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.20–7.15(m,1H),7.01(s,1H),6.92(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.16(d,J＝11.6Hz,2H),1.98–1.76(m,11H),1.51–1.43(m,2H),1.31–1.16 (m,18H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ154.1(d,J＝3.3Hz),143.1, 128.3(d,J＝6.2Hz),125.4(d,J＝2.5Hz),119.9(d,J＝7.7Hz),118.8,35.7(d, J＝62.3Hz),34.0,31.6,29.6(d,J＝56.7Hz),26.5(dd,J＝12.2,3.6Hz),25.9(d,J＝1.5Hz),25.5(dd,J＝40.4,3.0Hz)；HRMS-ESI(m/z):calcd forC23H37O2PNa[M+Na]+399.2423,found 399.2419.
实施例10：催化剂I-10的合成
在氩气气氛下，加入5-(甲氧基)-2-羟基苯甲醛(3.042g,20mmol)、二环己基氯化膦(20.93g，90mmol)、碘化钠(13.5g,90mmol)及乙腈 (50mL)，80℃反应30小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(10mL) 继续反应30分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(150mL x 3) 萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-10(4.345g,62％)；
催化剂I-10的表征数据：m.p.＝124-126℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.07(d,J＝11.2Hz,2H),1.96–1.77(m,10H), 1.70(d,J＝7.2Hz,2H),1.43(dd,J＝12.0,4.6Hz,2H),1.33–1.09(m,8H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ160.3(d,J＝1.9Hz),157.7(d,J＝3.1Hz),131.6(d,J＝6.3Hz),112.2(d,J＝7.7Hz),107.0,104.3(d,J＝2.1Hz),55.3, 35.6(d,J＝62.2Hz),28.5(d,J＝57.6Hz),26.5(d,J＝3.3Hz),25.8(d,J＝1.5 Hz),25.5(dd,J＝39.3,3.1Hz)；HRMS-ESI(m/z):calcd for C20H31O3PNa[M+Na]+373.1903,found373.1900.
实施例11：催化剂I-11的合成
在氩气气氛下，加入5-氟-2-羟基苯甲醛(2.802g,20mmol)、二环己基氯化膦(20.93g，90mmol)、碘化钠(13.5g,90mmol)及乙腈(50mL)， 80℃下反应30小时后冷却至室温，于0℃加入30％H2O2(10mL)继续反应30分钟，然后加入饱和Na2S2O3水溶液，用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。盐水洗涤收集有机层，干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化 (正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得白色固体催化剂I-11(4.8g，71％)；
催化剂I-11的表征数据：m.p.＝185-187℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ6.91(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),6.84(td,J＝8.8,8.4,1.6Hz,1H),6.71(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),3.10(d,J＝11.6Hz,2H),1.95–1.80(m, 10H),1.72(d,J＝6.8Hz,2H),1.49–1.40(m,2H),1.30–1.17(m,8H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ156.6(d,J＝237.5Hz),152.7,122.0(t,J＝7.7Hz),120.4(dd,J＝8.4,2.2Hz),117.0(dd,J＝23.3,6.2Hz),115.0(dd,J＝22.3,2.2Hz),35.8(d,J＝62.6Hz),29.2(d,J＝56.2Hz),26.4(dd,J＝12.3,3.2Hz),25.7(dd,J＝7.3,2.2Hz),25.3(d,J＝3.3Hz)；HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H28FO2PNa[M+Na]+361.1703,found 361.1700.
实施例12：催化剂Ⅱ-1的合成
在100mL反应器中，加入(2-甲氧基苯基)硼酸(4.558g,30mmol)、 1-溴-2-碘苯(8.487g,30mmol)、四(三苯基膦)钯(693.4mg,0.6mmol)、碳酸钾(12.438g,90mmol)及乙二醇二甲醚：水＝2：1的混合溶剂(40mL)，氮气保护下100℃加热反应10小时。冷却至室温，盐酸水溶液(1N,30ml) x6淬灭反应，然后用二氯甲烷(100mL x 3)萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1， v/v)，制得透明油状液体2-溴-2'-甲氧基-1,1'-联苯(6.401g，82％)；
在氮气气氛下100mL反应器中加入2-溴-2'-甲氧基-1,1'-联苯(5.240g, 20mmol)及四氢呋喃溶剂50ml，于-78℃搅拌下缓慢滴加正丁基锂(1.537g,24mmol)，滴加完后反应2.5小时。然后缓慢滴加氯代二苯基膦(5.295 g,24mmol)。将体系温热至室温后，在65℃加热下反应16小时。冰水浴下，缓慢滴加过氧化氢(3.0g,20mmol)，滴加完后室温搅拌30分钟。加水稀释然后用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1，v/v)，制得白色固体(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)二苯基氧化膦(6.144g，80％)；
往100mL三口瓶中，加入(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)二苯基氧化膦(6.15g,16mmol)、二氯甲烷(35mL)，0℃下滴加三溴化硼(32mL,32 mmol,1.0M in DCM)，滴加完后低温反应40分钟，然后室温下反应16小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液调反应体系pH＝8，二氯甲烷(150mL x 3)萃取，分出的有机层经减压浓缩、硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1， v/v)，制得白色固体催化剂Ⅱ-1(4.74g，88％)；
催化剂Ⅱ-1的表征数据：m.p.＝223-225℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.81–7.75(m,2H),7.58–7.52(m,2H),7.46(td,J＝7.6,3.2Hz,2H),7.42–7.30(m,4H),7.28–7.25(m,1H),7.24–7.16(m,3H),7.04– 6.94(m,2H),6.52–6.45(m,2H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ154.1, 144.3(d,J＝8.6Hz),133.0(d,J＝10.0Hz),132.8–132.5(m),132.5(d,J＝ 3.9Hz),132.4–131.9(m),131.6(d,J＝2.9Hz),131.5,131.3,131.2–130.7(m),130.1(d,J＝64.4Hz),129.1,128.7(d,J＝12.1Hz),128.2(d,J＝12.5Hz),127.0(d,J＝12.6Hz),121.2(d,J＝47.5Hz)；31PNMR(162MHz, Chloroform-d)δ32.19；HRMS-ESI(m/z):calcd for C24H19O2PNa[M+Na]+393.1015,found 393.1009.
实施例13：催化剂Ⅱ-2的合成
在氮气气氛下100mL反应器中加入2-溴-2'-甲氧基-1,1'-联苯(5.240g, 20mmol)及四氢呋喃溶剂50ml，于-78℃搅拌下缓慢滴加正丁基锂(1.537 g,24mmol)，滴加完后反应2.5小时，然后缓慢滴加氯代二环己基膦(5.5813g,24mmol)。将体系温热至室温后65℃加热下反应16小时。冰水浴下，缓慢滴加过氧化氢(3.0g,20mmol)，室温搅拌30分钟。加水稀释然后用二氯甲烷(150mL x 3)萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，制得白色固体 (6.49g，81％)；
往100mL三口瓶中，加入(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)二环己基氧化膦(6.34g,16mmol)、二氯甲烷(35mL)，0℃下滴加三溴化硼(32mL,32mmol,1.0M in DCM)，滴加完后低温反应1小时，然后室温下反应16小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液调反应体系pH＝8，二氯甲烷(150mL x 3)萃取，分出的有机层经减压浓缩、硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得白色固体催化剂Ⅱ-2(4.89g，80％)；
催化剂Ⅱ-2的表征数据：m.p.＝220-222℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d):δ＝7.65(dd,J＝8.2Hz,J＝10.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6 Hz,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.98-6.94(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.92-1.55 (m,13H),1.27-1.23(m,3H),1.06-0.99(m,5H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d):δ＝154.6,143.5(d,J＝6.5Hz),133.9(d,J＝9.4Hz),132.4,131.7(d,J＝10.6Hz),131.4(d,J＝2.1Hz),131.2,129.4,128.6(d,J＝81.7 Hz),126.8(d,J＝10.6Hz),120.5,119.9,37.3(d,J＝65.6Hz),35.3(d,J＝67.3Hz),26.4,26.3(d,J＝2.4Hz),25.9,25.8(d,J＝7.8Hz),25.5(d,J＝2.5 Hz)；31PNMR(CDCl3,162MHz):δ＝51.99；HRMS-ESI(m/z):calcd forC24H32O2P[M+H]+383.2134,found383.2137.
实施例14：催化剂Ⅱ-3的合成
往100mL三口瓶中，加入[1,1'-联萘]-2,2'-二醇(5.72g,20mmol)、吡啶(4.75g,60mmol)及二氯甲烷(45mL)，0℃下缓慢滴加三氟甲磺酸酐(17.0g,60mmol)，滴加完后继续低温反应10小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，二氯甲烷(150mL x 3)萃取，分出的有机层经减压浓缩、硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝5/1，v/v)，
制得白色固体[1,1'-联萘]-2,2'-二基双(三氟甲磺酸盐)(10.8g，98％)；
在氮气气氛下100mL反应器中，加入[1,1'-联萘]-2,2'-二基双(三氟甲磺酸盐)(11.0g,20mmol)、二苯基氧膦(8.08g,40mmol)、醋酸钯(0.45 g,2mmol)、dppe(0.85g,2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(10ml)及溶剂二甲基亚砜(40mL)，120℃加热下反应12小时。冷却至室温后，加水洗涤反应液(100mL x 3)，二氯甲烷(120mL x 3)萃取，分出的有机层经减压浓缩、硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，制得白色固体 2'-(二苯基磷酰基)-[1,1'-联萘]-2-基三氟甲磺酸酯(10.1g，84％)；
在室温下，于100mL反应器中，加入2'-(二苯基磷酰基)-[1,1'-联萘]-2- 基三氟甲磺酸酯(11.0g,20mmol)，1MNaOH(aq)溶液(20mL)及甲醇溶剂(40mL)，反应6小时后，稀盐酸水溶液调反应体系pH＝7，二氯甲烷(100mL x 3)萃取，分出的有机层经减压浓缩、硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，制得白色固体催化剂Ⅱ-3；
催化剂Ⅱ-3的表征数据：m.p.＝254-256℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d):δ＝7.92-7.87(m4H),7.61-7.59(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.51-7.46(m,4H),7.42-7.33(m,2H),7.25-7.17(m,3H),7.12-7.06 (m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.72-6.67(m,2H),6.43 (d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d):δ＝153.6,141.5,141.4,135.1,135.1,133.6,133.5,132.2,132.1,132.0,131.4,131.1,130.3,130.1,130.1,129.8,129.7,129.6,129.4,128.9,128.7,128.6,128.3,128.3, 128.1,127.9,127.9,127.6,127.5,127.4,127.3,127.2,127.1,125.8,125.4, 123.1,123.1；31P NMR(162MHz,Chloroform-d):δ＝30.93；HRMS-ESI(m/z): calcd for C32H23NaO2P[M+Na]+493.1328,found 403.1330.
实施例15：催化剂I-1应用于3-a的合成
在Dean-Stark装置中，加入(S)-(+)-2-辛醇(130mg，1.0mmol)、2,4- 二硝基苯甲酸(212mg，1.0mmol)、催化剂I-1(36mg，0.1mmol)和二甲苯(12.5mL)，回流反应24小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)，制得黄色油状液体3-a，收率88％，ee值为96％。
实施例16：催化剂Ⅱ-1应用于3-a的合成
在Dean-Stark装置中，加入(S)-(+)-2-辛醇(130mg，1.0mmol)，2,4- 二硝基苯甲酸(212mg，1.0mmol)，催化剂Ⅱ-1(37mg，0.1mmol)和二甲苯(12.5mL)，回流反应24小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用 1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1，v/v)，制得黄色油状液体3-a，收率94％，ee值为97％。
实施例17：催化剂I-1应用于3-b的合成
在Dean-Stark装置中，加入(R)-4-苯基丁-2-醇(150mg，1.0mmol)、 2,4-二硝基苯甲酸(212mg，1.0mmol)、催化剂I-1(36mg，0.1mmol) 和二甲苯(12.5mL)，回流反应36小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝15/1，v/v)，制得黄色油状液体3-b，收率82％，ee值为91％。
实施例18：催化剂Ⅱ-1应用于3-c的合成
在Dean-Stark装置中，加入(R)-1-(4-氟苯基)丙-2-醇(168mg，1.0mmol)、 2,4-二硝基苯甲酸(212mg，1.0mmol)、催化剂Ⅱ-1(37mg，0.1mmol) 和二甲苯(12.5mL)，回流反应36小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝15/1，v/v)，制得黄色油状液体3-c，收率92％，ee值为93％。
实施例19：催化剂I-1应用于3-d的合成
在Dean-Stark装置中，加入(R)-4-(苯磺酰基)丁二醇(214mg，1.0mmol)、 2,4-二硝基苯甲酸(212mg，1.0mmol)、催化剂I-1(36mg，0.1mmol) 和二甲苯(12.5mL)，回流反应48小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，制得黄色油状液体3-d，收率85％，ee值为97％。
实施例20：催化剂Ⅱ-1应用于3-e的合成
在Dean-Stark装置中，加入(S)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)(甲基)-13- 氧化烯基)丁-2-醇(313mg，1.0mmol)、2,4-二硝基苯甲酸(212mg，1.0mmol)、催化剂Ⅱ-1(37mg，0.1mmol)和二甲苯(12.5mL)，回流反应24小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得白色固体3-e，收率85％，ee值为 97％。
实施例21：催化剂Ⅱ-1应用于3-f的合成
在Dean-Stark装置中，加入(R)-(+)-1-茚满醇(134mg，1.0mmol)、 2-硝基苯甲酸(168mg，1.0mmol)、催化剂Ⅱ-1(37mg，0.1mmol)和甲苯(12.5mL)，回流反应24小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝15/1，v/v)，制得白色固体3-f，收率72％，ee值为67％。
实施例22：催化剂I-1应用于3-g的合成
在Dean-Stark装置中，加入胆固醇(773mg，2.0mmol)、2,4-二硝基苯甲酸(424mg，2.0mmol)、催化剂I-1(72mg，0.2mmol)和二甲苯(12.5mL)，回流反应28小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1，v/v)，制得黄色固体3-g，收率62％，d.r.值20:1。
产物3-g的表征数据：m.p.＝264-266℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.93(d, J＝8.4Hz,1H),5.47–5.39(m,1H),4.90(dq,J＝10.9,5.5,5.0Hz,1H),2.50–2.37(m,2H),2.05–1.04(m,26H),1.01–0.95(m,3H),0.93–0.90(m,3H), 0.86(dd,J＝6.5,1.8Hz,6H),0.68(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d) δ163.1,148.8,148.1,138.9,133.5,131.3,127.5,123.5,119.6,56.7,56.2,50.0, 42.3,39.7,39.5,37.5,36.9,36.6,36.2,35.8,31.9,31.8,28.2,28.0,27.3,24.3,23.9,22.8,22.6,21.1,19.3,18.7,11.9；HRMS-ESI(m/z):calcd for C34H48N2O6Na[M+Na]+603.7552,found 603.7543.
实施例23：催化剂Ⅱ-1应用于3-h的合成
在Dean-Stark装置中，加入别孕烯醇酮(318mg，1.0mmol)、2,4-二硝基苯甲酸(212mg，1.0mmol)、催化剂Ⅱ-1(74mg，0.2mmol)和二甲苯(12.5mL)，回流反应26小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用 1MNaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得黄色固体3-h，收率65％，d.r.值20:1。
产物3-h的表征数据：m.p.＝245-247℃；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.98(d, J＝8.4Hz,1H),5.36(t,J＝2.8Hz,1H),2.51(t,J＝8.8Hz,1H),2.10(s,4H),1.99(dt,J＝12.0,3.2Hz,1H),1.89(ddt,J＝9.0,4.5,2.3Hz,1H),1.74–1.56 (m,8H),1.39–1.15(m,9H),0.92(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),0.81(s,4H),0.59(s,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ209.8,163.1,148.8,148.4,133.3, 131.6,127.3,119.4,63.8,56.6,53.9,44.2,40.1,39.0,35.7,35.4,32.9,32.5,31.8,31.6,28.2,25.8,24.4,22.8,20.8,13.5,11.3；HRMS-ESI(m/z):calcd forC28H36N2O7Na[M+Na]+535.2415,found 535.2422.
实施例24：催化剂I-1应用于3-i的合成
在Dean-Stark装置中，加入(S)-(+)-2-辛醇(130mg，1.0mmol)、二苯磺酰胺(297mg,1.0mmol)，催化剂I-1(36mg，0.1mmol)和二甲苯溶剂(12.5mL)，回流反应24小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，分出的有机层经真空浓缩、柱色谱纯化(正己烷/ 乙酸乙酯＝5/1，v/v)，制得透明油状液体3-i，收率52％，ee值为93％。
实施例25：催化剂I-1应用于3-j的合成
在Dean-Stark装置中，加入5-羟基苯甲酸戊酯(208mg，1.0mmol)、二苯磺酰胺(297mg,1.0mmol)、催化剂I-1(36mg，0.1mmol)和二甲苯(12.5mL)，回流反应22小时后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1M NaOH(aq)溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1，v/v)，制得透明油状液体3-j，收率94％。
实施例26-51：新型膦氧催化剂应用于Mitsunobu反应，制备化合物 3k～3u
在Dean-Stark装置中，加入底物醇(1.0mmol)、亲核试剂(1.0～1.2mmol)、膦氧催化剂(0.01～0.2mmol)和二甲苯溶剂(12.5mL)，回流反应16～48 小时后冷却至室温，分出的有机层经减压浓缩、柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1～20/1，v/v)，得到Mitsunobu反应产物。产物的反应条件、收率、纯度和ee值见表2。
反应通式如下：
表2：实施例26～51的实验结果
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以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所做的变化和修饰皆涵盖在本发明的专利范围之内。

Claims (3)

1.一种膦氧催化剂在Mitsunobu反应中的应用，其特征在于所述膦氧催化剂的结构式如式（Ⅱ-1）~式（Ⅱ-3）中的任意一种所示：
，其应用过程包括如下步骤：
在Dean-Stark装置中，加入如式（1）所示的醇类化合物、如式（2）所示的亲核试剂、膦氧催化剂和溶剂，搅拌回流分水反应16~48小时后冷却至室温，分出的有机层经减压浓缩、硅胶柱色谱纯化，流动相为体积比为1~20：1的正己烷和乙酸乙酯混合液，得到Mitsunobu反应产物；
其反应通式如下：
，
其中，R5、R6独立为烷基、环烷基、芳基、杂环芳基或氢原子，R5、R6相同或不相同；
所述的醇类化合物、亲核试剂、催化剂的投料物质的量比为1: 1~1.2: 0.05~0.2。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于亲核试剂为芳基甲酸类、芳基磺酰胺类化合物；溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、环己烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种上述溶剂的任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于亲核试剂为邻硝基苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、2,4-二硝基苯甲酸、苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、五氟苯甲酸、4-溴苯甲酸、苯磺酰胺、3-硝基苯磺酰胺、五氟苯磺酰胺、二苯磺酰胺、2,4-二硝基苯磺酰胺的一种或多种。
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