CN114933562A - 基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法 - Google Patents

基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氯喹的高效制备方法，所述的合成方法包括步骤：以4‑氨基‑7‑氯喹啉为起始原料，先与取代磺酰氯进行磺酰胺化反应制得4‑取代磺酰胺基‑7‑氯喹啉，然后在(2‑羟基苄基)二取代氧化膦催化下，与5‑二乙胺基‑2‑戊醇进行C‑N偶联反应，然后在有机溶剂中碱解、还原、回收(2‑羟基苄基)二取代氧化膦、萃取、浓缩、精制得到氯喹。采用本发明提供的合成方法，实现了一锅四步高效制备氯喹，大大降低了生产周期，提高了生产效率，降低了生产成本。

Description

基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及用于治疗疟疾、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、阿米巴肝炎等疾病的氯喹的制备，具体涉及一种基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法。
背景技术
氯喹(Chloroquine，CQ，1)，化学名称：N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺，CAS号：54-05-7，化学结构如下：
Figure BDA0003726815630000011
氯喹于1934年被安德萨格和他的同事在拜耳实验室被发现，并将其命名为“Resochin”，于1947年被引入临床实践，用于预防治疗疟疾(间日疟原虫、卵形疟原虫和疟疾)，非常高效且对人类的耐受性良好。此外，氯喹还用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮和阿米巴肝炎。另外，氯喹还能抑制新冠病毒和免疫调节活性，可以协同增强其在体内的抗病毒效果，因此，2020年公布的《新型冠状病毒肺炎诊疗指南(试行第六版)》将磷酸氯喹作为新冠病毒的推荐用药，并指出应严格观察其使用的不良反应。
现有氯喹生产方法的反应过程如下：向事先预热为熔融状态的4,7-二氯喹啉(2)中加入热熔的苯酚，加热至115-120℃，搅拌反应1h。然后缓慢滴加2-氨基-5-二乙胺基戊烷(3)，升温至137-139℃进行C-N偶联反应，反应12小时后反应结束，待反应液冷却80℃，加入液碱至pH＝14，搅拌均匀，然后在60-70℃用氯仿萃取游离的氯喹，提取3-4次后合并有机层，水洗至中性，蒸干溶剂得氯喹粗品，用乙醚重结晶得到氯喹产品。具体路线如下：
Figure BDA0003726815630000021
该方法主要存在以下不足：i)反应用苯酚做溶剂，苯酚具有剧毒且有腐蚀性，对人员和环境伤害极大，并在后处理过程中转变成苯酚钠水溶液形成有害的含酚废水，增加了三废处理的难度；ii)C-N偶联反应，温度高，时间长，能耗大，而高温下长时间搅拌导致杂质的含量与数量的增加，特别是产生很难去除的脱乙基杂质；iii)萃取溶剂氯仿为一类溶剂，致癌，对环境不友好；iv)重结晶溶剂乙醚易燃易爆，安全隐患大。
专利CN 111662229 A公开一种氯喹的制备工艺：以4,7-二氯喹啉(2)与2-氨基-5-二乙胺基戊烷(3)为原料，升温至135-140℃，在无溶剂情况下进行C-N偶联反应24h。反应结束后，待反应液降温至100℃，向反应液中加入6％的氢氧化钠水溶液至pH＝11-12，充分搅拌后加入二氯甲烷，分层。有机层用纯化水洗涤，干燥，抽滤旋干。加入异丙醚重结晶，抽滤，烘干，制得氯喹，总收率79.9％。具体路线如下：
Figure BDA0003726815630000022
该方法主要存在以下不足：i)C-N偶联反应温度高达135-140℃，反应时间长达24h，能耗高；ii)易生成杂质影响反应收率且后处理除杂困难，影响产品纯度；iii)我们在实验中发现，由于4,7-二氯喹啉在高温下升华严重而损失较大，导致收率达不到专利报道的水准。
专利CN112830894A公开一种氯喹的制备工艺：向反应瓶中加入原料4,7-二氯喹啉(2)、 2-氨基-5-二乙胺基戊烷(3)，抗氧化剂亚硫酸钠，缚酸剂N,N-二异丙基乙基胺，溶剂异丙醇。升温将异丙醇蒸出至反应液内温达到133℃，在133-138℃下，进行C-N偶联反应12h。反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠水溶液至pH＝11，在90-95℃下，保温搅拌0.5h。待反应液降温至70℃，加入醋酸异丙酯，分液，弃水相，有机相水洗至中性后适量浓缩后重结晶，得到氯喹纯品，收率为：80.1％。具体路线如下：
Figure BDA0003726815630000031
该方法主要存在以下不足：i)C-N偶联反应温度高、反应时间长，能耗高；ii)易生成杂质影响反应收率且后处理除杂困难，影响产品纯度；iii)N,N-二异丙基乙基胺于133-138℃长时间的情况下，反应系统颜色呈现深黑色，导致产品色泽很难达标；iv)我们在实验中发现，由于原料4,7-二氯喹啉在高温下仍有部分升华而部分损失，导致收率达不到专利报道的水准。
Liang,Wanyi等人(Org.Lett.2020,22(21):8291-8295)介绍了一种氯喹的制备方法：向反应瓶中加入7-氯-4-羟基喹啉(14)、2-氨基-5-二乙胺基戊烷(3)、Pd/C、HCO2NH4、K2S2O5水溶液，在氮气保护下120℃进行C-N偶联反应16h。冷却至室温后，通过真空除去溶剂，浓缩反应混合物，残余物经过柱层析，用石油醚洗脱：乙酸乙酯，得到氯喹(1)收率为56％。具体路线如下：
Figure BDA0003726815630000032
该方法主要存在以下不足：i)C-N偶联反应温度高、反应时间长，能耗高；ii)产生了大量的难分离的脱氯杂质(12)，导致产品质量差，收率较低(仅56％)；iii)使用的过渡金属催化剂Pd的价格昂贵，增加了原料成本；iv)最终产物需要柱层析获得，该方法不适用于工业化大生产。
上述各个路线都存在C-N偶联反应温度高、时间长、试剂毒性大、污染环境、杂质多，产品质量差等不足，需要对该制备氯喹的C-N偶联工艺进行绿色改进。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明提供一种收率可以有所提高、反应条件温和可控、反应比较完全，杂质很少的基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法。
本发明的该氯喹的合成方法，所述的合成方法包括步骤：
(1)4-氨基-7-氯喹啉与取代磺酰氯进行磺酰胺化反应制得4-取代磺酰胺基-7-氯喹啉；
(2)在(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化下，4-取代磺酰胺基-7-氯喹啉与5-二乙胺基-2- 戊醇进行C-N偶联反应；
(3)然后在有机溶剂中经碱解反应、还原反应、回收(2-羟基苄基)二取代氧化膦、萃取、浓缩、精制得到氯喹。
较佳地，所述的步骤(1)中所述的取代磺酰氯为对硝基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、甲烷磺酰氯或三氟甲基磺酰氯，优选为三氟甲基磺酰氯。
较佳地，所述的步骤(2)中所述的为(2-羟基苄基)二取代氧化膦为(2-羟基苄基)二苯基氧化膦、(2-羟基-5-叔丁基苄基)二苯基氧化膦或(2-羟基苄基)二环己基氧化膦，优选(2-羟基 -5-叔丁基苄基)二苯基氧化膦。
较佳地，所述的步骤(3)中有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇或乙醇等1-6个碳原子的有机醇、二氧六环、乙二醇或丙二醇的单一溶剂或混合溶剂，优选乙醇。
较佳地，所述的步骤(3)中用于碱解反应的碱为1-6个碳原子的有机醇钠、1-6个碳原子的有机醇钾、1-6个碳原子的有机醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氨基钠、三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU中的单一试剂或混合试剂，优选乙醇钠。
较佳地，所述的步骤(3)中用于还原反应的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的单一试剂或混合试剂，优选硼氢化钾。
较佳地，所述的步骤(1)中磺酰胺化反应时间为2～10h，优选4～6h；反应温度为-10～ 110℃，优选20～25℃。
较佳地，所述的步骤(2)中C-N偶联反应时间为8～30h，优选15～20h；反应温度为60～150℃，优选100～110℃。
较佳地，所述的步骤(3)中碱解反应时间为4～12h，优选6～8h；反应温度为-10～110℃，优选20～25℃。
较佳地，所述的步骤(3)中还原反应时间为0.5～10h，优选1～2h；反应温度为-10～ 110℃，优选20～25℃。
较佳地，所述的步骤(1)中4-氨基-7-氯喹啉与取代磺酰氯的摩尔比为1：0.9～1：2.0，优选1：1.1～1：1.2。
较佳地，所述的步骤(2)中的5-二乙胺基-2-戊醇与起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.9：1～2.0：1，优选1.2：1。
较佳地，所述的步骤(2)中的(2-羟基苄基)二取代氧化膦与起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.01：1～0.2：1，优选0.05：1～0.1：1。
较佳地，碱解反应中的碱与起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.9：1～2.0：1，优选1.2：1。
较佳地，还原反应中的还原剂与起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.3：1～1.0：1，优选0.35：1～0.4：1。
较佳地，重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、异丙醇或甲苯的单一溶剂或混合溶剂，优选乙酸乙酯。
本发明的提供的氯喹的合成方法的优点如下：
1)实现了一锅四步高效制备氯喹，大大降低了生产周期，提高了生产效率，降低了生产成本；
2)以价格相对便宜50％的侧链5-二乙胺基-2-戊醇，在(2-羟基苄基)二取代氧化膦的催化下，通过羟基活化途径，实现在比较温和的条件下完成了C-N偶联反应，降低了成本；
3)利用简单的酸碱处理法高收率(94.3％)的回收(2-羟基苄基)二取代氧化膦，进一步降低了成本；
4)革除了强腐蚀的毒害溶剂苯酚以及致癌溶剂氯仿和二氯乙烷，三废少，收率高，更符合绿化环保要求。
5)反应条件温和、操作简便、对设备要求低，更适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法的催化反应路线图。
图2为本发明的基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法的催化反应机理图。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
如图1所示，本发明提供了一种具体的氯喹的反应路线，经过了大量的研究，发现采用(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化时，C-N偶联反应温度可以降低到120℃以下，而收率可以有所提高；特别是，当将使用(2-羟基-4-叔丁基苄基)二苯基氧化膦进行催化时，该C-N反应在110℃，反应20h即可顺利完成，反应条件温和可控，TLC检测显示，反应比较完全，杂质很少。推测可能的催化反应机理如图2所示。
优选实施例：
4-氨基-7-氯喹啉(20g，0.11mol)、三乙胺(12.4g，0.12mol)、200mL甲苯和40mL 二甲基亚砜，搅拌降温到0-5℃，滴加三氟甲烷磺酰氯(20.4g，0.12mol)，约30min滴完，然后升到20-25℃反应4h，TLC检测原料点基本消失，停止反应。将上述反应液水洗(100 mL*2)后，搭建回流冷凝分水装置，于110C脱水1h，加入5-二乙胺基-2-戊醇(21g，0.13 mol)、(2-羟基-4-叔丁基苄基)二苯基氧化膦(P-3，3.5g，11mmol)，继续回流脱水反应30h， TLC检测中间体10的点基本消失。反应结束后，将溶剂蒸干，加入100mL无水乙醇和乙醇钠(8.2g，0.12mol)，在20-25℃反应8h，TLC检测中间体11的点基本消失，向反应液中加入硼氢化钾(g,40mmol),在20-25℃继续反应2h，TLC检测中间体12的点基本消失，停止反应，减压蒸掉溶剂，加入100mL二氯甲烷和100mL水，分液，水层再用100mL二氯甲烷提取1次，合并有机层，用150mL水洗1次后，将有机层与200mL水混合，搅拌下慢慢加入浓盐酸至pH＝4.5，充分搅拌，氯喹成盐进入酸水层，分液，有机层旋干回收3.3g(2- 羟基-4-叔丁基苄基)二苯基氧化膦(回收率94.3％)；水层加入200mL DCM，加入20％的氢氧化钠水溶液至pH＝10，充分搅拌，分液，弃水层，有机层旋干得米白色氯喹粗品2.37g，经乙酸乙酯重结晶得到2.20g白色固体，收率：62.7％(以4-氨基-7-氯喹啉计)，纯度99.5％。
氯喹的熔点、质谱与核磁结果：熔点：86-88℃；ESI-MS(m/z):320.18[M+H]+；1HNMR (400MHz,CDCl3)δppm:8.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz, 1H),7.31(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.40(d,J＝5.5Hz,1H),5.32(d,J＝7.1Hz,1H),3.74 3.63 (m,1H),2.50(q,J＝7.1Hz,4H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),1.77 1.52(m,4H),1.29(d,J＝6.3 Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H)。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (16)

1.一种氯喹的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括步骤：
(1)起始原料4-氨基-7-氯喹啉与取代磺酰氯进行磺酰胺化反应制得4-取代磺酰胺基-7-氯喹啉；
(2)在(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化下，4-取代磺酰胺基-7-氯喹啉与5-二乙胺基-2-戊醇进行C-N偶联反应；
(3)将上述反应产物在有机溶剂中经碱解反应、还原反应、回收(2-羟基苄基)二取代氧化膦、萃取、浓缩、精制得到氯喹。
2.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中所述的取代磺酰氯为对硝基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、甲烷磺酰氯或三氟甲基磺酰氯，优选为三氟甲基磺酰氯。
3.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)中所述的为(2-羟基苄基)二取代氧化膦为(2-羟基苄基)二苯基氧化膦、(2-羟基-5-叔丁基苄基)二苯基氧化膦或(2-羟基苄基)二环己基氧化膦，优选(2-羟基-5-叔丁基苄基)二苯基氧化膦。
4.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇或乙醇等1-6个碳原子的有机醇、二氧六环、乙二醇或丙二醇的单一溶剂或混合溶剂，优选乙醇。
5.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中用于碱解反应的碱为1-6个碳原子的有机醇钠、1-6个碳原子的有机醇钾、1-6个碳原子的有机醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氨基钠、三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU中的单一试剂或混合试剂，优选乙醇钠。
6.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中用于还原反应的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的单一试剂或混合试剂，优选硼氢化钾。
7.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中所述的磺酰胺化反应时间为2～10h，优选4～6h；反应温度为-10～110℃，优选20～25℃。
8.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)中所述的C-N偶联反应时间为8～30h，优选15～20h；反应温度为60～150℃，优选100～110℃。
9.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中所述的碱解反应时间为4～12h，优选6～8h；反应温度为-10～110℃，优选20～25℃。
10.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)中所述的还原反应时间为0.5～10h，优选1～2h；反应温度为-10～110℃，优选20～25℃。
11.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中所述的4-氨基-7-氯喹啉与所述的取代磺酰氯的摩尔比为1：0.9～1：2.0，优选1：1.1～1：1.2。
12.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)中所述的5-二乙胺基-2-戊醇与所述的起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.9：1～2.0：1，优选1.2：1。
13.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)中所述的(2-羟基苄基)二取代氧化膦与所述的起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.01：1～0.2：1，优选0.05：1～0.1：1。
14.根据权利要求5所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的碱与起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.9：1～2.0：1，优选1.2：1。
15.根据权利要求6所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的还原剂与起始原料4-氨基-7-氯喹啉的摩尔比为0.3：1～1.0：1，优选0.35：1～0.4：1。
16.根据权利要求1所述的氯喹的合成方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、异丙醇或甲苯的单一溶剂或混合溶剂，优选乙酸乙酯。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693605A (zh) * 2016-03-09 2016-06-22 西安科技大学 一种光学纯(r)/(s)-氯喹的不对称合成方法
CN111662229A (zh) * 2020-07-08 2020-09-15 精华制药集团南通有限公司 一种磷酸氯喹的制备工艺
CN112300071A (zh) * 2020-11-25 2021-02-02 张家港威胜生物医药有限公司 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法
CN114308121A (zh) * 2022-01-04 2022-04-12 浙江工业大学 膦氧催化剂及其制备方法和应用

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